TỔNG hợp các dẫn CHẤT 3 ACETHYL 4 AMINO 2 QUINOLON

TỔNG HỢP CÁC DẪN CHẤT
3-ACETHYL-4-AMINO-2-QUINOLON
QUA PHẢN ỨNG STAUDINGER
Hồ Thị Thạch Thúy*, Đặng Văn Tịnh**

TÓM TẮT
Pyrano[3,2-c] quinolon được tổng hợp từ phản ứng đóng vòng giữa ester malonat và
dẫn xuất anilin . Sau đó thủy phân sản phẩm thu được 3-acethyl-4-hydroxy -2quinolon. Từ chất này tổng hợp 3-acethyl-4-amino -2-quinolon qua phản ứng
Staudinger.
SUMMARY
SYNTHESIS 3-ACETHYL-4-AMINO-2-QUINOLON DERIVATIES
BY STAUDINGER REACTION
Pyrano[3,2-c] quinolon obtained from the ester malonat and anilin derivatives by ring
closure reactions. Then this product was hydrolysed to give3-acethyl-4-hydroxy-2quinolon. After that 3-acethyl-4-amino-2-quinolon obtained by Staudinger reaction.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Các thuốc kháng sinh là loại trị liệu được sử dụng nhiều nhất, cho phép chữa khỏi phần
lớn các bệnh nhiễm khuẩn. Trong các kháng sinh thì nhóm fluoroquinolon được sử
dụng khá rộng rãi. Quinolon đầu tiên - acid nalidixic - được tìm ra năm 1962 và sau đó
hàng loạt chất liên quan như pyridopyrimidin, cinnolin và quinolon được tổng hợp và
phát triển . Trong số các chất đó acid nalidixic và fluoroquinolon là thành công lớn
nhất . Tuy nhiên, do sử dụng quá rộng rãi và có phần bị lạm dụng, nên vấn đề đề
kháng sinh nói chung và quinolon nói riêng đã trở thành vấn đề khẩn cấp. Do đó, bên
cạnh việc sử dụng kháng sinh an toàn , hợp lý, nghiên cứu phát triển thuốc mới là một
công tác cần quan tâm đúng mức. Để góp phần vào công cuộc tìm kiếm các hợp chất
*, ** : Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

11


mới có tác dụng kháng khuẩn, chúng tôi chọn kháng sinh nhóm quinolon làm hướng
nghiên cứu với đề tài “Tổng hợp các dẫn chất 3-acethyl-4-amino-2- quinolon bằng

phản ứng Staudinger”
NỘI DUNG
1. TỔNG HỢP
1.1. Tổng hợp 3-acethyl-4-hydroxy-2-quinolon
Phản ứng qua hai giai đoạn sau
Phản ứng đóng vòng tạo dẫn chất 4-hydroxy-pyrano[3,2-c]quinolin-2,5-dion
O

( Pyranoquinolon )
O
CH 2(COOC 2H 5)2

OH

0

NHR

PH 2O, 220-250 C

O

N
R

1a,b

2a,b

1-9 : a- CH3 , b- C6H5

Tỉ lệ mol của dẫn xuất anilin và ester malonat là 1:2. Nếu dùng tỉ lệ mol là 1:1 thì sản
phẩm là một hỗn hợp gồm 4-hydroxy-2-quinolon và pyranoquinolon theo tỷ lệ 2:3
cùng một số nguyên liệu đầu. Mặc dù có thể tách riêng hai hợp chất này nhưng cho
hiệu suất thấp ( < 40% sản phẩm thô ), sản phẩm kém tinh khiết và rất khó tinh chế
Ưu điểm khi dùng tỷ lệ mol cuả dẫn xuất anilin và ester malonat 1:2 là
Phản ứng xảy ra toàn bộ
Sản phẩm thu được là pyranoquinolon sẽ được thủy phân tạo 3-acethyl-4-hydroxy-2quinolon cho hiệu suất cao và tinh khiết
Phản ứng thủy phân tạo 3-acethyl-4-hydroxy-2-quinolon
O
OH

O
0

OH NaOH , t , 1h
N

O

Propylenglycol

N

CH2

COONa

O

HCl

O

*, ** : Khoa RDược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ
R Chí Minh

OH
COCH 3
N

CO2

R

O

22


2a,b

3a,b

4a,b

Nhóm chức ester của vòng lacton được thủy phân bằng dung dịch của NaOH và
ethylen glycol hay propylen glycol. Phản ứng được đun hồi lưu trong 1 giờ thu được
hợp chất acethyl có độ tinh khiết cao . Nếu dùng dung dịch của NaOH và nước thì thời
gian phản ứng phải mất 24 giờ .
1.2.Tổng hợp các sản phẩm amino theo phản ứng Staudinger

Quá trình tổng hợp qua bốn giai đoạn sau
Tổng hợp 3-acethyl-4-tolyl sulfonyl-2-quinolon
OH

N

OTos

ONa
COCH 3
O

COCH 3

COCH 3 Tosylchloride

Dioxan
NaOMe
N

R

4a,b

O

CH3CN

N

O

R
6a,b

R
5a,b

Tos là
H 3C

SO 2

Tổng hợp 3-acethyl-4-azido-2-quinolon
OTos

N3
COCH 3

N

O

DMF
NaN 3

R

6a,b

COCH 3
N

O

R

7a,b

Phản ứng của natri azid với 3-acethyl-4-tolyl sulfonyl-2-quinolon xảy ra ở vị trí số 4 .
Mức độ và tốc độ phản ứng phụ thuộc vào hiệu ứng electron của nhóm thế tại vị trí số
3. Do nhóm acethyl hút electron làm giảm mật độ điện tử trên nguyên tử carbon số 4,
tác nhân azid tấn công vào vị trí này. Điều này được chứng minh rất rõ qua phần thực
nghiệm khi chúng tôi thực hiện phản ứng trên với các dẫn chất tolyl sulfonyl có R 2 ở vị
trí số 3 là C2H5, CH2C6H5 hay C6H5 thì phản ứng hoàn toàn không xảy ra.
*, ** : Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

33


Trong điều kiện không có N-methylpyrolidon, chúng tôi dùng dung môi khác là DMF.
Phản ứng được thực hiện trong điều kiện nhẹ nhàng ở nhiệt độ phòng nếu R là CH 3, và
ở 40C nếu R là C6H5, thời gian phản ứng là 4 giờ sẽ tạo dẫn chất azido khá bền vững,
cho hiệu suất cao ( 90% ) và dễ dàng kết tinh lại trong methanol khi tinh chế
Tổng hợp 3-acethyl-4-[(triphenylphosphoranylidene)amino]-2-quinolon
N

N3
COCH3
O

N

PPh3

PPh3
COCH3

Toluen

N

O

R
8a,b

R
7a,b

Hỗn hợp của triphenylphosphan và 3-acethyl-4-azido-2-quinolon trong toluen được
khuấy ở nhiệt độ phòng trong 30 phút và đun hồi lưu trong 5 phút. Hỗn hợp phản ứng
được để nguội và để yên vài giờ, lọc lấy tủa. Rửa tủa bằng toluen
Tổng hợp 3-acethyl-4-amino-2-quinolon
N

PPh 3
COCH 3

N

NH 2
COCH 3

CH 3COOH

O

R

8a,b

N

O

R
9a,b

Hỗn hợp phosphazen và acid acetic được đun hồi lưu trong 1 giờ. Đổ hổn hợp phản
ứng vào nước đá , thu lấy tủa , rửa tủa nhiều lần bằng nước và kết tinh lại trong toluen
2.XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC
2.1.Kiểm định độ tinh khiết
Để đánh giá độ tinh khiết của sản phẩm, chúng tôi dùng hai phương pháp : xác định
điểm chảy và sắc ký lớp mỏng .
Điểm chảy ( nhiệt độ nóng chảy )
Thực hiện đo điểm chảy trên máy đo điểm chảy Gallenkamp
Phương pháp sắc ký lớp mỏng
*, ** : Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

44


Dùng bản mỏng silicagel F254 tráng sẵn ( Merck )
Dịch chấm sắc ký là dung dịch 1% chất thử nghiệm trong chloroform
Triển khai sắc ký một đoạn 9 cm trong bình sắc ký đã bảo hòa dung môi. Tiến
hành ở nhiệt độ phòng
Phát hiện bằng đèn UV ở bước sóng 254 nm
Nếu giá trị Rf của sản phẩm khác với nguyên liệu ban đầu thì chứng tỏ có chất
mới tạo thành . Vết chấm của sản phẩm tổng hợp sau khi khai triển nếu chỉ có một vết
duy nhất chứng tỏ sản phẩm tinh khiết có thể tiếp tục thực hiện các thử nghiệm tiếp
theo
Sau khi tiến hành triển khai sắc ký lớp mỏng , chúng tôi đã tìm được 4 hệ dung môi
thích hợp để tách các vết của nguyên liệu và sản phẩm của các phản ứng như sau
Hệ A : Chloroform : Aceton

(7:3)

Hệ B : Toluen : Methanol ( 9 : 1 )
Hệ C : Benzen : Methanol ( 9,8 : 0,2 )
Hệ D : Chloroform : Acid acetic ( 9,5 : 0,5 )
2.2.Xác định cấu trúc
Trong đề tài này chúng tôi sử dụng quang phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân
để chứng minh cấu trúc các sản phẩm tổng hợp. Riêng phương pháp phân tích nguyên
tố do máy ở Trung Tâm Dịch Vụ Phân Tích Thí Nghiệm và Trung Tâm Đo Lường Chất
Lượng bị hư nên không thực hiện được, chúng tôi sẽ tiến hành trong thời gian tới khi
có điều kiện .

3. KẾT QUẢ
3.1. Chất 2a

Mp = 256 – 2570C ( dioxan)
Phổ hồng ngoại
*, ** : Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

55


Mẫu

Nhóm chức
Lacton

Kiểu dao động
ν C=O

Đỉnh hấp thụ (cm-1)
1744

Cường độ
s

2a

Lactam

ν C=O

1680

s

-OH

δ -OH

1250

m

754

s

Benzen thế 1,2

δ -CH

3.2. Chất 4a
Mp = 142 – 1430C
Phổ hồng ngoại
Mẫu

Nhóm chức
CH3

Kiểu dao động
νasCH

Đỉnh hấp thụ (cm-1)
2934

Cường độ
m

Lactam

ν CO

1647

s

OH

δ OH

1278

m

765

s

1498

m

4a

Benzen thế 1,2
CH3

δ CH
δ asCH

3.3. Chất 2b
Mp = 2960C ( dimethylformamid )
Phổ hồng ngoại
Mẫu

Nhóm chức
Lacton

Kiểu dao động
ν C=O

Đỉnh hấp thụ (cm-1)
1750

Cường độ
s

2b

Lactam

ν C=O

1680

s

-OH

δ OH

1250

m

760

s

Benzen thế 1,2

δ CH

3.4. Chất 4b
Mp = 235 - 2370C
*, ** : Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

66


Phổ hồng ngoại
Mẫu

Nhóm chức

Lactam

Kiểu dao động
ν C=O

Đỉnh hấp thụ (cm-1)
1653

Cường độ
s

4b

OH

δ OH

1261

m

Benzen thế 1,2

δ OH

758

s

1452

m

CH3

δasOH

3.5. Chất 6a
Mp = 1350C ( toluen )
Phổ hồng ngoại
Mẫu

Nhóm chức
-CH3

Kiểu dao động
νas CH

Đỉnh hấp thụ (cm-1)
2915

Cường độ
m

-CH3

νs CH

2846

w

Lactam

ν C=O

1629

s

1709

s

1455

m

751

s

1347

m

6a

CH3CO
-CH3

Benzen thế 1,2
-SO2

ν C=O
δ CH
δ CH
ν SO2

3.6. Chất 7a
Mp = 1180C ( methanol )
Phổ hồng ngoại ( Phụ lục 6 )

*, ** : Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

77


Mẫu

Nhóm chức
-CH3

Kiểu dao động
ν CH

Đỉnh hấp thụ (cm-1)
2920

Cường độ
w

-CH3

δ CH

1371

s

-N3

ν N3

2135

s

1692

s

1630

s

750

s

7a

CH3CO
Lactam
Benzen thế 1,2

ν C=O
ν C=O
δ CH

3.7. Chất 8a
Mp = 242 – 2440C
Phổ hồng ngoại
Mẫu

8a

Nhóm chức
P-Ph

Kiểu dao động
ν P-Ph

Đỉnh hấp thụ (cm-1)
1405

Cường độ
s

-CH3

ν CH

2925

w

Lactam

ν CO

1653

s

1324

m

754

s

CH3CO
Benzen thế 1,2

δ CH
δ CH

3.8. Chất 9a
Mp = 238 – 2400C ( ethanol )

Phổ hồng ngoại
Mẫu

9a

Nhóm chức
-NH2

Kiểu dao động
ν NH

Đỉnh hấp thụ (cm-1)
3353

Cường độ
s

Lactam

ν CO

1601

s

1444

m

-CH3

*, ** : Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

88


CH3CO

δ CH

1328

s

Benzen thế 1,2

δ CH

756

s

δ CH
Phổ cộng hưởng từ proton
Mẫu

9a

Chuyển dịch hóa học δ

Số proton

Số đỉnh

Vị trí proton

( ppm )
2,76

3

s

CH3CO

3,63

3

s

N-CH3

7,22-7,26 (J = 7,02Hz )

1

d

Ar-H ( C 5 )

7,29-7,33 (J = 8,40 Hz )

1

t

Ar-H ( C 6 )

7,63-7,64 (J = 1,28Hz)

1

d

Ar-H ( C 7 )

7,66-7,70 (J = 8,07Hz )

1

d

Ar-H ( C 8 )

3.9.Chất 6b
Mp = 166-1670C ( toluen )
Phổ hồng ngoại :( Phụ lục 9 )
Mẫu

6b

Nhóm chức
CH3

Kiểu dao động
νasCH

Đỉnh hấp thụ (cm-1)
2908

Cường độ
m

CH3

νsCH

2849

m

COCH3

ν CO

1719

s

1643

s

1447

s

770

s

1351

s

Lactam
CH3
Benzen thế 1,2
SO2

ν CO
δ CH
δ CH
ν SO2

*, ** : Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

99

3.10.Chất 7b
Mp = 1320C ( methanol )
Phổ hồng ngoại
Mẫu

Nhóm chức
CH3

Kiểu dao động
νasCH

Đỉnh hấp thụ (cm-1)
2917

Cường độ
w

CH3

νsCH

2848

w

Azid

ν N3

2119

s

1672

s

1640

s

1358

s

766

s

7b

CH3CO
Lactam
CH3
Benzen thế 1,2

ν CO
ν CO
δ CH

δ CH

3.11.Chất 8b
Mp = 182 – 1840C
Phổ hồng ngoại
Mẫu

Nhóm chức
CH3

Kiểu dao động
ν CH

Đỉnh hấp thụ (cm-1)
2920

Cường độ
w

8b

Lactam

ν CO

1672

s

P-Ph

ν P-Ph

1487

s

765

s

Benzen thế 1,2

δ Ch

3.12.Chất 9b
Mp = 233 – 2350C ( ethanol )
Phổ hồng ngoại
Mẫu

Nhóm chức
NH2

Kiểu dao động
ν NH

Đỉnh hấp thụ (cm-1)
3378

Cường độ

s

CH3

νasCH

2923

s

*, ** : Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

1010


9b

CH3

νsCH

2853

m

Lactam

νCO

1601

s

Benzen thế 1,2

δ CH

755

s

Phổ cộng hưởng từ proton
Mẫu

9b

Chuyển dịch hóa học δ

Số proton

Số đỉnh

Vị trí proton

( ppm )
2,73

1

s

-COCH3

6,55–6,59 ( J = 8,49Hz )

1

d

Ar-H ( C5 )

7,07 – 7,61 ( J = 109,4Hz )

7

m

Ar-H

7,72 – 7,77 ( J = 8,11Hz )

1

d

Ar-H ( C8 )

4.KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ
Sau thời gian thực hiện đề tài nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất 3-acethyl -4-amino-2quinolon, chúng tôi đã khảo sát và tìm được các điều kiện như thời gian , nhiệt độ
phản ứng , phương pháp tinh chế .

Khảo sát và tìm được 4 hệ dung môi thích hợp cho sắc ký lớp mỏng để theo dõi phản
ứng và độ tinh khiết của sản phẩm tổng hợp
Xác định được nhiệt độ nóng chảy của các chất tổng hợp được.
Các sản phẩm tổng hợp đã được kiểm tra cấu trúc bằng phổ IR , 1H NMR. Do hoàn
cảnh khách quan nên chúng tôi chưa thực hiện phân tích nguyên tố , chúng tôi sẽ tiến
hành phân tích nguyên tố trong thời gian tới khi điều kiện cho phép.
5.TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.Nguyễn Hữu Đỉnh, Trần Thị Đà, Ứng dụng một số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc
phân tử, Nhà xuất bản giáo dục1999, trang 199 – 274.
2.Trương Thế Kỷ, Giáo trình hóa hữu cơ, Trường đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh khoa Dược - bộ môn Hóa Hữu Cơ, 1999, tập I trang 55, tập II trang 90.
*, ** : Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

1111


3.Nguyễn Đình Luyện, Hội nghị khoa học và công nghệ hóa hữu cơ toàn quốc lần thứ hai ,
Hà Nội 12 – 2001, trang 467, 468.
4.Roschger P . and Stadlbauer W . , Liebigs Ann. Chem., 11, 821-823 (1990)

TỔNG HỢP CÁC DẪN CHẤT
3-ACETHYL-4-AMINO-2-QUINOLON
QUA PHẢN ỨNG STAUDINGER
Hồ Thị Thạch Thúy*, Đặng Văn Tịnh**

TÓM TẮT
Pyrano[3,2-c] quinolon được tổng hợp từ phản ứng đóng vòng giữa ester malonat và
dẫn xuất anilin . Sau đó thủy phân sản phẩm thu được 3-acethyl-4-hydroxy -2quinolon. Từ chất này tổng hợp 3-acethyl-4-amino -2-quinolon qua phản ứng
Staudinger.
SUMMARY
SYNTHESIS 3-ACETHYL-4-AMINO-2-QUINOLON DERIVATIES

BY STAUDINGER REACTION
Pyrano[3,2-c] quinolon obtained from the ester malonat and anilin derivatives by ring
closure reactions. Then this product was hydrolysed to give3-acethyl-4-hydroxy-2quinolon. After that 3-acethyl-4-amino-2-quinolon obtained by Staudinger reaction.
ĐẶT VẤN ĐỀ

*, ** : Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

1212


Các thuốc kháng sinh là loại trị liệu được sử dụng nhiều nhất, cho phép chữa khỏi phần
lớn các bệnh nhiễm khuẩn. Trong các kháng sinh thì nhóm fluoroquinolon được sử
dụng khá rộng rãi. Quinolon đầu tiên - acid nalidixic - được tìm ra năm 1962 và sau đó
hàng loạt chất liên quan như pyridopyrimidin, cinnolin và quinolon được tổng hợp và
phát triển . Trong số các chất đó acid nalidixic và fluoroquinolon là thành công lớn
nhất . Tuy nhiên, do sử dụng quá rộng rãi và có phần bị lạm dụng, nên vấn đề đề kháng
sinh nói chung và quinolon nói riêng đã trở thành vấn đề khẩn cấp. Do đó, bên cạnh
việc sử dụng kháng sinh an toàn , hợp lý, nghiên cứu phát triển thuốc mới là một công
tác cần quan tâm đúng mức. Để góp phần vào công cuộc tìm kiếm các hợp chất mới có
tác dụng kháng khuẩn, chúng tôi chọn kháng sinh nhóm quinolon làm hướng nghiên
cứu với đề tài “Tổng hợp các dẫn chất 3-acethyl-4-amino-2- quinolon bằng phản ứng
Staudinger”
NỘI DUNG
1. TỔNG HỢP
1.1. Tổng hợp 3-acethyl-4-hydroxy-2-quinolon
Phản ứng đóng vòng tạo dẫn chất 4-hydroxy-pyrano[3,2-c]quinolin-2,5-dion
O

( Pyranoquinolon )
O

CH 2(COOC 2H 5)2

OH

0

1a,bNHR

PH 2O, 220-250 C

2a,b

1-9 : a- CH3 , b- C6H5

N

O

R

Phản ứng thủy phân tạo 3-acethyl-4-hydroxy-2-quinolon
O
OH

O
0

OH NaOH , t , 1h
N

2a,b

R

O

Propylenglycol

N

CH2

COONa

O

HCl

O

R

3a,b

*, ** : Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

OH
COCH 3
N

CO2

O

R

4a,b

1313


1.2.Tổng hợp các sản phẩm amino theo phản ứng Staudinger
Tổng hợp 3-acethyl-4-tolyl sulfonyl-2-quinolon
OH

N

OTos

ONa
COCH 3
O

COCH 3

COCH 3 Tosylchloride

Dioxan
NaOMe
N

R

4a,b

O

CH3CN

N

O

R
6a,b

R
5a,b

Tos là
H 3C

SO 2

Tổng hợp 3-acethyl-4-azido-2-quinolon
OTos

N3
COCH 3
O

N

COCH 3

DMF
NaN 3

N

R

O

R

6a,b

7a,b

Tổng hợp 3-acethyl-4-[(triphenylphosphoranylidene)amino]-2-quinolon
N

N3
COCH3
O

N

PPh3

PPh3
COCH3

Toluen

N

O

R
8a,b

R
7a,b

Tổng hợp 3-acethyl-4-amino-2-quinolon
N

PPh 3
COCH 3

N

NH 2
COCH 3

CH 3COOH

O

R

8a,b

N

O

R
9a,b

2.XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC
2.1.Kiểm định độ tinh khiết

*, ** : Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

1414


Để đánh giá độ tinh khiết của sản phẩm, chúng tôi dùng hai phương pháp : xác định
điểm chảy và sắc ký lớp mỏng .
Điểm chảy ( nhiệt độ nóng chảy )
Thực hiện đo điểm chảy trên máy đo điểm chảy Gallenkamp
Phương pháp sắc ký lớp mỏng
Dùng bản mỏng silicagel F254 tráng sẵn ( Merck )
Dịch chấm sắc ký là dung dịch 1% chất thử nghiệm trong chloroform
Triển khai sắc ký một đoạn 9 cm trong bình sắc ký đã bảo hòa dung môi. Tiến
hành ở nhiệt độ phòng
Phát hiện bằng đèn UV ở bước sóng 254 nm

Nếu giá trị Rf của sản phẩm khác với nguyên liệu ban đầu thì chứng tỏ có chất
mới tạo thành . Vết chấm của sản phẩm tổng hợp sau khi khai triển nếu chỉ có một vết
duy nhất chứng tỏ sản phẩm tinh khiết có thể tiếp tục thực hiện các thử nghiệm tiếp
theo
Sau khi tiến hành triển khai sắc ký lớp mỏng , chúng tôi đã tìm được 4 hệ dung môi
thích hợp để tách các vết của nguyên liệu và sản phẩm của các phản ứng như sau
Hệ A : Chloroform : Aceton

(7:3)

Hệ B : Toluen : Methanol ( 9 : 1 )
Hệ C : Benzen : Methanol ( 9,8 : 0,2 )
Hệ D : Chloroform : Acid acetic ( 9,5 : 0,5 )
2.2.Xác định cấu trúc
Trong đề tài này chúng tôi sử dụng quang phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân
để chứng minh cấu trúc các sản phẩm tổng hợp. Riêng phương pháp phân tích nguyên
tố do máy ở Trung Tâm Dịch Vụ Phân Tích Thí Nghiệm và Trung Tâm Đo Lường Chất
Lượng bị hư nên không thực hiện được, chúng tôi sẽ tiến hành trong thời gian tới khi
có điều kiện .

*, ** : Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

1515


*, ** : Khoa Dược Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

1616