NGHIÊN cứu CÔNG THỨC và PHƯƠNG PHÁP bào CHẾ VIÊN nén PHÂN tán NHANH IBUPROFEN 200 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA DƯỢC

PHAN NGỌC MINH HIỀN

NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP
BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÂN TÁN NHANH
IBUPROFEN 200 mg

KHÓA LUẬN TỐT NHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC
KHÓA 2004 - 2009

Người hướng dẫn : TS. HUỲNH VĂN HÓA
PGS.TS. ĐẶNG VĂN GIÁP

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2009


LỜI CẢM ƠN
Khóa luận tốt nghiệp này là sự đóng góp công sức, trí tuệ, nỗ lực của nhiều người. Do đó,
tôi xin dành trang đầu tiên để bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới tất cả mọi người đã đóng góp
cho sự thành công của khóa luận.
Đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy TS. HUỲNH VĂN HÓA, PGS. TS.
ĐẶNG VĂN GIÁP, người trực tiếp hướng dẫn khóa luận, đã không ngừng giúp đỡ, động
viên và truyền đạt những kinh nghiệm quý báu để khóa luận hoàn thành tốt đẹp.
Xin trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc tới :
Ban lãnh đạo Công ty cổ phần dược phẩm Trung Ương 25, đặc biệt là Tổng Giám Đốc

PHAN XUÂN KÍNH đã tạo điều kiện giúp đỡ về nguyên liệu và trang thiết bị
Phòng nghiên cứu và phát triển
Đặc biệt tới dược sĩ ThS. NGUYỄN HOÀI TRUNG
Tới dược sĩ ĐÀO NHƯ AN
Tới dược sĩ ThS. VÕ THỊ NGỌC THUYẾT
Tới kĩ thuật viên PHẠM VĂN PHƯƠNG
đã tạo điều kiện tốt nhất có thể để thực hiện khóa luận cũng như không ngừng động viên,
giúp đỡ, hướng dẫn trong quá trình làm khóa luận
Phòng kiềm tra chất lượng
Tới dược sĩ LÊ TẤT TUÂN
Tới dược sĩ HỒ KIM BỬU
đã nhiệt tình giúp đỡ hoàn thành khóa luận.
Xin chân thành cảm ơn công ty BASF, đặc biệt tới dược sĩ NGÔ THỊ CHÍ TÂM đã giúp đỡ,
cung cấp tài liệu, nguyên liệu để thực hiện khóa luận.

2


Xin chân thành cảm ơn thầy GS. NGUYỄN ĐỨC TUẤN đã nhiệt tình hướng dẫn trong
phần thẩm định phương pháp định lượng khi thực hiện khóa luận.
Xin chân thành cảm ơn thầy GS. ĐẶNG VĂN GIÁP, TS. ĐỖ QUANG DƯƠNG và dược sĩ
PHẠM ĐÌNH DUY đã nhiệt tình giúp đỡ, hướng dẫn phần tối ưu hóa khi thực hiện khóa
luận.
Kính gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy PGS.TS TRƯƠNG VĂN TUẤN đã giành thời
gian quý báu để nhận xét, đánh giá, đóng góp ý kiến và phản biện cho đề tài này.
Rất cảm ơn tất cả quý thầy cô trong trường Đại học Y Dược đã tận tâm truyền đạt kiến
thức, kinh nghiệm, tình yêu nghề cho sinh viên.
Xin gửi lời biết ơn chân thành nhất tới Tổ chức Đại học Pháp ngữ (Agence Universitaire
de la Francophonie - AUF) cùng toàn thể thầy cô bộ môn tiếng Pháp đã nhiệt tình giảng
dạy, truyền đạt kiến thức để hôm nay đủ khả năng bảo bệ khóa luận bằng tiếng pháp. Đặc

biệt xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến cô PHẠM THÁI PHƯƠNG LAN đã giành thời gian
quý báu để chỉnh sữa cho khóa luận chính xác hơn.
Xin gửi cả tình yêu và lời cảm ơn sâu sắc của con tới ba mẹ, tới gia đình đã luôn tạo điều
kiện tốt nhất cho con có thể tập trung học tập suốt mười mấy năm trên nhà trường cũng
như tập trung thực hiện khóa luận này.
Và cả các bạn lớp D2004 về sự quan tâm, giúp đỡ, động viên trong quá trình học cũng như
thực hiện khóa luận và đặc biệt bạn Claire Chauveton đã dành nhiều thời gian để chỉnh
sữa khóa luận này.
Xin cảm ơn tất cả.

3


TABLE DES MATIÈRES
Lời cảm ơn .................................................................................................................

i

Mục lục ......................................................................................................................

ii

Danh mục bảng ..........................................................................................................

iii

Danh mục hình ...........................................................................................................

iv

Chữ viết tắt .................................................................................................................

v

Phần 1.

ĐẶT VẤN ĐỀ ..........................................................................................

1

Phần 2.

TỔNG QUAN ...........................................................................................

3

2.1.

Chứng khó nuốt ........................................................................................

3

2.2.

Viên nén phân tán .....................................................................................

5

2.3.

Ibuprofen ..................................................................................................

10

2.4.

Tá dược .....................................................................................................

13

2.5.

Mô hình hóa thực nghiệm ..........................................................................

20

2.6.

Phương pháp tối ưu hóa ............................................................................

21

Phần 3.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................

23

3.1.

Nguyên liệu ...............................................................................................

23

3.2.

Thiết bị bào chế .........................................................................................

24

3.3.

Thiết bị phân tích, kiểm nghiệm ................................................................

24

4


3.4.

Phần mềm dùng trong mô hình hóa thực nghiệm và tối ưu ........................

25

3.5.

Thẩm định quy trình định lượng ................................................................

25

3.6.

Tối ưu hóa công thức .................................................................................

27

3.7.

Đánh giá công thức tối ưu ........................................................................

33

Phần 4.

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .....................................................................

35

4.1.

Thẩm định quy trình định lượng ................................................................

35

4.2.

Tối ưu hóa công thức viên nén phân tán nhanh ibuprofen ...........................

37

4.3.

Đánh giá công thức tối ưu .........................................................................

44

4.4.

Đề nghị tiêu chuẩn thành phẩm .................................................................

49

Phần 5.

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ .......................................................................

53

Tài liệu tham khảo ......................................................................................................

vi

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1

Một số chế phẩm dạng bào chế viên nén phân tán nhanh ...............

11

Bảng 2.2

Tác dụng phụ của ibuprofen .............................................................

13

5


Bảng 2.3

Các tá dược độn-dính dùng cho phương pháp dập thẳng ......................

14

Bảng 2.4

Nhóm polymer Eudragit® E .............................................................

15

Bảng 2.5

Một vài nhóm tá dược rã chính .......................................................

17

Bảng 2.6

Đặc tính của nhóm Kollidon không tan ............................................

19

Bảng 3.1

Danh sách các nguyên liệu cho bào chế viên nén phân tán ibuprofen
23

Bảng 3.2

Danh sách thiết bị bào chế ................................................................

24

Bảng 3.3

Danh sách thiết bị phân tích, kiểm nghiệm ......................................

24

Bảng 3.4

Danh sách các phần mềm ..................................................................

25

Bảng 3.5

Công thức cơ bản ..............................................................................

29

Bảng 4.1

Kết quả thẩm định tính tuyến tính ..................................................

35

Bảng 4.2

Kết quả thẩm định độ lặp lại ............................................................

36

Bảng 4.3

Kết quả thẩm định độ đúng ...............................................................

37

Bảng 4.4

Công thức pha dịch bao Eudragit .....................................................

38

Bảng 4.5

Công thức cơ bản ...............................................................................

39

Bảng 4.6

Danh sách các biến độc lập ...............................................................

40

Bảng 4.7

Danh sách các biến phụ thuộc ...........................................................

40

Bảng 4.8

Mô hình thực nghiệm ........................................................................

41

Bảng 4.9

Dữ liệu thực nghiệm ..........................................................................

42

6


Bảng 4.10

Kết quả dự đoán lại của INForm v 3.3 .............................................

43

Bảng 4.11

Kết quả dự đoán lại của BCPharmSoft OPT ...................................

43

Bảng 4.12

Công thức tối ưu của 2 phần mềm ....................................................

44

Bảng 4.13

Kết quả lô kiểm chứng ....................................................................

44

Bảng 4.14

Giá trị biến phụ thuộc của mô hình thực nghiệm và dự đoán bởi
INForm và BCPharmSoft OPT ........................................................

Bảng 4.15

Kết quả lô tối ưu dự đoán của INForm và kết quả thực của công
thức tối ưu bời INForm .....................................................................

Bảng 4.16

57

Kết quả lô tối ưu dự đoán của BCPharmSoft OPT và kết quả thực
của công thức tối ưu bời BCPharmSoft OPT ....................................

Bảng 4.17

55

58

Kết quả thực lô kiểm chứng của 2 công thức tối ưu bởi 2 phần mềm
INFormv 3.3 và BCPharmSoft OPT..................................................

58

DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1

Vị trí 6 vị giác trên lưỡi ....................................................................

6

Hình 2.2

Các phương pháp bào chế viên nén .................................................

8

Hình 2.3

Các giai đoạn trong phương pháp dập thẳng .................................

8

Hình 2.4

Cơ chế tác động của NSAIDs ...........................................................

12

Hình 2.5

Cơ chế rã ..........................................................................................

18

Hình 2.6

Cấu trúc nhóm Kollidon ..................................................................

18

7

Hình 2.7

Sự kết hợp mạng thần kinh với thuật toán di truyền ....................

22

Hình 3.1

Sơ đồ quy trình tối ưu hóa công thức viên ibuprofen .....................

28

Hình 3.2

Quy trình che vị ibuprofen ..............................................................

30

Hình 3.3

Quy trình dập thẳng viên né phân tán nhanh ibuprofen ...............

31

Hình 4.1

Tính tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu....................................

45

Hình 4.2

Tính tuyến tính giữa các giá trị y1 dự đoán bởi 2 phần mềm so với y1
của mô hình thực nghiệm ................................................................

Hình 4.3

Tính tuyến tính giữa các giá trị y2 dự đoán bởi 2 phần mềm so với y2
của mô hình thực nghiệm ................................................................

Hình 4.4

56

56

Tính tuyến tính giữa các giá trị y3 dự đoán bởi 2 phần mềm so với y3
của mô hình thực nghiệm ................................................................

57

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BP

Dược điển Anh (British Pharmacopoeia)

CV

Hệ số phân tán (Coefficient of Variance)

DĐVN III

Dược điển Việt Nam tập 3

JP

Dược điển Nhật (Japanese Pharmacopoeia)

NSAIDs

Chất kháng viêm không steroid (Non-Steroidal Anti-Inflammatory

Drugs)
Ph.Eur.

Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia)

USP

Dược điển Mĩ (United States Pharmacopoeia)

8


UV

Tử ngoại (ultraviolet)

Phần 1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Khó nuốt được định nghĩa như khó khăn dẫn thức ăn, thuốc hay nước miếng từ miệng
xuống dạ dày. Khó nuốt không được xem là một bệnh, mà là một triệu chứng, thường
gặp ở người già hay trẻ em. Người ta ước đoán khoảng 35% người trên 50 tuổi có cảm
giác khó chịu này ít nhất một tuần một lần. Theo một nghiên cứu quốc gia của Harris
Interactive, năm 2003, 40% người Mĩ trưởng thành gặp khó khăn khi nuốt viên nén
thường hay viên nang, điều đó cản trở việc tuân thủ nguyên tắc sử dụng thuốc.
Hỗn dịch là một dạng chế phẩm phù hợp cho những người mắc chứng khó nuốt do tính
dễ nuốt và có sinh khả dụng cao hơn viên nén. Tuy nhiên, so với các dạng chế phẩm rắn
khác, hỗn dịch cũng có ít nhiều khuyết điểm : ít bền, nguy cơ sa lắng cao, nguy cơ phá
triển vi sinh vật, phân liều không chính xác, khó bảo quản, khó vận chuyển, chi phí mắc
hơn. Do đó, cần có một dạng bào chế khác thay thế phù hợp hơn.
Viên nén phân tán (có thể trong nước hay trong miệng) có thể được xem là giải pháp tốt
do nó thể hiện ưu điểm của cả dạng hỗn dịch và cả viên nén thường. Theo dược điển
Châu Âu, viên nén phân tán trong nước được định nghĩa là một viên nén không bao hay
bao phim, phân tán trong nước và tạo một hỗn dịch đồng nhất trước khi uống. Do đó,
dạng chế phẩm này phù hợp với những người mắc chứng khó nuốt, đồng thời cũng cho
sinh khả dụng cao hơn viên nén nhưng vẫn đảm bảo tính ổn định và khả năng bảo quản
tốt.
Ibuprofen là thuốc kháng viêm không stéroid, thuộc nhóm propionic và dẫn chất của
acid aryl-carboxylic. Mặc dù, ibuprofen không an toàn bằng paracetamol, nhưng tác
dụng phụ của nó như buồn nôn, nôn, loét dạ dày, khó tiêu, … ít trầm trọng hơn so với
9


aspirin hay indometacin. Hơn nữa, ibuprofen là một thuốc sử dụng thay thế tốt trong
những trường hợp thất bại với paracetamol.
Việc kết hợp dạng viên nén rã nhanh với ibuprofen là cần thiết. Do đó, với mục đích
nghiên cứu phương pháp bào chế viên nén rã nhanh ibuprofen phù hợp với điều kiện
trong nước, chúng tôi đã thực hiện đề tài :
« Nghiên cứu công thức và phương pháp bào chế viên nén phân tán nhanh ibuprofen »

Mục tiêu cụ thể :
-

Đề nghị và thẩm định phương pháp định lượng

-

Nghiên cứu phương pháp che vị ibuprofen

-

Nghiên cứu công thức và phương pháp bào chế viên nén phân tán nhanh
ibuprofen đạt tiêu chuẩn

-

Đề nghị tiêu chuẩn thành phẩm

Đề tài được thực hiện theo các bước sau :
-

Lựa chọn phương pháp che vị ibuprofen

-

Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của chế phẩm

-

Tối ưu hóa công thức

-

Phân tích đặc tính của viên nén phân tán nhanh ibuprofen

-

Kết quả và bàn luận

10


Phần 2. TỔNG QUAN
2.1. CHỨNG KHÓ NUỐT [2, 11, 14]
2.1.1. Định nghĩa
Chứng khó nuốt là cảm giác khó chịu khi bệnh nhân nuốt một vật rắn hay lỏng (thức ăn,
thuốc, nước miếng, …), thường đi kèm với cảm giác đau, vướng, đi sai qua đường khí
quản hay đường mũi.

2.1.2. Quá trình nuốt
Nuốt là một quá trình phức tạp, bao gồm 3 giai đoạn
Giai đoạn môi-miệng
Đây là giai đoạn tự ý có sự phối hợp của lưỡi, môi, hàm, răng, má và nước miếng. Má
ngăn không cho thức ăn rơi xuống vùng giữa má và nướu, môi ngậm để giữ thức ăn bên
trong không rơi ra ngoài miệng, hàm và răng nghiền thức ăn, nước miếng làm mềm thức
ăn, lưỡi đập thức ăn cứng vào vòm miệng và dồn chúng xuống hầu họng.
Giai đoạn thanh quản-hầu
Giai đoạn này kéo dài từ 0.5 – 2.5 giây, khởi sự giai đoạn tự động hay phản xạ nuốt bằng
việc kích thích các thụ thể cảm giác ở miệng hầu
Giai đoạn thực quản

Ở thực quản, thức ăn tiếp tục tiến về dạ dày nhờ sự co giãn cơ nhu động, sức nặng thức
ăn và khí nén vào thực quản.

11


2.1.3. Nguyên nhân
Khó nuốt không là một bệnh, mà là một triệu chứng biểu hiện trong nhiều trường hợp
khác nhau.
- Do tắc nghẽn : ung thư đường khí-tiêu hóa trên (thường là ung thư miệng hầu ở vùng
amygdal, ung thư hầu dưới), ung thư thực quản, chứng hẹp, vật lạ, …
- Do thần kinh : Parkinson, teo cơ, đau đầu, loạn dưỡng cơ, nhược cơ, …
- Do viêm : viêm thực quản, viêm nắp thanh quản, chứng mủ thoát vi thanh quản
- Do tuổi : người lớn tuổi và trẻ em là những đối tượng dễ gặp vấn đề về việc nuốt.
Chứng khó nuốt ở trẻ em thường liên quan tới một số bệnh như phì đại amygdal, viêm
nắp thanh quản, vật lạ, rối loạn cơ, …
- Do bệnh : bệnh amyloit huyết, bệnh đái tháo đường, lupus, phẫu thuật hầu, …

2.1.4. Giải pháp
Có nhiều phương pháp điều trị chứng khó nuốt như phẫu thuật, dùng thuốc, trị bệnh
gây ra chứng khó nuốt.
Hơn nữa, để việc ăn uống, nuốt trở thành một hoạt động dễ chịu hơn và an toàn, nhiều
giải pháp bổ sung được đề nghị :
- Thức ăn đã được xử lí phù hợp : do bệnh nhân không thực hiện tốt các động tác phức
tạp như nhai để tạo khối thức ăn phù hợp để nuốt nên thức ăn có cấu trúc mềm, được
thái nhỏ, không có hạt to và cứng thích rất thích hợp.
- Điều chỉnh tư thế ăn và cách thức ăn : ví dụ như hơi nghiêng đầu về phía trước, nuốt 2
lần cùng một khối thức ăn để làm trống thức ăn trong miệng tốt, không nói chuyện hay
đọc sách hay xem tivi trong lúc ăn để đảm bảo nắp thanh quản đậy tốt trong quá trình
nuốt.

12


- Điều chỉnh việc dùng thuốc bằng cách sử dụng dạng thuốc phù hợp (siro, hỗn dịch, viên
nén phân tán, …)

2.2. VIÊN NÉN PHÂN TÁN
2.2.1. Định nghĩa [9, 24, 26]
Viên nén là dược phẩm phân liều dạng rắn chứa một hay nhiều hoạt chất, được bào chế
bằng cách nén khối hạ thuốc có tá dược hay không trên máy dập viên
Theo dược điển Châu Âu 2001, viên nén phân tán là viên nén không bao hay bao phim,
phân tán trong nước tạo thành một hỗn dịch đồng nhất trước khi dùng.
Thử nghiệm hòa tan của viên nén phân tán được thực hiện giống viên nén hòa tan trong
nước dưới 3 phút, tốt hơn từ 15-60 giây ở nhiệt độ 20 ± 5 oC. Các khối nhỏ phân tán phải
đủ nhỏ, mịn để qua rây kích thước lớn nhất 710μm để đảm bảo đã tạo một hỗn dịch
đồng nhất.

2.2.2. Ưu điểm – khuyết điểm [9, 10]
Ưu điểm
- Phù hợp cho những người mắc chứng khó nuốt
- Hấp thu nhanh, sinh khả dụng cao
- Dễ sử dụng mọi lúc, mọi nơi, phù hợp cho khách du lịch thường mang ít nước
Khuyết điểm
Khuyết điểm của dạng chế phẩm này là sự bám đọng của các hạt dược chất không tan ở
đáy và thành ly chứa thuốc, gây mất một lượng thuốc và người bệnh sử dụng thuốc
không đủ liều.

13

Hơn nữa, viên nén phân tán có độ bền vật lí thấp (độ cứng thấp, độ mài mòn cao). Dạng
chế phẩm này mà kết hợp với các thành phần dễ hút ẩm có thể gây khó khăn trong việc
bảo quản.

2.2.3. Các vấn đề cần quan tâm trong quá trình bào chế viên nén phân tán [18,
21, 23, 24]
Cảm giác dễ chịu trong suốt quá trình dùng thuốc
Đây là yếu tố quyết định thành công của viên nén phân tán. Tuy nhiên, ibuprofen tạo vị
đắng và kích ứng ở cuối lưỡi, gây khó chịu cho người sử dụng. Đây là một thách thức đối
với chế phẩm sử dụng qua đường uống, đạc biệt chế phẩm dành cho trẻ em hay người
lớn tuổi. Do đó, việc loại bỏ hay làm giảm vị đắng này rất quan trọng. Một trong những
cách tốt nhất để che vị là bao nó lại bằng một tác nhân bao

Hình 2.1 : Vị trí 6 vị giác trên lưỡi

14


Mùi cũng góp phần quan trọng trong việc tạo cảm giác dễ chịu. Nguyên nhân là do mùi
được giải phóng đi vào đường mũi. Não bộ nhận lấy và giải mã những dấu hiệu ở đường
mũi và gai vị giác bằng cảm giác mùi/vị.
Cảm giác khó chịu có thể được khắc phục bằng cách duy trì lượng các khối hạt nhỏ dưới
mức chấp nhận.
Rã nhanh trong nước
Thời gian rã trong nước phải nhỏ hơn 3 phút, tốt hơn nên từ 15 – 60 giây. Có nhiều yếu
tố ảnh hưởng đến thời gian rà như : loại tá dược rã, kết hợp tá dược rã, tá dược khác,
độ cứng, bản chất hoạt chất, phương pháp bào chế, …
Độ cứng, độ mài mòn
Đây là những yếu tố kéo dài thời gian rã

2.2.4. Phương pháp che vị [21, 23]
Có 2 cơ chế chính để loại bỏ vị đắng :
- Loại bỏ vị đắng thông qua tác động nhận thức trung tâm (central cognitive effect) :
giảm tính tan của hoạt chất, sử dụng chất làm ngọt
- Ngăn cản tương tác sinh lí ngoại biên (peripheral physiological interactions with
receptor cells) giữa thuốc và receptor vị giác : chất ức chế receptor
Nhiều phương pháp che vị sau đã được sử dụng :
- Bao thuốc
- Bao hạt (microencapsulation)
- Tạo phức nội (inclusion complexe) với tác nhân tạo phức như nhóm cyclodextrines
- Hệ phân tán rắn

15


- Liposome
- Résine trao đổi ion, như Indion 204, Indion 234, Amberlite IRP-69

2.2.5. Phương pháp bào chế viên nén – dập thẳng [10, 12]

Hình 2.2 : Các phương pháp bào chế viên nén
Viên nén có thể được bào chế theo 3 cách chính : sát hạt ướt, sát hạt khô và dập thẳng
Dập thẳng
Nguyên tắc của phương pháp này là tạo một hỗn hợp khô các chất qua nhiều giai đoạn
và dập khối hỗn hợp này.
Cân nguyên liệu đầu
Xử lí nguyên liệu (nghiền, rây, …)
Tiền trộn

16


Trộn
Hình 2.3 : Các giai đoạn trong phương pháp dập thẳng
Ưu điểm :
- Kinh tế, tiết kiêm giá cả, dụng cụ, thời gian, nhân sự
- Loại bỏ nguyên nhân không ổn định do có sự hiện diện của dung môi trong quá trình
sát hạt
- Tạo điều kiện cho việc tối ưu hóa và tự động hóa
- Thuận lợi cho bào chế các hoạt chất nhạy với nhiệt và ẩm
Khuyết điểm :
- Giá tá dược dập thẳng cao
- Phù hợp cho chế phẩm có hàm lượng hoạt chất thấp (<20%), trừ ngoại lệ
- Nhạy với sự thay đổi loại hay tỉ lệ tá dược, lực nén
- Khó xử lí khi quá trình dập không thành công

2.2.6. Một số chế phẩm dạng bào chế viên nén phân tán nhanh
Bảng 2.1 : Một số chế phẩm dạng bào chế viên nén phân tán nhanh
Biệt dược

Hoạt chất

Nguồn gốc

Amoxil®

Amoxicillin

Cipla, Ấn Độ

Azithromycine®

Azithromycine

Zhejiang

Medicines

&

Health

Products Import & export Co., Ltd.
(ZMC)
Flamax 100®

Cefixime

Ammed Pharmco Corp.USA

Méthadose ®

Methadone

Meth-uh-doan

Sailimai®

Dioctahedral smectite

Luye Pharma

17


2.3. IBUPROFÈNE
2.3.1. Information chimique [36, 42]
Tên hóa học

(±)-2[4-(2-Methypropyl)phenyl]propanoic acid
(±)-Benzeneacetic acid, α-methyl-4-(2-methylpropyl)
(±)-p-Isobutylhydratropic acid
(±)-2-p-Isobutylphenyl propionic acid

Công thức hóa học

C13H8O2

Phân tử khối

206.28 g/mol

Cấu trúc hóa học

Ibuprofen là hỗn hợp racemic của S (+)-Ibuprofène và R (-)-Ibuprofène. Chỉ có triền
quang S có tác dụng dược lí. Khoảng 30%-70% của (-)-Ibuprofène được chuyển hóa
thành dạng hoạt tính (+)-Ibuprofène trong cơ thể con người.

2.3.2. Tính chất lí hóa [8, 36, 42]

Ibuprofen ở dạng bột trắng tinh thể, có mùi đặc trưng.
Điểm chảy : 75 oC - 78 oC

18


Do điểm chảy ibuprofen thấp nên cối chày dễ bị dính trong quá trình dập viên. Do đó,
hàm luộng ibuprofen trong viên nên dưới 70%.
Hằng số hòa tan : pKa 5.3, pKa (éthanol 60%) 5.2
Tính tan
Ibuprofen gần như không tan trong nước, tan tỉ lệ 1 : 1 trong ethanol, 1 : 2 trong ether
và tan trong phần lớn dung môi hữu cơ.
Tính tan tương đối của ibuprofèn ở pH 4, pH 6, pH 7 theo thứ tự là 1 : 35000, 1 : 1900,
1 :410. Độ tan của ibuprofen trong đệm phosphat 7.2 là 5.2 mg/ml.
Tương kị
Tương tác giữa ibuprofen và acid stearic, Mg stearat, Ca stearat được nghiên cứu bởi
Gordon et al. Mg stearat thường được sử dụng như tá dược trơn bóng có thể gây hiện
tượng dính cối chày của ibuprofen trong quá trình dập. Hơn nữa, yếu tố này đạc biệt
ảnh hưởng nếu hàm lượng thuốc trong công thức cao.
Ảnh hưởng ở pha rắn giữa ibuprofen và Mg hydroxyd hay Na carbonat cũng được ghi
nhận

2.3.3. Dược lí [2, 14, 15, 29]
Cơ chế tác động
Năm 1971, Smith và Willis đã chứng minh prostaglandin tham gia vào quá trình gây
viêm và làm sốt. Chất kháng viêm không steroid (NSIADs) đã ngăn chặn quá trình
chuyển hóa acid arachidonic thành prostagladin bằng cách ức chế enzym cyclooxygénase 1 và 2 (COX-1 et COX-2). COX-1 hiện diện đa phần trong các tế bào, mô, đặc
biệt của dạ dày trong khi COX-2 được sản xuất ở nơi viêm bởi các cytokin hay các chất
trung gian gây viêm cũng như ở các vùng của thận và não.

19


Hình 2.4 : Cơ chế tác động của NSAIDs

2.3.4. Chỉ định – liều lượng [2, 14, 15, 29]
Ibuprofen trên thị trường thường dùng ở liều 200 – 800 mg, nhưng chỉ ở liều 200 mg là
được sử dụng không cần toa.
- Traitement symptomatique des affections douloureuses d’intensité légère à modérée
et/ou des états fébriles (arthritis rheumatoique, ostéo-arthritis, …) :
- Trị triệu chứng đau ở mức đau từ nhẹ tới trung bình hay tình trạng sốt (đau thấp
khớp, viêm khớp xương mãn, …) : 1200-3200 mg (300 mg qid, 400, 600, 800 mg tid, qid).
- Sốt : liều được điều chỉnh theo mức nhiệt độ đầu ở trẻ 6 tháng – 12 tuổi, 400 mg mỗi 4-6
giờ chp người lớn.
- Chứng đau kinh đầu (dysménorrhées primaires) : 200 – 400 mg, 3 lần trong ngày.

20


2.3.4. Tác dụng phụ [15]
Bảng 2.2 : Tác dụng phụ của ibuprofen
Dạ dày-ruột

Buồn nôn, nôn, đau dạ dày, khó tiêu, rối loạn di
chuyển, chảy máu trong hay không

Da

Phát ban, hồng ban, ngứa, œdème, làm trầm trọng
mày đay mãn

Đường hô hấp

Cơn suyển ở đối tượng dị ứng với aspirine hay
NSAIDs

Hệ thống thần kinh trung

Chóng mặt, đau đầu

ương
Khác

Rối loạn nhìn, thiểu niệu, thiểu năng thận, viêm màng
não

2.3.6. Contre-indications [15]
- Mang thai từ tháng thứ 6 (mang thai/ cho con bú)
- Tiền sử dị ứng hay bị suyển do sử dụng ibuprofen hau các chất cùng tác động như
NSAIDs, aspirin
- Dị ứng với các thành phần khác của thuốc
- Loét dạ dày, tá tràng tiến triển

2.4. TÁ DƯỢC
2.4.1. Tá dược độn sử dụng cho phương pháp dập thẳng [9, 10, 12, 40]
Tá dược độn thực hiện vai trò làm đầy khi lượng hoạt chất không đủ để tạo viên có kích
thước phù hợp. Tá dược sử dụng cho phương pháp dập thẳng, cũng được xem như tá

21

dược độn-dính, cần có tính trơn chảy tốt, tính chịu nén tốt, và phân bố kích thước hạt
tốt.

Bảng 2.3 : Các tá dược độn-dính dùng cho phương pháp dập thẳng
Tá dược độn-dính
Tinh bột

Sản phẩm trên thị trường
Starch 1500®, STA-RX 1500®, Sepistab, Licatab®

Đường
Lactose

Fast-Flo®, Pharmatose®, Tablettose®, Starlac®

Saccharose

Di-Pac®, Nu-Tab®

Maltodextrine spray cristallisé

Emdex®, Celutab®

Các Polyol
 - sorbitol

Néosorb®

Mannitol

Pearlitol®

Celluloses và dẫn chất cellulose

Avicel PH®, Sanacel®, Emcocel®, ..ect.

Muối calcium
Phosphates dicalcique anhydre

A-TAB®; Di-Cafos AN®

Phosphates dicalcique dihydraté

Cafos®, Calstar®, Calipharm®; Di-Cafos®

Phosphates tricalcique

Tri-Cafos®, TRI-CAL WG®, TRI-TAB®

Starlac®
Starlac® là hợp chất sáng tạo giửa lactose và tinh bột ở tỉ lệ từ 85/15 tới 50/50, trong đó
các hạt có độ mài mòn thấp hơn hay bằng 80%. Các hạt chứa một lượng lớn lactose rất
tan trong nước, là một tá dược rã tốt nhưng không phù hợp với việc dập thẳn trong khi
tinh bột thì không có tính rả tốt nhưng lại là tá dược dính tốt cho phương pháp này. Do
đo, Starlac® thừa hưởng ưu điểm của cả hai, vừa rả tốt vừa phù hợp cho việc dập thẳng.

2.4.2. Tá dược che vị [25, 34, 38]
Chất làm ngọt

22


Chất làm ngọt góp phần đáng kể vào việc loại bỏ vị đáng nhờ vào tác động nhận thức
trung tâm (central cognitive effect). Nói cách khác, mức độ cảm nhận các chất bị giảm
do có sự hiện diện các thành phần khác. Chất làm ngọt thường dùng là aspartame,
sucralose, Na saccharinate, Na cyclamate, xylitol, mannitol, …
Tác nhân bao [38]
Tác nhân bao thường được chọn trong nhóm polymer của cellulose và polymer của acid
acrylic. Polymer của cellulose thường dùng là éthylcellulose, hydroxypropylcellulose
(HPC), carboxyméthylcellulose (CMC), hydroxypropylméthylcellulose (HPMC). Trong
nhóm polymer của acid acrylic, có thể sử dụng copolymer của ammonio-methacrylate
(Eudragit® RL ou RS), poly-acrylate (Eudragit® NE), copolymer của acide methacrylic
(Eudragit® L ou S) và polymer của nhóm Eudragit® E
Eudragit® E [25, 34]
Polymer Eudragit® E làm tăng sự dung nạp ở bệnh nhân nhờ khả năng che vị, che mùi
thuốc. Chỉ một lớp mỏng Eudragit cũng cho hiệu quả che mùi vị đáng kể.
Bảng 2.4 : Nhóm polymer Eudragit® E
Polymer Eudragit®

Dạng đang có trên thị trường

Khả năng hòa tan

E 100

Hạt

Tan trong dịch dạ dày ở pH

E 12,5

Dung dịch 12.5%

nhỏ hơn 5

E PO

Bột

Trương phồng và thấm nước
ở pH lớn hơn 5

Ưu điểm :
- Giải phóng thuốc phụ thuộc pH
- Bảo vệ hoạt chất nhạy cảm

23


- Bảo vệ thuốc khỏi độ ẩm
- Che mùi vị
- Sử dụng tiết kiệm
- Bề mặt phẳng, sáng

2.4.3. Tá dược siêu rã [12, 16, 18, 31, 33, 39, 35, 37, 41]
Tá dược rã nhanh là các chất hay hỗn hợp các chất kích thích quá trình làm gãy hay rã
của một viên nén, viên nang thành những khối nhỏ hơn để tạo một bề mặt hiệu quả lớn
nhất có thể trong quá trình hòa tan. Điều này cũng tốt cho sinh khả dụng. Tá dược rã
nhanh thường được dùng ở hàm lượng thấp, thường 1 – 10%, hay 2 – 5% theo khối

lượng viên. Nó có thể được thêm vào khối trộn trong quá trình sát hạt (thêm nội) hay
trước khi dập thẳng (thêm ngoại).
Quá trình rã bao gồm 2 giai đoạn. Đầu tiên, nước làm thấm ướt viên, đi vào trong viên
thông qua các lỗ. Sau đó, viên vỡ thành các mảng, tạo thành các mảng, các mảng sẽ rã
thành các khối hạt ban đầu. Chính các khối hạt này tạo điều kiện thích hợp cho quá
trình hòa tan [16].
Đối với viên nén phân tán trong nước, giai đoạn phân tán cần được thực hiện đầu tiên,
trước khi độ nhớt tăng. Do đó, cần tôn trọng thứ tự này trong quá trình rã để tránh tạo
một mạng lưới gel để đảm bảo viên rã nhanh nhất và sau đó tạo một hổn dịch đồng nhất
có độ nhớt cao.
Tá dược rã lí tưởng cần có những đặc tính sau :
- Tính tan thấp
- Không tạo gel
- Khả năng hydrat hóa tốt
- Tính chảy tốt

24


- Không tạo phức với hoạt chất
Có 2 loại tá dược rã tương ứng với 2 cơ chế rã [12, 33] :
- Tá dược rã trương phồng (thường dùng) : rất háo nước nhưng không tan trong nước,
dùng làm vỡ cấu trúc viên.
- Tá dược rất tan trong nước : dùng làm yếu cấu trúc viên khi chúng tan trong nước, kéo
nước vào trong qua các lỗ, tạo điều kiện cho tá dược trương phồng hoạt động.
Bảng 2.5 : Một vài nhóm tá dược rã nhanh chính [12, 18, 41]

Tá dược rã

Sản phẩm trên thị

Đặc điểm

trường
Tinh bột bắp (5-20%)

Không tan trong nước, khả năng
hút nước và trương phồng cao
nhất trong các tinh bột

Sodium

Starch Explotab®,

Khả năng hút nước nhanh làm

Glycolate (Tinh bột tiền Primogel®, DST

tăng nhanh thể tích hạt từ 200-

gelatin hóa) (1-3%)

300%

Polyvinylpyrrolidone
réticulée

(PVPP

Crosspovidone M® Tác nhân trương phồng không

– ,

Kollidon

CL, tan, khả năng làm thuốc không

Crosspovidone) (0,5 – Kollidon

CL-M, tan trở nên thân nước (2 – 8%) ,

10%, tốt hơn ở 2-8%)

CL-FS, cải thiện mùi vị paracetamol,

Kolidon

XL, azthromycin và vitamin

Polyplasdone

Polyplasdone XL10
Carboxyméthylcellulose Croscarmellose

25

Cấu trúc sợi làm tăng quá trình