THIẾT kế và tối ưu hóa CÔNG THỨC VIÊN nén AMLODIPINE

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯC TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA DƯC

Võ Thò Hồng Thảo

THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU
HÓA CÔNG THỨC
VIÊN NÉN AMLODIPINE
Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Só Đại Học
Khóa 1999-2004

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
2004
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ


ĐẠI HỌC Y DƯC TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA DƯC

Võ Thò Hồng Thảo

THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA
CÔNG THỨC
VIÊN NÉN AMLODIPINE
Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Só Đại Học
Khóa 1999-2004

Thầy hướng dẫn:

ThS. Huỳnh Văn Hóa
PGS. TS. Đặng Văn Giáp

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
2004

LỜI CẢM ƠN


Đề tài này đã được thực hiện tại Khoa Dược – Trường Đại học
Y Dược TP. Hồ Chí Minh, trong thời gian từ 01 tháng 03 đến 20
tháng 07 năm 2002, dưới sự hướng dẫn của ThS. Huỳnh Văn
Hóa – Phó Chủ nhiệm bộ môn Bào Chế và PGS. TS. Đặng
Văn Giáp – Trưởng Phân môn Vi Tính Ứng Dụng.
Xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy Huỳnh Văn Hóa
và Thầy Đặng Văn Giáp về sự tận tình hướng dẫn lý thuyết
và truyền đạt nhiều kinh nghiệm giúp cho đề tài có thể được
hoàn thành tốt đẹp.
Trân trọng biết ơn PGS. TS. Lê Quan Nghiệm đã dành thời gian
nhận xét khóa luận.
Chân thành biết ơn các anh chò trong Công ty cổ phần Dược
Phẩm 3/2 đã tạo mọi điều kiện thuận lợi trong suốt quá trình
thực hiện khóa luận tại công ty.
Sự quan tâm và giúp đỡ của Ban Chủ nhiệm Khoa Dược cùng
tận tâm giáo dục và đào tạo của Quý Thầy Cô trong suốt
khóa học thật là vô cùng quý báu.
Cảm ơn các bạn cùng khóa về sự động viên và giúp đỡ
trong quá trình học tập và thực hiện đề tài.

Võ Thò Hồng Thảo

NỘI DUNG

LỜI CẢM ƠN
NỘI DUNG

i
ii


Chương 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
1.1. Đặc điểm tình hình
1.2. Vấn đề quan tâm
1.3. Mục tiêu nghiên cứu

1
2
3

Chương 2. TỔNG QUAN
2.1. Viên nén
2.1.1. Đònh nghóa và phân loại
2.1.2. Một số tá dược
Tá dược độn
Tá dược dính
Tá dược rã
Tá dược trơn
Tá dược hút
Tá dược làm ẩm
Tá dược khác

2.1.3. Kỹ thuật bào chế
Phương pháp nén trực tiếp hay dập
thẳng
Phương pháp xát hạt khô
Phương pháp xát hạt ướt
Phương pháp xát hạt khác
2.2. Phương pháp kiểm nghiệm viên
nén
2.2.1. Kiểm nghiệm bán thành phẩm
2.2.2. Kiểm nghiệm viên nén hoàn chỉnh
Hình thức viên
Độ cứng
Độ mài mòn
Độ đồng đều khối lượng viên
Độ đồng đều hàm lượng
Độ rã
Độ hòa tan
2.3. Nguyên liệu amlodipine
2.3.1. Tên khoa học
2.3.2. Cấu trúc hóa học
2.3.3. Tính chất lý hóa
2.3.4. Tác dụng dược lý
2.3.5. Số phận trong cơ thể
2.3.6. Liều
2.3.7. Chống chỉ đònh

4
5
6
6

7
7
7
7
8
9
9
10
10
10
10
11
11
11
11
12
12
13
13
13
14
14
14


2.3.8. Thận trọng
2.3.9. Tác dụng phụ
2.3.10. Các dạng bào chế
2.4. Thiết kế & tối ưu hóa
2.4.1. Ý nghóa thiết kế & tối ưu hóa

2.4.2. Mô hình thực nghiệm
Mô hình công thức
Mô hình quy trình
2.4.3. Phần mềm thông minh
Mạng thần kinh
Thuật toán di truyền
Logic mờ

15
15
15
15
17
17
19
24
25

Chương 3. PHƯƠNG PHÁP
3.1. Nguyên liệu, hóa chất & thiết bò
3.2. Phương pháp kiểm nghiệm
3.2.1. Đònh lượng amlodipine
Nguyên liệu
Bán thành phẩm
Thành phẩm
3.2.2. Xác đònh độ phân tán hàm lượng sau
khi trộn
3.2.3. Xác đònh độ cứng
3.2.4. Xác đònh độ hòa tan
3.2.5. So sánh độ hòa tan

3.3. Quy trình điều chế
3.3.1. Thăm dò ảnh hưởng của ánh sáng
nh sáng mặt trời
Ánh sáng huỳnh quang
3.3.2. Thành phần công thức
3.3.2. Tóm tắt quy trình
3.3.3. Lưu đồ sản xuất
3.4. Thiết kế và tối ưu hóa
3.4.1. Thiết kế mô hình thí nghiệm
3.4.2. Xác đònh mô hình liên quan nhân quả
3.4.3. Tối ưu hóa công thức
3.5. Phân tích thống kê
3.5.1. Thẩm đònh quy trình đònh lượng
amlodipine
Độ tuyến tính
Độ chính xác
Độ đúng

27
28
29
30
30
32
32
35
36
36
36
37

37
38
38
38

40
40
40


3.5.2. Đánh giá mô hình liên quan nhân
quả

3.5.3. So sánh giá trò lý thuyết và thực
nghiệm

41
41

Chương 4. KẾT QUẢ & BÀN LUẬN
4.1. Thẩm đònh quy trình đònh lượng
4.1.1. Độ tuyến tính
4.1.2. Độ chính xác
4.1.3. Độ đúng
4.1.4. Hiệu suất chiết
4.2. Thăm dò ảnh hưởng của ánh
sáng
4.2.1. Ánh sáng mặt trời
4.2.2. Ánh sáng đèn néon
4.3. Thành phần công thức

4.3.1. Thành phần công thức
4.3.2. Tính chất sản phẩm
4.4. Thiết kế và thực nghiệm
4.4.1. Mô hình thực nghiệm
4.4.2. Dữ liệu kiểm nghiệm
4.5. Xác đònh mô hình nhân quả
4.5.1. Đầu vào cho phần mềm INForm
4.5.2. Thăm dò nhóm thử và thuật toán
4.5.3. Thăm dò hàm truyền lớp ẩn và lớp
ra
4.5.4. Thăm dò yếu tố momen và tốc độ
luyện mạng
4.6. Tối ưu hóa thông minh
4.6.1. Mô hình chọn lọc
4.6.2. Điều kiện tối ưu hóa
4.6.3. Kết quả tối ưu hóa
4.7. Thực nghiệm kiểm chứng
4.7.1. Kiểm chứng kết quả tối ưu
4.7.2. Kiểm nghiệm viên amlodipine
Mô tả
Độ cứng
Khối lượng trung bình
Độ đồng đều khối lượng
Đònh lượng amlodipine
Độ hòa tan
So sánh độ hòa tan

43
44
44

45
45
46
47
47
48
49
50
50
52
53
54
54
55
56
56
56
57
57
58
58
58


Chương 5. KẾT LUẬN
TÀI LIỆU THAM KHẢO

60
62

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong thực hành tốt sản xuất thuốc, chất lượng của
thuốc phải được xây dựng từ mọi khâu của quá trình
sản xuất. Do đó, chất lượng của thuốc phải được quan
tâm ngay từ khi thành lập công thức. Cho đến nay, việc
thành lập công thức có thể được thực hiện với các
mức độ khác nhau: không thiết kế và không tối ưu
hóa, thiết kế thủ công và tối ưu hóa bằng toán học,
thiết kế vi tính và tối ưu hóa thông minh
Phương pháp thiết kế vi tính có nhiều ưu điểm so với
thiết kế thủ công do tiện lợi, nhanh chóng và cho các
điểm dữ liệu phân bố đều trong không gian yếu tố. Do
việc tối ưu hóa dựa trên mô hình liên quan nhân quả


được xây dựng tù các dữ liệu thực nghiệm, vì vậy, việc
thiết kế mô hình thực nghiệm chiếm vai trò quan trọng
trong quá trình tối ưu hóa. Vài năm gần đây, đã xuất
hiện các phần mềm thông minh có thể thiết kế mô
hình thí nghiệm như phần mềm Design – Expert hoặc để tối
ưu hóa công thức và quy trình sản xuất thuốc như phần
mềm CAD/ Chem, INForm… Với sự kết hợp của mạng thần
kinh, thuật toán di truyền và logic mờ, các phần mềm
sau này cho phép tối ưu nhiều biến số cùng lúc và cho
phép rút ngắn thời gian thực hiện.
Hiện nay nhu cầu về thuốc điều trò cao huyết áp ngày
càng tăng trong đó amlodipine với những ưu điểm nổi
bật về dược động học và dược lực học, được đánh giá
là hoạt chất chủ lực trong nhóm ức chế calci nhân

dihydropyridine. Để đáp ứng nhu cầu về thuốc điều trò hạ
huyết áp, yêu cầu đặt ra là cần phải sản xuất một
chế phẩm có chứa amlodipine với chất lượng cao và giá
thành hạ nhằm thay thế các biệt dược ngoại nhập.
Vì vậy, mục tiêu nghiên cứu của khóa luận là:
“Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nén
amlodipine”
với các nội dung nghiên cứu như sau:
 Xây dựng quy trình đònh lượng hoạt chất trong sản
phẩm.
 Thiết kế và tối ưu hóa công thức sản xuất viên nén
amlodipine 5 mg


 Kiểm nghiệm và so sánh độ hòa tan của sản phẩm
nghiên cứu với một chế phẩm nổi tiếng trên thò
trường.

2. TỔNG QUAN

2.1. VIÊN NÉN [1, 4, 5, 6, 8, 18]
2.1.1. Đònh nghóa & Phân loại
Viên nén là chế phẩm rắn dùng để uống, nuốt hoặc
nhai, có thể hòa với nước trước khi uống hoặc ngậm
trong miệng. Mỗi viên chứa một liều của một hay nhiều
họat chất được điều chế bằng cách nén nhiều khối hạt
nhỏ đồng đều của các chất thông qua xát hạt (khô
hoặc ướt) hay dập thẳng tùy từng chất cụ thể. Các
khối hạt nhỏ này chứa một hay nhiều hoạt chất, có cho

thêm hoặc không thêm các tá dược (độn, ră, dính, trơn,
các chất màu, các chất làm thơm đã quy đònh).
Có thể phân lọai viên nén theo các cách sau:
 Theo hình dạng: hình trụ dẹt, hình trụ vát góc, hình trụ
mặt lồi.
 Theo cách sử dụng: qua đường miệng (viên uống, viên
viên ngậm, viên nhai), qua da (viên cấy dưới da) hoặc
đặt vào các xoang tự nhiên của cơ thể (viên đặt âm
đạo, đặt dưới mí mắt).
 Theo kó thuật bào chế: viên dập trực tíếp, viên dập
phải qua xát hạt, viên nén theo cách ép khuôn.
 Theo kó thuật điều khiển tác dụng: viên nén tan ở dạ
dày, viên nén chỉ tan ở ruột, viên tác dụng kéo dài
đònh liều theo thời gian.
 Theo trọng lượng viên: viên vi lượng, viên trọng lượng
trung bình, viên trọng lượng lớn.
 Ngoài ra còn có các dạng viên nén khác như: viên
nhiều lớp, viên hòa tan đơn giản, viên hòa tan trong
nước trước khi uống, viên hòa tan sủi bọt.

2.1.2. Một số tá dược
Tá dược thêm vào với chức năng cung cấp cho hoạt chất
những đặc tính chưa có, để quá trình nén viên được dễ
dàng và chất lượng viên tốt. Việc lựa chọn tá dược sẽ
tuỳ thuộc vào hoạt chất, kiểu viên và cách sử dụng.


Tá dược có thể phân loại theo nhiều cách. Thông dụng
hơn cả, theo chức năng có 7 loại tá dược chính.

Tá dược độn (pha loãng)
Được dùng trong trường hợp khối lượng dược chất không
đủ để dập viên theo yêu cầu hoặc để pha loãng những
dược chất có hoạt tính mạnh.
Tá dược độn được sử dụng rộng rãi trong sản xuất viên
nén được xếp thành các nhóm:
-

Các chất vô cơ: Ca carbonate, Ca phosphate, Mg carbonate,
Na carbonate, Na hydrocarbonate, kaolin, bentonit.

-

Tinh bột và dẫn xuất: tinh bột (ngô, khoai tây ..)
không còn được sử dụng, tinh bột biến tính, dẫn chất
tinh bột (Na starch, octanyl succinate).

-

Nhóm Cellulose và dẫn chất: hiện đang phổ biến dạng
cellulose vi tinh thể

được xem như tá

dược đa năng.
-

Các chất đường: lactose, glucose, sorbitol, saccarose.

Việc lựa chọn tá dược độn ngoài tính kinh tế cần khảo
sát: quy trình dập viên, hiệu quả tạo hạt, tính chảy của
hạt, lượng nước sử dụng, phân bố kích cỡ hạt, độ cứng
của viên, độ hòa tan hoạt chất.

Tá dược dính


Giúp cho các tiểu phân liên kết lại với nhau tạo thành
hạt hoặc viên có độ cứng thích hợp. Có hai nhóm tá
dược dính:
 Tá dược dính khô: dẫn xuất cellulose, PVP.
 Tá dược dình tan trong nước thành dung dòch độ nhớt
cao: hồ tinh bột, gôm arabic, gelatin.

Tá dược rã
 Cơ chế rã: hấp thu nước, trương nở, tăng độ xốp của
viên cho nước ngấm vào, mao dẫn và hút nước vào
trong viên.
 Các loại dùng phổ biến: Na starch glyolate, pregelatinyzed
starch, algins, Na laurylsulfate.
 Cách sử dụng: thường là chất rã nội, song khi có vấn
đề về thời gian rã hoặc độ phóng thích hoạt chất thì
chúng có thể được thêm vào làm chất rã ngoại hoặc
nửa nội nửa ngoại.

Tá dược trơn
-

Có 4 chức năng: làm chảy, chống dính, làm trơn và

làm bóng viên thuốc.

-

Một số tá dược trơn bóng hay dùng: Na lauryl sulfate, Na
benzoate, PEG 4000, PEG 6000…,talc, Mg stearate…

-

Cách sử dụng: trộn khô hoặc phun vào hoạt chất
trước khi dập viên.


Tá dược làm ẩm
Tham gia vào kỹ thuật viên nén ở 3 khía cạnh: làm ẩm
trong xát hạt ướt, làm ẩm tới độ ẩm tối ưu để dễ dập
viên và làm ẩm để viên dễ rã. Các chất làm ẩm
thường gặp: glycerin, triethanolamin, PEG 6000, Natri lauryl
sulfate, propylen glycol…

Các tá dược khác
Tá dược hút, tá dược điều chỉnh pH, tá dược nhuộm
màu , chất điều hương, vò, tá dược điều chỉnh sự phóng
thích hoạt chất.

2.1.3. Kỹ thuật bào chế
Phương pháp nén trực tiếp hay dập thẳng
Qui trình đơn giản gồm 3 công đoạn cơ bản:
-

Hoạt chất và các chất tham gia công thức được xử lí
(nghiền, rây, cân).

-

Trộn đều.

-

Hỗn hợp bột thuốc được nén trên máy dập viên tạo
ra thành phẩm.

Đặc tính của những chất có thể nén trực tiếp:
-

Tính chòu nén: phải đảm bảo sao cho có khả năng kết
dính khi chòu một lực nén thích hợp trên máy, đồng


thời phải đảm bảo lưu tính, trơn chảy, độ rã, độ
phóng thích hoạt chất.
-

Đặc tính về tinh thể học: có dạng kết tinh và phải đủ
lớn.

-

Kích thước hạt đơn chất: có ảnh hưởng tới quá trình
nén, đặc biệt là tương quan giữa lực nén của máy và

độ cứng đạt được của thành phẩm.

Ưu điểm:
 Hoạt chất ổn đònh: có thể tránh tác dụng của nhiệt
độ và độ ẩm của phương pháp xát hạt ướt.
 Tính kinh tế: tiết kiệm thời gian, không gian, trang thiết
bò và nhân công.
 Đáp ứng tính khả năng sinh học của thuốc: thuốc rã
trực tiếp thành các tiểu phân.
Nhược điểm:
 Khó sữa chữa thu hồi khi dập viên không đạt.
 Không áp dụng được đối với hoạt chất có tính chảy
kém trong viên liều lớn.
 Đòi hỏi kiểm sóat chặt chẽ đặc tính vật lý của tá
dược độn.

Phương pháp xát hạt khô
 Gồm các công đoạn chính như sau: xử lí các bột đơn
(cân, nghiền, sấy), trộn bột kép, tạo bánh viên,


nghiền (tạo hạt), rây (chọn hạt), trộn hạt với tá dược
trơn bóng, nén viên, đóng gói.
 Ưu điểm: thích hợp cho hoạt chất kém bền như các
vitamin, các kháng sinh nhạy cảm với ánh sáng.
 Nhược điểm: giá thành cao và hao mòn máy móc lớn.

Phương pháp xát hạt ướt
 Gồm các công đoạn chính: xử lí các bột đơn, trộn bột
kép, làm ẩm bằng cách thêm tá dược dính, p cốm,

làm khô cốm, nghiền, rây, chọn hạt, trộn hạt với tá
dược trơn bóng, nén viên, đóng gói.
 Ưu điểm: cốm chất lượng cao (chòu nén và viên bền
chắc), sử dụng tá dược rẻ tiền và máy móc có thể
linh động từ đơn giản đến hiện đại.
 Nhược điểm: phải sử dụng nước và nhiệt độ cao trong
thời gian dài nên không thích hợp với những hoạt chất
kém bền.

Các phương pháp xát hạt khác
-

Xát hạt bằng máy sấy phun sương

-

Xát hạt bằng nhiệt làm nóng chảy tá dược

-

Xát hạt từng phần

2.2. PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM [1, 5, 6]
2.2.1. Kiểm nghiệm bán thành phẩm


-

Xác đònh độ phân tán hàm lượng của hỗn hợp sau khi
trộn hoàn tất.

-

Xác đònh độ ẩm của cốm.

-

Xác đònh tính chảy của cốm.

2.2.2. Kiểm nghiệm viên nén hoàn chỉnh
Hình thức viên
Bằng mắt thường, viên nén phải tng đối đồng đều
về màu sắc trên bề mặt cũng như bên trong. Mặt viên
phải láng mòn, không mẻ cạnh hoặc nứt mặt.

Độ cứng
Độ cứng của viên được thực hiện trên máy đo độ cứng.
Độ cứng phải đạt giá trò theo tiêu chuẩn đề ra.

Độ mài mòn
Lau sạch 20 viên, cân và ghi lại khối lượng của 20 viên
trước khi thử nghiệm. Đặt viên vào trống quay và cho
máy khởi động với tốc độ và thời gian qui đònh. Hết
thời gian, lấy viên ra lau sạch bụi mài ghi nhận khối lượng
20 viên sau khi tiến hành thử nghiệm. Kết quả được tính
bằng % khối lượng mất đi so với khối lượng ban đầu. Độ


mài mòn của viên trần phải nhỏ hơn 1%. Sau thử
nghiệm, viên phải không bò mẻ cạnh hay vỡ.

Độ đồng đều khối lượng viên
Lấy ngẫu nhiên 20 viên. Cân từng viên, xác đònh khối
lượng trung bình và độ lệch từng viên so với khối lượng
trung bình. Yêu cầu không có quá 2 viên có độ lệch
vượt quá giới hạn cho phép và không được có viên nào
vượt quá giới hạn đó. Giới hạn độ lệch tính theo phần
trăm qui đònh tùy theo khối lượng trung bình viên.

Độ đồng đều hàm lượng
Thử với 10 viên lấy ngẫu nhiên, không được có viên
nào có hàm lượng nằm ngòai giới hạn 85 -115% hàm
lượng trung bình. Nếu có 1 viên nằm ngòai giới hảntên
nhưng nằm trong khỏang 75 – 125% hàm lượng trung bình thì
thử lại với 20 viên khác. Thuốc đạt yêu cầu nếu trong
30 viên, không có quá 1 viên nằm ngòai giới hạn 75 –
125% hàm lượng trung bình.

Độ rã
Lấy ngẫu nhiên 6 viên, thử trên máy thử độ rã. Yêu
cầu không được còn cặn trên mặt lưới, nếu còn cặn thì
chỉ có thể là một khối mềm không nhân. Nếu viên bò
dính vào đóa đậy, làm lại thử nghiệm với 6 viên khác


nhưng không cho đóa đậy vào ống. Mẫu thử đạt yêu cầu
nếu 6 viên rã hết trong thời gian qui đònh bởi Dược Điển.

Độ hòa tan
Là thử nghiệm hóa lý thông dụng nhất để đánh giá

chất lượng thuốc. Sự rã của viên chỉ là điều kiện cần
nhưng chưa đủ cho sự phóng thích hoạt chất, họat chất chỉ
được hấp thu sau khi đã hòa tan. Dụng cụ thử nghiệm
gồm có: giỏ quay, cánh khuấy, tế bào dòng chảy, xy
lanh chuyển động qua lại. Đối với mỗi dạng thuốc, thử
nghiệm độ hòa tan yêu cầu các thông tin sau:
-

Lọai thiết bò sử dụng.

-

Thành phần và thể tích dung môi.

-

Tốc quay hoặc lưu lượng dung môi.

-

Khoảng thời gian thử nghiệm và lấy mẫu, cách thức
lấy mẫu.

-

Phương pháp phân tích.

-

Lượng họat chất cần được giải phóng trong thời gian qui

đònh.

2.3. NGUYÊN LIỆU AMLODIPINE [16, 24, 29]
2.3.1. Tên khoa học
3-ethyl-5-methyl-2-( 2-aminoethoxymethyl)-4- (2-chlorophenyl)1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate benzensulfonate.


2.3.2. Cấu trúc hóa học

H
N

Me
MeOOC

H

O
COOEt

NH2
SO3H

Cl

Hình 2.1.
Cấu trúc hóa học phân tử amlodipine besylate

2.3.3. Tính chất lý hóa
 Độ tan: rất tan trong methanol, hơi tan trong ethanol, khó

tan trong nước và 2-propanol.
 pKa: 8.6
 mp: 178-179oC
 Dung dòch amlodipine trong dung dòch 1% tt/tt của acid HCl
0,1 M trong methanol có đỉnh hấp thu cực đại trong vùng
UV ở bước sóng 360 nm.

2.3.4. Ảûnh hưởng của ánh sáng
Amlodipine có nhóm pyridine dễ bò oxy hoá khi tiếp xúc
với ánh sáng cho sản phẩm phân hủy có đỉnh hấp thu
vùng UV ở bước sóng 269 nm trong ethanol. Đỉnh 360 nm
của dung dòch amlodipine trong etanol giảm đi < 3% sau khi
phân hủy dưới ánh sáng. Điều này chứng tỏ rằng


đỉnh hấp thu tại bước sóng 360 nm của amlodipine trong
etanol không bò ảnh bở sản phẩm phân hủy.

2.3.5. Tác dụng dược lý
Amlodipine ức chế dòng calci vào cơ trơn thành mạch và
cơ tim. Amlodipine gắn cả vào thụ thể dihydropyridine và
thụ thể không dihydropyridine, ức chế dòng calci xuyên
màng tế bào một cách chọn lọc trên cơ trơn thành mạch
máu hơn là trên cơ tim và không ảnh hưởng nồng độ
calci huyết tương.

2.3.6. Số phận trong cơ thể
Ởû liều trò liệu, amlodipine được hấp thu qua đường uống
và sinh khả dụng không bò ảnh hưởng bởi thức ăn, cho
những thông số dược động được trình bày trong Bảng

2.1.
Bảng 2.1. Các thông số dược động của amlodipine


Thông số dược động
Hấp thu qua đường uống
Chuyển hóa qua gan
Chất chuyển hóa gắn với
huyết tương
Thể tích phân phối
Tmax
T1/2
Thải trừ qua đường tiểu
Thải trừ qua đường tiêu hóa

Giá trò
64-90%
90% thành chất mất họat tính
90% chất tái hấp thu
21l/kg
6 -12 h
30 - 35 h
10% hoạt chất + 60% chất chuyển
hóa
20 – 25% chất chuyển hóa

2.3.7. Chỉ đònh
 Cao huyết áp.
 Đau thắt ngực ổn đònh.
 Đau thắt ngực dạng Prinzmetal.

2.3.8. Liều
 Bắt đầu bằng liều 5 mg/ngày sau 2 tuần nếu không
đạt hiệu quả trò liệu thì tăng lên 10 mg/ngày.
 Người già: nên thận trọng, bắt đầu từ liều thấp
nhất.
 Suy thận: có thể dùng liều bình thường.

2.3.9. Thận trọng
 Suy gan, suy tim nặng.
 Đang dùng thuốc giãn mạch ngoại biên.

2.3.10. Tác dụng phụ


 Nhức đầu, phù nề, mệt mỏi, đỏ mặt, buồn ngủ.
 Ít gặp: nôn, đánh trống ngực.
 Hiếm gặp: co rút cơ, tiểu đêm, thở hổn hển.

2.3.6.

Phương pháp kiểm nghiệm nguyên liệu

amlodipine
Đònh tính
Phổ IR, sắc kí lớp mỏng.

Đònh lượng
Phương pháp sắc kí lỏng cao áp (bộ phân phát hiện UV –
Vis).

2.3.7. Các dạng bào chế
Dạng bào chế chứa amodipine có thể gặp là viên nén
và viên nang. Riêng viên nén amlodipine thường có các
hàm lượng là 2,5; 5 và 10 mg được đóng
gói trong vó màu nâu.

2.4. THIẾT KẾ & TỐI ƯU HÓA [2, 4, 8, 23]
2.4.1. Ý nghóa thiết kế & tối ưu hóa


Thiết kế công thức là việc xây dựng mô hình công
thức thực nghiệm trong đó có sự xem xét các yếu tố
ảnh hưởng bao gồm nồng độ các nguyên liệu và điều
kiện pha chế (nhân) đối với tính chất sản phẩm (quả).

Nguyê
n liệ
u

Điề
u kiệ
n

Sả
n phẩ
m

Cô
ng thứ

c

Phương phá
p
Hình 2.2. Mối liên hệ nhân quả trong việc thiết lập công thức

Tối ưu hóa công thức là việc xác đònh giá trò tối ưu
của các nồng độ nguyên liệu trong công thức cũng như
điều kiện pha chế đối với công thức ấy sao cho sản
phẩm ấy có thể:
 Hoàn thiện hơn về tiêu chuẩn chất lượng.
 Hiệu quả hơn về tính sinh khả dụng, tương đương sinh
học.
 Đạt yêu cầu về giá thành.

2.4.2. Mô hình thực nghiệm


Thiết kế mô hình có thể thực hiện bằng cách thiết kế
thủ công hay thiết kế vi tính. Lãnh vực thiết kế vi tính có
2 nhóm mô hình thực nghiệm:
-

Mô hình hỗn hợp (mixture design) hay mô hình công thức
(formulation design): thiết kế các thành phần nguyên
liệu.

-

Mô hình yếu tố (fractional design) hay mô hình qui trình

(process design): thiết kế phương pháp và điều kiện
tiến hành.

Mô hình công thức
Công thức bào chế được xem là một hỗn hợp có n
thành phần với tỉ lệ x1, x2, …, xn ;với x1 +x2,…+xn =1 và 0
 xn  1. Không gian yếu tố (factor space) được thiết kế
như khoảng không gian bên trong của một hình có n đỉnh
và

(n -1) chiều để biểu thò mọi khả năng phối hợp. Thí

dụ: hỗn hợp 2 thành phần là đườn thẳng, hỗn hợp 3
thành phần là hình tam giác đều, hỗn hợp 4 thành phần
là khối tứ diện….
Việc thiết kế mô hình thực nghiệm bằng máy tính có
nhiều ưu điểm hơn so với thủ công là tiện lợi, nhanh
chóng và cho các dữ liệu phân bố đều khắp trong
không gian yếu tố. Thí dụ: phần mềm DOE trong CAD/ Chem
có thể thiết kế các mô hình công thức: a). mô hình
trọng tâm đơn hình (simplex centroid design), b). mô hình lưới
đơn hình (simplex lattice design), c). mô hình lai (hybrid design).

















  






 



   








    

(a)

(b)

(c)

Hình 2.3. Minh họa các mô hình công thức đặc biệt

Mô hình qui trình
Một qui trình có f yếu tố l với mức đòi hỏi số thí
nghiệm là lf. Mô hình yếu tố đầy đủ (full fractionrial
design)có ưu điểm là cho phép sự khảo sát ảnh hưởng
của các yếu tố cũng như tương tác của chúng. Tuy
nhiên mô hình yếu tố đầy đủ cần có số thí nghiệm rất
lớn khi số yếu tố tăng lên. Mô hình yếu tố phân đoạn
(fractional fractorial design) cho phép giảm bớt rất nhiều số
thí nghiệm mà vẫn khảo sát được một số sự ảnh hưởng
của các yếu tố.
Một vài mô hình yếu tố phân đọan hay gặp gồm có:
-

Mô hình Tagauchi: mô hình thiết kế trực giao, chỉ khảo
sát các ảnh hưởng chính mà không xem xét các tương
tác.

-

Mô hình D-Optimal: mô hình thiết kế tùy ý, kết hợp

nhiều yếu tố mà số mức mỗi yếu tố có số mức
khác nhau.

2.4.3. Phần mềm thông minh (INForm)