Nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất invitro và độ ổn định của viên nén ibuprofen sản xuất trong nước

BỘ G IÁ O DỤC VẢ ĐẠO T Ạ O

BỘ Y T Ế

Dược

TR Ư Ờ N G ĐẠI H Ọ C

HÀ NỘI

DS. TRẦN T H Ả I SƠN

NGHIÊN CỨU KHẢ Nă NG GIẢI PHÓNG

Dược CHẤT

IN VITRO VÀ ĐỘ Ổn ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN
IBUPROFEN SẢN XU ấ T TRONG NƯỚC

@ h u ụ ỉ " Iiạ à n /i

: CÔNG NGHỆ D ư ơ c PHẨM v à b à o c h ê '

M ã sỗ'

: 030201

LUẬN ÁN THẠC SỸ D ược HỌC

Cịitĩc) l ù ê i i Itn ó iK Ị d ầ n

: TS. H OÀNG NGỌC HÙNG
TS. VÕ XUÂN MINH

ị

HÀ NỘI 1999


MỘT SỐ CHỮ V IẾT TẮT TRONG LUẬN VẪN

B.p

: Dược điển Anh

s

: Độ lệch chuẩn

TB

: Trung bình

ư.s.p

: Dược điển Mỹ

XN LH

: X í nghiệp liên hợp

XN DPT W

: X í nghiệp dược phẩm trung ương

XN DP

: X í nghiệp dược phẩm


PHẦN 1 . MỞ ĐẦU
I
Ibuprofen là thuốc có tác dụng hạ sốt, giảm đau và chống viêm phi
steroid, được đưa vào dược điển nhiều nước trên thế giới và đã được sử dụng
khá phổ biến. Ibuprofen vẫn clura được đưa vào dược điển Việt Nam. Hiện
đã có một số cơ sở trong nước sản xuất và lưu hành dưới dạng thuốc viên
nén với các hàm lượng khác nhau. Tuy vậy về tuổi thọ và khả năng giải
phóng dược chất của các chế phẩm này vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ.
Để góp phần nâng cao chất lượng thuốc sản xuất trong nước, chúng tôi tiến
hành đ ề tài "Nghiên CÚĨI khả năng giải p h ó n g dược chất in vitro và độ Ổn
định của viên nén ibuprofen sản xuất trong n ư ớ c” với mục tiêu chính là :
- Đánh giá khả năng giải phóng dược chất in vitro (hông qua việc
khảo sát độ hoà tan của dược chất trong viên.
- Đánh giá độ ổn định, đề xuất điều kiện bảo quản để đạt được tuổi
thọ mong muốn.

I


PHẦN 2. TỔNG QUAN
2.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ IBUPROFEN VÀ TÌNH HÌNH SẢN XUẤT VIÊN

NÉN

IBUPROFEN TRONG NƯỚC

2.1.1. Công thức và tính chất lý hoá.
Ibuprofen có công thức nguyên là C|3H|80 2
Phân tử lượng : 206,29
Công thức cấu tạo :

CH 3

CH 3

Tên klioa học : Benzeneacetic acid, a - methyl - 4 (2 - methylpropyl);
(±) hoặc (±) - P. Isobutylhydratropic acid.
Ibuprofen được tổng hợp từ isobutylbenzene [15].
Ibuprofen là bột kết tinh trắng hoặc là các tinh thể không màu,
thực tế không tan trong nước, tan tốt trong ancol, aceton, ether và
methylen chloride, tan được trong các dung dịch kiềm loãng của
hydroxyt và carbonate [14].
V ề mặt hoá học ibuprofen là một acid hữu cơ yếu.
2.1.2. T á c dụng dược lý, liều dùng và cách dùng
Ibuprofen là dược chất có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ
sốt, được dùng để điều trị viêm nhiều khớp mãn tiến triển, viêm
xương khớp, chứng hư khớp, biến dạng khớp, hư khớp háng, các
chứng viêm quanh khớp ; viêm bao hoạt dịch, viêm gân, chứng đau
lưng, đau dây thần kinh [19]. Liều dùng cho người lớn :

2

-

Bệnh thấp khớp, viêm khớp, cứng khớp, khởi đầu I 2 0 0 m g cho

mỗi ngày, chia làm 3 đến 4 lán liều tối đa mỗi ngày 2 4 0 0 m g . Liều
duy trì 8 0 0 m g - 1200m g mỗi ngày.
- Trường hợp đau vừa và nhẹ 2 0 0 - 3 0 0 m g mỗi lần, các lần cách
nhau 6h.
- Không dùng cho trẻ em dưới 12 tuổi.
- Không nên dùng cho các bà mẹ đang cho con bú và phụ nữ
mang thai [22].
Cần thận trọng căn nhắc khi sử dụng cho các bệnh nhân viêm
loét dạ dày, tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá, bệnh nhân lupíít ban
đỏ. Nên dùng thuốc theo chỉ dãn của bác sỹ.
Ibuprofen được hấp thu nhanh sau khi uống, đỉnh nồng độ trong
máu đạt được sau khi uống I - 2 giờ, được chuyển hoá nhanh chóng
và thải trừ qua thận theo nước tiểu, 24 giờ sau khi uống thuốc được
thải trừ gần như hoàn toàn. Nửa đời sinh học của thuốc là i ,8 giờ - 2
giờ [14] [23].
Ibuprofen là thuốc chống viêm khá hiệu quả. Tuy nhiên nó cũng
chỉ là thuốc chữa các triệu chứng và cơ ch ế tác dụng kháng viêm của
nó cũng chưa được biết đầy đủ. Ibuprofen có thể gây nên nhiều tác
dụng bất lợi sau :
Tỷ lệ nhỏ hơn 1%: gây loét dạ đày, tá tràng, chảy máu đường
tiêu hoá, phát ban ngoài da, phiền muộn, mất ngủ, nhìn mờ, giảm khả
năng nhìn, tăng thời gian đông máu do ảnh hưởng tới một số yếu tố
đông máu, và làm tăng huyết áp. Tỷ lệ > [%: buồn nôn, ợ nóng, ỉa
chảy, đau bụng, khó tiêu, táo bón, đau do chuột rút, chóng mặt,

choáng váng, đau đầu, ù tai phát ban nổi mụn ở da... [22].

3


2.1.3. Phưưng pháp định luựng :
Để định lượng ibuprofen dược

điển nhiều nước đã đưa ra các

phương pháp định lượng khác nhau như phương pháp định lượng bằng
sắc ký lỏng hiệu năng cao, định lượng bằng phương pháp đo quang,
định lượng bằng phương pháp chuẩn độ acid - kiềm. Với viên nén
ibuprofen cũng có nhiều phương pháp định lượng. Trong điều kiện
chưa có các trang thiết bị hiện đại có thể định lượng viên nén
ibuprofen theo dược điển Anh hoặc dược điển An Độ như sau :
Cân và nghiền thành bột 2 0 viên nén, cân chính x ác lượng bột
viên tương đương với 0,5 gam ibuprofen, chiết với 60ml chloroform
trong thời gian

15 phút, lọc, rửa giấy lọc 3 lần mỗi lần

10ml

choloroform. Gộp dịch lọc và dịch rửa, bốc hơi đến khô Irong luồng
không khí. Hoà tan cắn vào 100ml etlianol 9 5 % đã được trung tính
hoá bằng phenolphtalein. Chuẩn độ bằng dung dịch NaOH 0 , l M ,
dùng chỉ thị màu là phenolphtalein. Mỗi lml dung dịch NaOH 0 , 1 M
tương đương với 0 , 0 2 0 6 3 gam ibuprofen [ 1 3 ], 117].
2.1.4. Tình hình sản xuất viên nén ibuprofen trong nước.

M ặc dầu ibuprofen là dược chất có tác dụng chống viêm, hạ sốt,
giảm đau được biết từ lâu và đã được đưa vào dược điển của nhiều
nước trên nước giới. Nhưng ở nước ta ibuprofen vẫn chưa được đưa
vào dược điển, vãn chưa có các nghiên cứu đầy đủ về dược chất và
c h ế phẩm chứa dược chất này. Tuy nhiên nó đã được khá nhiều cơ sở
sản xuất trong nước sản xuất và lưu hành dưới nhiều dạng thuốc và
hàm lượng khác nhau. Đặc biệt là các xí nghiệp dược phẩm ở các tỉnh
miền Nam (xem báng 1)

4


Dang 1 ; C á c ( lie phẩm ibuprofen sản xuất trong nước
Tên sơ sở sx

TT

Tên chế
phẩm

Hàm lượng

Dạng thuốc
Hình thức đóng gói

mg/viên

1

Công ty Dược - vtư y tế Trà Vinh

Ibu - 600

600

Viên nén, 10 viên/vỉ

2

XNLH Dược Hậu Giang

Ibuprofen

400

Viên nén bao film 10viẽn/vỉ

3

Công ty Dược - vtư y tế Cừu Long

lb u -6 0 0

600

Viên nén, 10viên/vỉ

4

c ty Dược phẩm Bến Tre

Ibu -400

400

Viên nang cứng10viên/vỉ

5

XN 150 Bộ Quốc Phồng

Ibuprofen

400

Viên nén bao film 100 viên/chai, nhựa

6

X N D P TW2

Ibuprofen

200

Viên nén bao film 10 viên/vỉ

7

Công ty Dược phẩm Hà Tây

Ibuprofen

200

Viên nén bao film 10 viên/vỉ

8

Công ty Dược phẩm Bình Thuận

Ibuphevic

300

Viên nén 10viên/vỉ

9

c ty Phát triển kỹ nghệ Dược TW

Ibupanvic

250

Viên nén 10viên/vỉ

10

c ty Dược phẩm Binh Định

Bidipanvic

200

Viên nén 10viên/vỉ

11

XN Dược phẩm dược liệu TP HCM

Aldomol

400

Viên nén 100 viên/chai nhựa

12

XN Dược phẩm TW 24

Protamol

400

Viên nén 10 viẽn/vỉ

2.2 . VÀI NÉT VỀ VIÊN NÉN VÀ CÁC YẾU T ố ẢNH HƯỞNG ĐẾN SINH KHẢ DỤNG
CỦA VIÊN NÉN.

2.2.1 Viên nén và đặc điểm.
Viên

nén là dạng thuốc rắn, mỗi viên là một đơn vị liều chứa

một hay nhiều dược chất, có hoặc không thêm cá c tá dược (độn, rã,
dính, trơn...), các chất màu, cá c chất làm thơm đã quy định |4J.
Viên nén ra đòi vào năm 1843, được phát triển mạnh mẽ và trở thành
dạng thuốc được sử dụng rộng rãi nhất do viên nén có nhiều ưu điểm:
Dễ sản xuất với quy mô lớn.
Hoạt chất ổn định, hạn dùng dài.
Thể tích gọn nhẹ, dễ bảo quản, dễ vận chuyển.
Thuận tiện và dơn giản trong việc sử dụng.

5


Cho phép phối hợp được nhiều loại được chất kể cả những
dược chất tương kỵ.
Có thể che dấu được mùi, vị khó chịu của dược chất tránh
hoặc hạn c h ế được sự phân huỷ của dược chất bởi dịch vị
bằng phương pháp sản xuất viên nén bao tan ở ruột.
Có thể điều khiển được tác dụng của thuốc bằng kỹ thuật sản
xuất viên nén lác dụng kéo dài...
Tuy nhiên về mặt sinh dược học thì viên nén là dạng thuốc có
sinh khả dụng thất thường nhất. Vì đAy là dạng Ihuốc có nhiều yếu tồ
ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất, trong quá trình bào
c h ế từ khâu xây dựng công thức đến quá trình sản xuất... Vì vậy cũng
không lấy làm ngạc nhiên khi nhiều viên nén có cùng một hàm lượng
dược chất, nhưng lác dụng trên lâm sàng lại rất khác nhau giữa viên

của nhà sản xuất này với nhà sản xuất khác, thậm chí là giữa các lô
mẻ sản xuất của cùng một nhà sản xuất [8]. Do đó muốn có thuốc
viên nén có chất lượng tốt, phát huy được những ưu điểm nói trên thì
vấn đề cơ bản là ngưừi sản xuất phải nắm vũng và chú ý dầy đủ các
yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên. Trên cơ sở đó có những
phương pháp đánh giá chất lượng viên nén một cách chặt chẽ, toàn
diện, nhất là sinh khả cỉụng của viên [2], [8 Ị.
2.2.2. C ác yếu tô ảnh hưửng đến sinh khả dụng của viên nén.
Sau khi uống, để phát huy dược tác dụng diều trị, viên nén phải
rã ra nhanh chóng, giải phóng trở lại bề mặt tiếp xúc với mức độ càng
gần bề mặt tiếp xúc ban đầu của tiểu phân dược chất càng tốt. Như
vậy là có sự mâu thuẫn giữa yêu cầu về độ bền cơ học của viên trong
quá trình bảo quan và việc viên rã ra nhanh chóng trong dường tiêu
hoá, để gây tác dụng diều trị. Người sản xuất cần giải quyết hài hoà
mâu thuẫn này trong quá trình sản xuất viên nén. V iên nén sau khi
uống trải qua ba giai đoạn sinh dược học trước khi gây được tác dụng
dược lý đó là : Giai phóng - Hoà tan - Hấp thu.

6


Sự hấp thu thuốc trong cơ thể phụ thuộc vào các yếu tố sinh lý,
nhưng trước hết, nó chịu ảnh hưởng của sự giải phóng và tốc độ giải
phóng dược chất từ dạng thuốc [7], [8].
Theo Wagner, quá trình giải phóng dược chất từ vicn nén xảy ra
theo sơ đồ sau:

Viên nén

Rã lần thứ

Hạt

V

Hoà tan rất
han chế

Hoà tan
han chế

tối ưu

V

Hấp thu
V

Dược chất rong máu
Sơ đổ 1. Quá trình giải phón g dược chất từ viên nén
R ã và hoà tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau, đặc
biệt là với dược chất ít tan. Thực ra thì quá trình hoà tan xẩy ra ngay
từ khi viên chưa rã và ngay từ hạt. Nhưng phải đến khi ở dạng tiểu
phân thì tốc độ hoà tan mới ảnh hưởng thực sự đến tốc độ hấp thu của
dược chất. Sự hấp thu xảy ra sẽ làm cho cân bằng bị phá vỡ và do đổ
thúc đẩy quá trình hoà tan tiếp theo. Như vậy động học của quá trình
giải phóng dược chất từ viên nén là quá trình rã và hoà tan dược chất
ở vùng hấp thu tối ưu trong đường tiêu hoá. Các yếu tố ảnh hưởng đến
quá trình này chính là Cỉk' yếu tố tác động lên tính sinh khả dung của

7


dược chất từ viên nén [ 8 Ị. Do vậy, mà nhiều viên nén có cùng một
hàm lượng dược chất (tương đương về hoá học) nhưng tác dụng lâm
sàng lại khác nhau (không tương đương về điều trị) [5].
2 . 2 . 2 . / . Ảnh hưởnq cùa trạng thái và tính chất lý hoá của dược chất.
Độ tan của dược chối ảnh hưởng rất lớn đến sự giải phóng và hấp
thu dược chất [5]. Vì dược chất muốn được hấp thu từ dạng thuốc thì
phải được giải phóng, hoà tan thành dạng phân tử. Quá trình hoà tan
dược chất tuân theo phương trình Noyes - Whitney.

Trong đó: K là hằng số tốc độ tan phụ thuộc vào bản chất dược
chất,

s là diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà

tan [22].
Trong quá trình bào c h ế có thể làm tăng hoặc giảm dộ lan của
dược chất bằng cách sử dụng các yếu tố kỹ thuật, như để tăng độ tan
c h ế tạo hệ phân tán rắn, dùng các chất diện hoạt,...
- K í c h thước tiểu phân dược chất không chỉ có ý nghĩa về kỹ
thuật bào ch ế mà còn ảnh hưởng đến mức độ và tốc độ hấp thu dược
chất từ nhiều dạng thuốc, đặc biệt là với các dược chất khó tan. Theo
phương trình Noyes - Whitney thì tốc độ hoà tan dược chất, diện tích
bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan càng lớn thì tốc
độ hoà tan càng lớn. Tuy nhiên, không phải trong bất cứ trường hợp
nào việc nghiền mịn tối đa dược chất cũng là cần thiết và có lợi. Trên
thực tế có một sô dược chất tốc độ hoà tan chỉ tăng trong một giới
hạn kích thước tiểu phân nhất định.

- Ảnh hưởng của trạng thái và tính chất hóa học của dược chất:
M ộ t dược chất có thể ử dưới nhiều dạng muối khác nhau. Các dạng
muối này cho phép ta có thể lựa chọn từ các dạng có sẩn hoặc chủ
động tạo ra trong quá trình bào chế.

8


2 .2 .2 2 . Ảnh hưởnẹ của tá dược và c á c chất phụ k h á c đến sinh
kh ả dụnẹ của viên nén.
Với quan điểm sinh dược học, tác dụng điều trị của dược chất
gắn liền với các tá dược và chất phụ phối hợp để tạo thành dạng
thuốc. Tá dược và chất phụ có ảnh hưởng đến quá trình giải phóng,
hoà tan và hấp thu của dược chất. Ảnh hưởng của các nhóm tá dược
đối với chất lượng viên nén có thể sơ bộ được đánh giá như sau:
+ Tá dược độn hay tá dược pha loãng. Loại tá dược này thường
chiếm tỷ lệ khá lớn so với dược chất nên có thể gây ra những tương
tác ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất.
- Nhóm bột mịn vô cơ như: calci carbonat, magie carbonat,
kaolin, bentonit, calciphosphat, magie oxyt, nhôm hydroxyt... Nhóm
tá dược này làm viên dễ rã, nhất là trong dịch vị, nhưng nhiều chất
trong nhóm này có khả năng hấp phụ dược chất, như magie oxyt hấp
phụ isoniazit; caolin, benlonit hấp phụ cá c ancaloid và vitamin; calci
phosphat tạo phức với letraxyclin.
- Nhóm bột dường, lacto^a: nhóm này có xu hướng kéo dài thời
gian rã của viên làm cho dưực chất giải phóng chậm tương kỵ với
dược chất chứa nhóm am in.
- Nhóm tinh bột: biến dược chất sơ nước thành thân nước làm
cho viên dễ rã. Nếu dược chất sơ nước thì nên sử dụng nhóm này. Đặc
biệt là tinh bột biến tính.

+ Tá dược dính: Tá dược dính là các chất keo thân nước dễ hoà
tan trong nước tạo nên cá c dung dịch keo có độ nhớt cao; nên nhóm
này có xu hướng kéo dài thời gian rã và làm chậm sự hoà tan của
dược chất. T hí dụ như gôm arabic, metyl cellu lose, gelatin... Tuy
nhiên nhiều khi tương quan giữa độ nhớt của tá dược và tốc độ hoà
tan của dược chất không hoàn toàn tỷ lệ thuận \1\, [8J. Kết quả

9


nghiên cứu cho thấy trong các tá dược dính thì PVP và hồ tinh bột ít
ảnh hưởng đến độ hoà tan của dược chất. Với các dược chất sơ nước
việc dùng tá dược dính lỏng để xát hạt có thể có hiệu quả khích lệ đối
với sự hoà tan của dược chất. Do tá dược dính tạo thành một màng
thân nước quanh tiểu phan dược chất làm cho dược chất trở thành
thân nước [ ỉ ], [12].
4- Tá dược rã : Thời gian rã của viên nén được xem như là một
tiêu chuẩn để đánh giá mức độ giải phóng dược chất từ viên nén. Tuy
nhiên rã nhanh chưa chắc đã hoà tan nhanh và có sinh khả dụng cao.
Nhóm tá dược rã hay được sử dụng cho các dược chất sơ nước là
tinh bột. Các loại tinh bột khác nhau cho khả năng rã và hoà tan khác
nhau. Hiện nay xu hướng chung là người ta chia đôi tá dược rã, một
nửa làm tá dược rã trong và một nửa làm tá dược rã ngoài. Nếu như
viên không đảm bảo độ chắc thì chuyển phần lớn vào tá dược rã trong. Để
tăng cường khả năng dẳn nước vào hệ vimao quản trong viên có thể thêm
vào tinh bột một tỷ lệ nhất định natri lauryl sulfat [8].
+ Tá dược trơn: Tá dược trơn có tác dụng điều hoà sự chảy của
hạt, giảm lực ma sát, lực bề mặt, lực tĩnh điện của tiểu phân, đảm bảo
được sự đồng nhất về khối lượng cho viên nén. Nhìn chung nhóm tá
dược này có bản chất sơ nước, tạo thành một màng bao ngoài tiểu

phãn nên làm giảm sự thấm nước do đó làm giảm tốc độ rã của viên
và tốc độ hoà tan của dược chất trong viên. Tá dược trơn hay được
dùng là magie stearat và calci stearat.
+ Tá dược bao: Có hai nhóm tá dược bao: bao bảo vệ và bao tan
I
ở ruột. Bao bảo vệ có bao đường và bao film. Bao đường kéo dài thời
gian 1'ã của viên nhưng không nhiều. Lớp sáp ở ngoài cùng tuy sơ
nước nhưng thường là mỏng và hay bị nứt vỡ, cho nên nước vẫn dễ
thấm vào viên. Lớp nền là các bột hút nên thấm nước nhanh, làm
bong lớp vỏ sáp ngoài. Bao film (bao màng mỏng): tá dược bao là các
polyme thân nước nên cũng dễ thấm nước, màng bao mỏng cỡ hàng
micromet.
10


Tá dược bao tan ở ruột, mục đích là làm cho viên tan ở ruột,
tránh sự phân huỷ dược chất bởi dịch vị hoặc với mục đích giải phóng
dược chất ở ruột non, điều khiển tác dụng của viên theo mong muốn.
Đây là nhóm tá dược phải được nghiên cứu kỹ.
2.2.3. C ác yếu tô thuộc phạni vi kỹ thuật dập viên
Việc đo lực nén cho thấy rằng lực nén ảnh hưởng trực tiếp đến
khả năng rã giải phóng dược chất của viên. Hyguchi khi nghiên cứu
trên viên aspirin đã nhận thấy lằng khi lực nén tăng thì thời gian rã
của viên cũng tăng. Điều này được giải thích là khi lực nén tăng thì
các tiểu phân được xếp sít nhau hơn, lực liên kết tiểu phân tăng, bề
mặt tiếp xúc liên tiểu phân giảm, hệ thống vi mao trong viên giảm
cho nên hạn c h ế nước thấm vào viên. Như vậy, độ xốp của viên là yếu tố
quan trọng trong việc giải phóng dược chất kliỏi viên. Trong quá trình dập
viên phải điều chỉnh độ nén để viên đạt được độ chắc [8].
2.3. THỬ ĐỘ HOÀ TAN CỦA VIÊN NÉN.

Trong một thời gian dài, độ rã được coi là một tiêu chuẩn về sự
giải phóng được chfl't từ viên nén. Tuy nhiên, trong một số trường hợp
rã nhanh chưa chắc đã hoà tan nhanh và ngược lại, có nhũng viên tuy
đạt yêu cầu về độ rã nhưng lại không gây được tác dụng điều trị, đặc
biệt là đối với những viên chứa dược chất ít tan. Qua nghiên cứu
người thấy trong nhiều trường hợp có sự tương quan tỷ lê thuận giữa
tốc độ hoà tan của dược chất trong viên và sinh khả dụng của nó. Do
đó độ hoà tan của dược chất trong viên được coi là chỉ tiêu cơ bản để
đánh giá sinh khả dụng của viên và chỉ tiêu này đã được đưa vào các
chuyên luận trong các dược điển Anh, Mỹ và một số nước khác. Dược
điển Mỹ quy định thử độ hoà tan với phần lớn viên nén chứa dược
chất ít tan và đưa ra hai kiểu máy thông dụng:

11


* M áy 1: Máy giỏ quay gồm các bộ phận sau:
- Một cố c thuỷ tinh đáy tròn có đường kính trong là 100mm , có
thể tích không bé hơn 1 0 0 0 ml, có nắp đậy.
- Một động cơ có thể thay đổi được tốc độ dể làm quay tròn một
cái giỏ trong cốc. Tốc độ của động cơ có thể điều chỉnh từ 25 - 150
vòng phút với dung sai ± 5%. Động cơ này làm quay giỏ nhờ một trục
quay có đường kính 6mm và dài 3 0 0 m m lắp đặt sao cho giỏ quay một
cách nhẹ nhàng êm ái không lắc lư.
- M ột giỏ làm bằng thép không rỉ và vải sợi kim loại không rỉ có
lỗ mở là 425|.im. Để sử dụng trong môi trường acid giỏ kim loại này
có thể được mạ một lớp vàng dày không quá 2,5 |nm. Nắp trên của giỏ
được gắn với đĩa của trục quay của động cơ bằng 3 chiếc cặp hoặc
bằng cầch nào đó cho phù hợp [2].

- Cốc thuỷ tinh được lắp thêm một ống thuỷ tinh hay bộ phận
thích hợp để hút mẫu từ môi trường hoà tan. Điểm rút mẫu là điểm
giữa của khoảng cách mặt nước và giỏ quay và cách thành cố c không
quá lcm.
- Cốc thuỷ tinh được giữ trong cách thủy

một cách chắc chắn

sao cho các rung động từ những thiết bị khác trong đó có thiết bị làm
tuần hoàn nước cách thuỷ ảnh hưởng đến ít nhất. Cách thuỷ được đặt
để giữ cho nhiệt độ môi trường hoà tan trong cố c thuỷ tinh ở khoảng
3 6 , 5 ° c - 3 7 ° c [2]. Hiện nay người ta cũng đã đưa vào sử dụng máy có
6 cốc cho phép một lần thử đồng thời được 6 viên.
* M áy 2 - Máy cánh khuấy; v ề cơ bản máy giống như máy 1 chỉ
khác là giỏ quay trong máy 1 được (hay bằng cách khuấy. Với máy 1 thì
viên thử cho vào trong giỏ còn với máy 2 thì viên thử cho vào trong cốc.

12


-

Hiện nay cũng đã có máy hiện đại được gắn với hệ thống máy

vi tính - Máy tự động láy mẫu và xử lý các số liệu rất tiện lợi.
*

Phương pháp thử: cho lOOml môi trường hoà tan đã loại không

khí vào cố c thuỷ tính của máy và làm ấm đến 3 6 , 5 ° c - 3 7 , 5 ° c , cho 1

viên thuốc vào giỏ, lắp giỏ vào trục chuyển động, điều chỉnh sao cho
khoảng cách giữa đáy giỏ và đáy cố c vào khoảng 18 - 2 2 m m . Cho động
cơ chạy, điều chỉnh tốc độ theo từng chuyên luận với dung sai ± 5%
trong suốt quá trình thử. Sau những thời điểm nhất định theo chỉ dẫn
của từng chuyên luận riêng, rút I thể tích nhất định dung dịch trong
cốc lọc qua giấy lọc trơ xốp có lỗ xốp 1ịim trở xuống. Định lượng
thành phần dược chất trong dung dịch theo chỉ dẫn trong chuyên luận
(thường là đo quang phổ hấp thụ tử ngoại).
Dược điển Anh quy định thử 5 viên và yêu cầu tỷ lệ hoạt chất
trong mỗi viên ở 5 viên thử phải từ 7 0 % trở lên. Nếu có 1 viên không
đạt thì thử lại trên 5 viên khác. Lần này cả 5 viên đều phải đạt. Dược
điển Mỹ XXI11 quy định môi trường lioà tan có thể là dung dịch đệm
với pH nhất định. Thử qua ba bước nếu bước 1 không đạt thì phải thử
bước 2. Nếu bước 2 không đạt phải thử tiếp bước 3. Tiêu chuẩn đánh
giá được ghi ở bảng 2.
Bảng 2 . Tiều chuẩn đánh giá thử độ Ììoà tan của viên nén

theo USP 23 [2 3 ]
Bước

Sô viên thử

SI

6

Mỗi viên hoà tan không ít hơn Q + 5 %

S2

6

Số trung bình của 12 viên (SI + S2) phải bằng hoặc lớn
hơn Q và không có viên nào bé hơn Q - 15%

S3

12

Số trung bình của 24 viên (SI + S2 + S3) phải bằng hoặc
lớn hơn Q và không quá 2 viên nhỏ hơn Q - 25%.

Tiêu cliuẩn phải đạt

13


Với thời gian quy định là 30phúl , lượng dược chất hoà Lan lính
ra % so với lượng dược chất ghi trên nhãn phải đạt yêu cầu theo từng
chuyên luận Q là % hàm lượng dược chất tan cần đạt được quy định
cho từng chuyên luận. Ư . s . p X X I I I quy định

Q của viên nén

ibuprofen là 7 0 % .
2.4. KHÁI QUÁT ĐỘ Ổ n ĐỊNH CỦA THUỐC VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu.

2.4.1. Khái niệm về độ ổn định của thuốc.
Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc đảm bảo được các
chỉ tiêu chất lượng theo (tiêu chuẩn dược điển, hay tiêu chuẩn cơ sở)

khi bảo quản trong nhiều điều kiện và khoảng thời gian nhất định. Độ
ổn định được phản ánh bởi dữ liệu thời hạn dùng hoặc tuổi thọ [11].
Thuốc được coi là ổn định khi tất cả các chỉ tiêu chất lượng về
vật lý, học học, hoá lý, vi sinh, độc tính, sinh dược học và đặc biệt là
hiệu lực điều trị không thay đổi hoặc thay đổi trong giới hạn cho
phép. Độ ổn định (tuổi thọ) của thuốc là thời gian thuốc ổn định tính
từ khi bào chế, sản xuất xong cho tới khi không còn đạt tiêu chuẩn
chất lượng, trong diều kiện bảo quản nhất định (nhiệt độ, độ ẩm, ánh
sáng...)
2.4.2. C ác yếu tô ảnh huửng tới độ ổn định của thuốc.
Độ ổn định của thuốc chịu tác động của nhiều yếu tố, cá c yếu tố
cụ thể khác nhau tuỳ dạng thuốc nhưng chung quy lại có ba nhóm yếu
tố chính sau đây:
Yếu tố nội tại của dạng thuốc gồm: thành phần dược chất và
tá dược, kỹ thuật bào chế.
Y ế u tố bao bì.
Y ế u tố ngoại cảnh như: nhiệt độ, độ ẩm, và ánh sáng.

14


Dưới tác động của các yếu tố ảnh hưởng thuốc sẽ mất ổn định.
Sự mất ổn định được biểu hiện dưới các dạng như sau:
Biến đổi về vật lý: kết tủa, hoá muối, đông vón, hấp phụ.
Biến đổi về hoá học; do các phản ứng hóa học như: phản ứng
thuỷ phồn, ô xy lioá khử, tạo phức và raxemic hoá...
Biến đổi về vi sinh: sự nhiễm và phát triển của vi khuẩn, nấm mốc...
Các biến đổi về sinlì học: sự thay đổi về sinh khả dụng, độc tính...
Các biến đổi này cổ thể giải thích được, cũng có thể không giải
thích được. Chẳng hạn phản ứng ôxy hoá kliỉr rất nhạy với tác dụng

dù chỉ là vết của kim loại và vết của các tạp chất khác, cơ c h ế phản
ứng rất phức tạp và cho đến nay cũng chưa giải thích được một cách
đầy đủ [2 1]. Nếu giải thích được và tìm được nguyên nhân làm biến
đổi độ ổn định thì việc dề ra biện pháp khắc phục là khả quan. Tuy
nhiên, trong nhiều trường hợp ngưòi nghiên cứu không thể hiểu được
các quá trình biến đổi đã và đang diễn ra trong dạng thuốc, nguyên
nhân làm giảm tuổi thọ của thuốc mà phải chấp nhận coi dạng thuốc
là một “ hộp đen” và chỉ x ác định được cá c yếu tô ảnh hưởng tới dộ ổn
định (yếu tố đầu vào) và đánh giá độ ổn định của thuốc (yếu tố đầu
ra) nghiên cứu thay đổi từng yếu tố đầu vào để lựa chọn được công
thức và kỹ thuật bào chế, bao bì, điều kiện bảo quản tối ưu bảo đảm
độ ổn định của thuốc [ 19].
2.4.3. Động học của phản ứng phân huỷ thuốc [3j.
V i ệ c nghiên cứu động học phản ứng phân huỷ thuốc cho phép dự
đoán được tuổi thọ cũng như giúp cho tìm ra biện pháp làm ổn định
thuốc. Các phản ứng được nghiên cứu về tốc độ và bậc của phản ứng
được phân loại như sau :
-

Phản ứng bậc o : Trong phản ứng bậc o , tốc độ của phản ứng

không phụ thuộc vào nồng độ của cá c chất tham gia phản ứng mà chỉ


phụ thuộc vào mộl số yếu tố như độ hấp thụ ánh sáng trong phản ứng
quang hoá hoặc bồ mặt tiếp xúc hai pha trong các phản ứng hệ dị thể
và tốc độ phản ứng được biểu diễn theo phương trình 1 :
dc

V=

= k (constant)

(1)

Trong đó sự giảm nồng độ - dC trong thời gian dt và hệ số tỷ lệ k
được gọi là hằng số tốc độ phản ứng, ở mỗi nhiệt độ hằng số tốc độ là
một trị số không đổi.
- Phản ứng bậc nhất :
Trong phản ứng bậc nhất tốc độ phản ứng tỷ lệ thuận với nồng độ
của chất phản ứng và dược biểu diễn theo phương trình 2 :

dc

V= - ^

,

^

= kC

(2)

Nếu gọi a là nồng độ ban đầu của chất phản ứng, X là độ giảm
nồng độ chất phản ứng sau thời gian t, lượng chất còn lại trong một
đơn vị thể tích là a-x.
Phương trình 2 được viết lại là :
dc
v = 'dt

= K (a - x)

Biến đổi phương trình vi phân, lấy tích phân và đổi ra logarit
thập phân ta dược phương trình 3 là phương trình động học của phản
ứng bậc nhất :
.

2.303 ,

a

k=^'Si^

<3>

- Phản ứng bậc 2 :
Trong phản ứng bậc 2, hai phân tử phản ứng
nhau

A và

là hai chất khác

B và tốc độ phản ứng được biểu diễn theo phương trình 4 :

v=

ÍỈC.
-f-=

dt

dc„
_
-Z- = K.CaC h
dt
16

(4 )


Nếu gọi nồng đ ộ ban đẩu của hai c h ấ t A v à B là a và b; X là
lượng chất của mỗi chất đã phản ứng sau thòi gian í ta có phương
trình 5:

ax
V =

-

dt

k{a - x)(b - x)

=

(5)

-

Lấy (ích pliílti và biến đổi về lôgarit thập phân ta được phương
trình động học của phản ứng bậc hai (phương trình 6).

2.4.4. C ác phưưng pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc.
Có thể phân loại các phương pháp nghiên cứu độ ổn định theo
nhiều cách.
* Nếu dựa vào thời gian nghiên cứu :
- Phương pháp cấp tốc
- Phương phá|3 lâu dài.
* Nếu dựa vào điều kiện bảo quản :
- Phương pháp thử trong điều kiện khắc nghiệt (phương pháp sử
dụng nhiệt độ cao ; phương pháp ánh sáng...)
- Phương pháp thử trong điều kiện thường.
* Nếu dựa vào đối tượng nghiên cứu :
- Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của dược chất.
- Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của c h ế phẩm .
* Nếu dựa vào nội dung nghiên cứu độ ổn định.
- Thử nghiêm toàn diện : Thử nghiệm đầy đủ cá c tiêu chuẩn của
chất lượng thuốc.
- Thử nghiệm không toàn diện : Thử một số tiêu chí nào đó...

17


2 . 4 .4 . Ì . Phương pliáp cấp tốc
Phương pháp cấp tốc là phương pháp nghiên cứu độ ổn định bằng
cách làm tăng mức độ phân huỷ hoá liọc hoặc làm thay đổi tính chất
vật lý của thuốc trong điều kiện bất thường. Mục đích của phương
pháp này nhằm xác định các chỉ số động học và dự đoán nhanh tuổi
thọ của thuốc và xác định điều kiện bảo quản. Các số liệu thu được

bằng phương pháp cấp tốc bổ sung cho phương pháp lâu dài và có thể
sử dụng để ước đoán sự ổn định hoá học dài hơn thời gian nghiên cứu
trong phương pháp lâu dài [18] [22].
Phương pháp cấp tốc sử dụng nhiệt độ cao là phương pháp được
áp dụng khá rộng rãi trên thế giới. Trong đó có phương pháp “Lão hoá cấp
tốc” do Bộ y tế và Bộ công nghiệp y tế Liên X ô quy định và phương pháp
cấp

tốc

theo

hướng

dẫn

của

Ỉ.C.H

(International

Conference

on

Harmonisation. Harmonised tripartide guideline, stability testing of new
drug

substances

and

products;

Octob er

1993)

và

WHO

(W HO

Guedelines on stability testing of pharmaceutical product containing well established drug substances in conventional dosage forms 1994).
*

Phương pháp “ lão hoá cấp t ố c ” cỉo Bộ y tế và Bộ công nghiệp y

tế Liên X ô quy định: Phương pháp này đưa ra những quy định thống
nhất về cách bảo quản thực nghiệm thuốc ở nhiệt độ nâng cao nhằm
xác định tuổi thọ của thuốc ở nhiệt độ báo quản trung bình và dựa
trên nguyên tắc: ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ bảo quản trung bình, các
quá trình lý hoá trong thuốc xảy ra nhanh hơn dẫn tới những thay đổi
bất lợi cho chất lượng thuốc. X á c định các chỉ tiêu chất lượng ở các
nhiệt độ thực nghiệm trong một thời gian nhất định cho phép giảm
đáng kể thời gian cần thiết khi theo dõi tuổi thọ ỏ' nhiệt độ bảo quản
trung bình [25]. Tuổi thọ c ở nhiệt độ bảo quản trung bình (ttb) tương
quan với tuổi thọ thực nghiệm C ln ở nhiệt độ thực nghiệm nâng cao

(ttn) theo phương trình 7.

c = K .C ln

(7)

18


Trong đó :

K là liệ số lương quan .

(',„ -< *)

K = A

Ai

= A 10 -

Quy định hệ số nhiệt độ của tốc độ phản ứng A = 2. Phương trình
(7) dựa trên nguyên lý Vant - Ho ff : T ố c độ phản ứng hoá học tăng
lên 2 - 4 lần khi nhiệt độ tăng lên 10°c. Hệ số A cũng có thể được xác
định bằng phương pháp thực nghiệm và việc dự đoán tuổi thọ dựa trên
phương trình Arrhenius cho độ chính xác cao hơn :

log ả: = lg A ------- ——
2,303RT

Trong đó :

E là năng lượng hoạt hoá
R là hằng số khí
T là nhiệt độ tuyệt đối

*

Phương pháp cấp tốc theo hướng dẫn của ICH 1993 và W HO

1994. [1 8], [25J.
Thử nghiệm chính :

- Nhiệt độ : 40°c ± 2°c
- Độ ẩm :

75% ± 5%

- Thời gian bảo quản tối thiểu : 6 tháng.
- Khoảng thời gian đánh giá chất lượng : 0, 1, 2, 3, 6 tháng
(không ít hơn 4 lần kiểm tra).
Thử nghiệm bổ sung:

- Nhiệt độ : 30°c ± 2°c
- Độ ẩm :

6 0 % ± 5%

- Thời gian bảo quản tối thiểu : 12 tháng.

19


- Khoảng thời gian chính giá chất lượng : 0, 6, 12 tháng (không ít
hơn 3 lần kiểm tra).

2.4.4.2. Phươnạ p h á p k h ắ c nghiệt.
Là phương pháp ctánli giá độ ổn định của thuốc dựa trên cơ sở tác
động lên thuốc các yếu tố khắc nghiệt làm cho thuốc mất ổn định
nhanh hơn bình thường. Điều kiện khắc nghiệt có thể là : nhiệt độ cao
(có thể cao hơn cả phương pháp cấp tốc) hay thấp, độ ẩm , pH, tác
nhân ôxy hoá, ánh sáng, lực ly tâm; cũng có thể kết hợp của nhiều
yếu tố. Theo I . e . II 1993 - phương pháp khắc nghiệt phải có nhiệt độ
cao hơn phương pháp cấp tốc từ 1 0 ° c trở lên và độ ẩm 7 5 % [18] ị 19].
Một phương pháp khắc nghiệt vứi lác nhân ánh sáng hay được sử
dụng theo hướng dẫn của I.C.H Harmonised Tripartite Guideline
November 1996: photostability testing o f new drug substances and
products. Nguồn sáng sử dụng có thể là :
- Bất kỳ nguồn sáng nào có cường độ phái ra là D65 hoặc ID 65,
có thể dùng đèn xenon hoặc đèn halogen.
- Nguồn sáng của đèn huỳnh quang và đèn tử ngoại gần như :
đèn huỳnh quang có ánh sáng trắng lạnh theo ISO 1 0 9 7 7 ( 1 9 9 3 ) hoặc
đèn huỳnh quang tử ngoại gần có bước sóng 3 20n m - 40 0 n m .
Cường

độ

chiếu

sáng

không

dưới

2 2 0 W . h / m 2, không

dưới

l , 2 . 1 0 6lux.h. 119].
Ngoài ra còn có phương pháp khắc nghiệt kết hợp các yếu tố như
khi đánh giá độ ổn định của thuốc mỡ nhũ tương dùng các yếu tố kết
hợp là : Nhiệt độ cao, nhiệt độ thấp, lực ly tâm.

2.4.4.3. Phương p h á p lâu d ài :
Phương pháp lâu dài là phương pháp đánh giá toàn diện độ ổn
định của thuốc sau quá trình bảo quản lâu dài ở điều kiện bảo quản
dự kiến sẽ ghi trôn nliãn thuốc và sẽ thực hiện trong quá í I ì nil bảo
quản và phân phối thuốc. Điều kiện bảo quản dự kiến ghi trên nhãn

20


phụ tliuộc vào từng dược chất, dạng thuốc và c h ế phẩm cụ thể. Cẩn
lưu ý là điều kiện thường thay đổi tuỳ vùng khí hậu, tuỳ quy định của
từng nước. Độ ổn định được đánh giá trên tất cả các chỉ tiêu : vật lý,
hoá học, vi sinh, sinh học... Theo hướng dãn của I.C.H- 1993.
*m
*

Điều kiện bảo

quail :

- Nhiệt độ : 25°c ± 2°c
- Độ ẩm :

60% ± 5 %

- Thời gian bảo quản tối thiểu : 12 tháng.
* Định kỳ đánh giá chất lượng : sau từng 3 tháng trong năm đầu,
6 tháng trong năm tiếp theo.
W H O . 1 9 9 4 cũng hướng dẫn tương tự.

21


PHẨN 3
ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VẢ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
3.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u :

- Viên nén ibu profen sản xuất trong nước: Mẫu thực nghiệm từ 4 cơ
sở sản xuất : 2 ở kim vực miền Nam và 2 ở khu vực miền Bắc. Mỗi cơ sở lấy
3 mẫu từ 3 lô sản xuất khác nhau (mua ngẫu nhiên trên thị trường).
- Dược chất chuẩn là ibu pro fen do An Độ sản xuất, số kiểm soát IB
25196. Hàm lượng 100,28% và độ ẩm 0,45%
- Viên nén alti - ibuprofen 300mg của hãng Altimed pharmaceutical
số lô ED72 làm viên đối chiếu.
3.2. NỘI DUNG NGHIÊN cứ u :

+ X â y dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng

độ

ibuprofen và mật độ quang đo được trong môi trường hoà tan (đệm
phosphat pH = 7,2).
+ Khảo sát khả năng giải phóng dược chất in vitro từ viên
Ibuprofen đối chiếu.
+ Khảo sát khả năng giải phóng dược chất in vitro từ viên
ibuprofen do các cơ sỏ' trong nước sản xuất.
Mỗi cơ sở thử nghiệm trên 3 lô, mỗi lô làm 3 lần để so sánh:
- Sự đồng nhất của một lô •
- Sự đồng nhất giữa các lô của cùng một nhà sản xuất.
- Sự đồng nhất giữa các cơ sở sản xuất
+ Khảo sát đánh giá độ ổn định của viên nén ibuprofen sản xuất
trong nước.

22


- Mỗi cơ sở sản xuất lliử nghiệm trên 3 lô, mỗi lô ở một nhiệt độ.
- Từ tuổi tliọ

ill ực nghiệm tính tuổi thọ ử nhiệl dộ bảo

quản

trung bình (20°C) và dề nghị chế độ bảo quán thích hợp để đạt được tuổi
thọ mong muốn.

3.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu

3.3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối lương quan giữa nồng độ
ibuprofen và mật độ quang trong môi trường hoà tan bằng cách pha
ibuprofen ở các nồng độ khác nhau trong môi trường hoà tan, đo mật độ
quang ở bước sóng 221nm. Từ kết quả thu dược xây dựng phương trình hồi
quy tuyến tính.
3 . 3 .2 . Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng dược chất
invitro của viên nén ibuprofen. Dùng trắc nghiệm hoà tan theo dược
điển Mỹ 23.
- Môi trường lioà tan : Đệm phosphat pH = 7,2

- Nhiệt độ thử : 37°c ± 0,5°c
- Sử dụng máy

1, tốc độ quay 150 vòng/phút

- Thời gian thử : 30 phút
- Định lượng dược chất hoà tan bằng phương pháp đo quang phổ hấp
thụ tử ngoại ở bước sóng 221mn Ị2 4 Ị. Pha một mẫu chuẩn ibuprofen có
nồng độ xác định, do quang phổ hấp thụ tử ngoại cùng bước sóng làm mẫu
chuẩn so sánh để tính kết quả.
Kết quả % hàm lượng dược chất hoà lan dược lính theo công thức 1:

c = D
J~

-—cỊì- . 100

õch CT

(1)

Trong đó :
c : là nồng độ % ibu profen hoà tan so với hàm lượng của viên thử.

23