Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm t

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯ Ờ NG Đ Ạ I H Ọ C

B ộ YTẾ

Dược HÀ

NỘI

Đ IN H XU Â N H ẤN

NGHIÊN cúu VÀ ứNG DỤNG MỘT số GlẢl PHá P KỸ THUẬT NHẰM
HOà N THIỆN PHÂN XƯỞNG SẢN XUẤT THUỐC BỘT TIÊM KHÁNG SINH
NHÓM PENICILIN ĐẠT TIÊU CHUẨN THựC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC
(GMP-ASEa N)
TẠI Xí NGHIỆP DƯỢC PHẨM TRUNG ƯƠNG I
■

■

■

LU Ậ N V Ă N TH ẠC SỸ

Dược HỌC

C huyên ngành

: CÔNG NGHỆ Dược PHẨM-BÀO c h ế t h u ố c

M ã sô

: 03 - 02 - 01

NG Ư Ờ I H Ư Ớ N G D Ẫ N K H O A H Ọ C :
1. PGS. TS. NGUYỄN VĂN LONG
2.

PGS. TS. VÕ XUÂN MINH

‘ifWVifC
H À N Ộ I -2002


LỜI CẢM ƠN

Chúng tôi xin trân trọng cảm ơn sự tận tình hướng dẫn của các Thày:
PG S. TS. Nguyễn Văn Long và PGS. TS. Võ Xuân Minh - Trường Đại
học Dược Hà nội.

Chúng tôi xin chân thành cảm ơn sự chỉ đạo, giúp đỡ, tạo điều kiện của
DS. Hoàng Hữu Đoàn - Giám đốc Xí nghiệp Dược phẩm Trung ương I.

Chúng tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sự giúp đỡ của các Thày giáo, Cô giáo,
Cán bộ Bộ môn Bào chế -Trường Đại học Dược Hà nội; các cán bộ,
chuyên viên các phòng ban, phân xưởng Xí nghiệp Dược phẩm Trung
ương I trong quá trình thực hiện đề tài.

Hà nội, ngày 21 tháng 11 nãm 2002
DS. Đinh Xuân Hấn

M ỤC LỤC

M Ụ C LỤC

1

Đ Ặ T V Ấ N ĐỀ
PH Ầ N 1 - T Ổ N G QUAN

2

1.1. Thực hành tốt sản xuất thuốc

2

1.1.1. Đ ịnh nghĩa về thuốc.

2

1.1.2. Chất lượng của thuốc.

3

1.1.3. K hái niệm và tầm quan trọng của G M P

4

1.1.3.1. Giới thiệu về G M P

4

1.1.3.2.

4

G M P là g ì?

1.1.3.3. Tầm quan trọng của GM P

5

1.1.4. Cơ sở pháp lý của việc áp dụng GM P

7

1.1.5. Sự ra đời của GM P-ASEAN

10

1.1.6. Các nội dung chủ yếu của GM P-ASEAN

11

1.2. Các yêu cầu cơ bản của GM P đối với việc sản xuất các sản
phẩm vô khuẩn và các sản phẩm vô khuẩn chứa nhóm
penicilin.
1.2.1. Các yêu cầu cơ bản của GM P-ASEAN đối với sản
xuất các sản phẩm vô khuẩn.
1.2.2. Các yêu cầu cơ bản của GM P-ASEAN đối với sản

xuất các sản phẩm vô khuẩn có chứa nhóm penicilin.
1.3. N hững điều cần lưu ý khi thiết k ế m ặt bằng sản xuất dược

13


phẩm theo yêu cầu GMP.

18

1.4. Cấu trúc và nguyên tắc xử lý vòng [3-lactam

19

1.4.1. Cấu trúc vòng [3-lactam

19

1.4.2. N guyên tắc xử lý vòng [3-lactam

20

PH Ầ N 2 - Đ Ô Ì TƯ Ợ N G , N Ộ I DU N G VÀ
PH Ư Ơ N G PH Á P N G H IÊ N CÚXJ
2.1. Đối tượng
2.2. N ội dung

22

2.2.1. Thiết k ế m ặt bằng công nghệ.

22

2.2.2. Giải pháp xử lý nước thải.

22

2.2.3. Giải pháp xử lý không khí thải.

22

2.3. Phương pháp nghiên cứu

22

2.3.1. Thẩm định m ặt bằng công nghệ
2.3.2. Phương pháp đánh giá kết quả xử lý nước

22
thải

2.3.3. Phương pháp đánh giá kết quả xử lý không khí thải
PH Ầ N 3 - K Ế T QUẢ
3.1. Thiết k ế m ặt bằng công nghệ

23
23

25
25

3.1.1. Phân tích đánh giá m ặt bằng công nghệ trước khi cải
tạo

25

3.1.2. N ghiên cứu thiết k ế m ặt bằng công nghệ
3.1.2.1. Xác định các phòng sản xuất chính

25
26

3.1.2.2. Xác định các thông số kỹ thuật cần thiết cho
m ặt bằng công nghệ
3.1.2.3. Tiến hành thiết k ế m ặt bằng công nghệ

27
28


3.2. K ết quả xử lý nước thải
3.2.1. Yêu cầu về xử lý nước thải

28
28

3.2.2. Xác định đặc điểm nước thải của phân xưởng sản xuất
thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin xí nghiệp
dược phẩm Trung ương I

23

3.2.3. Giải pháp kỹ thuật xử lý nước thải
3.2.4. Kết quả xử lý nước thải
3.3. K ết quả xử lý không khí thải

3Q

3.3.1. Yêu cầu xử lý không khí thải

3

Q

3.3.2. Sơ đồ cung cấp và xử lý không khí

21

3.3.3. Giải pháp kỹ thuật xử lý không khí thải

3

3.3.4. Kết quả xử lý không khí thải

32

1

PH Ầ N 4 - BÀN LUẬN

33

PH Ầ N 5 - K Ế T L U Ậ N V À ĐỀ N G H Ị

36

5.1. K ết luận

36

5.2. Đề nghị

36

TÀI L IỆ U TH A M KH Ả O
PH Ụ LỰC

37


C Á C C H Ữ V IẾ T T Ắ T

ASEAN

A sia South E ast A ssociate o f N ations
H iệp hội các quốc gia Đ ông nam á

DĐ VN

Dược điển Việt nam

EEC

European E conom ic Com m unity
Cộng đồng kinh tế châu Âu

FDA

Food and Drug A dm inistration o f A m erican
Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm H oa kỳ

GM P

G ood M anufacturing Practice
Thực hành tốt sản xuất thuốc

HEPA

H ight E fficiency Particulate A ir
M àng lọc hiệu năng cao

LA F

L am inar A ir Flow
Lọc không khí thổi song song

TCVN

Tiêu chuẩn V iệt nam

WHO

W orld H ealth O rganization
Tổ chức Y tế T hế giới


Đ Ặ T VÂN Đ Ể
Trong những năm cuối th ế kỷ XX, đầu th ế kỷ XXI, nền kinh tế V iệt
nam nói chung và ngành công nghiệp dược phẩm nói riêng đang đứng trước
những thuận lợi cũng như thách thức của tiến trình hội nhập kinh tế khu vực
và th ế giới. Các doanh nghiệp trong nước đang tăng cường đầu tư đổi mới
công tác quản lý, đổi mới công nghệ và trang thiết bị, thực hiện các tiêu
chuẩn quốc tế nhằm nâng cao chất lượng, tăng khả năng cạnh tranh của sản
phẩm . Việc thực hiện tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” không chỉ
là yêu cầu bắt buộc của cơ quan quản lý Dược nhà nước m à còn vì chính lợi
ích của các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm Việt nam.
Theo hướng đó, vào giữa năm 1999, X í nghiệp Dược phẩm Trung ương
I quyết định thực hiện tiêu chuẩn GM P-ASEAN cho phân xưởng sản xuất
thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin trên cơ sở cải tạo phân xưởng
kháng sinh do Thuỵ Đ iển viện trợ năm 1989. Để triển khai thành công m ột
phân xưởng sản xuất Dược phẩm đạt tiêu chuẩn GM P-ASEAN đòi hỏi phải
thực hiện đồng bộ rất nhiều vấn đề từ xác định quy mô, sản lượng, chủng
loại sản phẩm , thiết k ế m ặt bằng công nghệ, trang thiết bị, xây dựng nhà
xưởng, thẩm định quy trình, huấn luyện đào tạo... đến đăng ký kiểm tra và
triển khai sản xuất và là m ột công trình m ang tính tập thể. Được sự đồng ý
của lãnh đạo xí nghiệp cũng như các bộ phận liên quan, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu và báo cáo m ột phần của quá trình xây dựng, triển khai GM PASEAN, đó là:
-

T hiết k ế lại m ặt bằng phân xưởng sản xuất thuốc bột tiêm kháng

sinh nhóm penicilin theo tiêu chuẩn GM P-ASEAN.

-

Xử lý chất thải của phân xưởng sản xuất thuốc bột tiêm kháng sinh
nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn GM P-ASEAN và tiêu chuẩn TCVN5945-95 về m ôi trường.


Phần 1
TỔ N G Q U A N

1.1. Thực hành tốt sản xuất thuốc
1.1.1. Định nghĩa về thuốc [16], [21]:
- Theo Đ iều lệ thuốc phòng và chữa bệnh, được ban hành kèm theo
N ghị định số 23 của Hội đồng Bộ trưởng ngày 24/01/1991, thuốc là “những
sản phẩm có nguồn gốc từ động vật, thực vật, khoáng vật, hoá học hay sinh
tổng hợp... được bào ch ế thành những dạng thích hợp (viên, dung dịch, mỡ,
siro...) để dùng cho người với m ục đích : phòng và chữa bệnh, làm giảm triệu
chứng bệnh, chẩn đoán bệnh, phục hồi và điều chỉnh chức năng cơ thể, phục
hồi nâng cao sức khoẻ, làm m ất cảm giác m ột bộ phận hay toàn thân, ảnh
hưởng đến quá trình sinh đẻ, làm thay đổi hình dạng cơ thể” .
- Về phương diện sản xuất, thuốc là m ột sản phẩm bao gồm các thành
phần như sau :

N G U Y Ê N LIỆU
(DƯỢC CHẤT + TÁ DƯỢC)

+
BAO BÌ T IẾ P XÚ C TRỰC T lẾ P V Ớ I T H U Ố C

H ình I : Thành phần của thuốc


1.1.2. Chất lượng của thuốc [16]:
Đ ối

với các sản phẩm thông thường, chất lượng là “tốt” , “đẹp” hay

“tu y ệt” , đây là các khái niệm m ơ hồ và khó có thể đo lường được. Riêng đối
với thuốc, chất lượng được quan niệm m ột cách đầy đủ và cụ thể hơn, đó là:
+ Đ úng sản phẩm
+ Đ úng hàm lượng
+ Không bị ô nhiễm
+ Không bị hư hỏng
+ Đ úng chai lọ
+ Đ úng nhãn hiệu và nguyên vẹn bao bì.
Có thể m inh hoạ chất lượng của thuốc bằng sơ đồ hình 2 dưới đây:

H ình 2: Sơ đồ minh hoạ về chất lượng thuốc


1.1.3. Thực hành tốt sản xuất thuốc - khái niệm và tầm quan trọng [24] :
1 .1 3 .1 . Giới thiệu vềG M P [31], [32], [33], [34], [35]
-

Văn bản dự thảo đầu tiên của Tổ chức y tế th ế giới về Thực hành

tốt sản xuất thuốc được soạn thảo bởi m ột nhóm các chuyên gia theo
yêu cầu của Hội đồng Y tế th ế giới lần thứ 20 họp vào năm 1967.
-

Văn bản sửa đổi quy định về GM P được thông qua tại kỳ họp Hội

đồng Y tế th ế giới W HO 28.65 vào năm 1975.
-

Văn bản GM P chính kể từ năm 1975 đã không được sửa đổi nhưng

hiện đang được rà soát lại.
-

Các phát triển khác về GMP:
+

Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc (1983), Liên hiệp
Vương quốc Anh (Guide to GM P Practice, London 1983).

+

Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc của nước ASEAN
(ASEAN Good M anufacturing Practice G uidelines).

+

Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc của Cộng đồng kinh
tế Châu Âu (GM P for M edicinal Products EEC 1995).

+

Các quy định về GM P của EU có thể tìm được trong tập 4 của

cuốn sách “E U D R A LE X ” trong đó có các văn bản quy định
về sản phẩm thuốc dùng cho người và dùng trong thú y ở
cộng đồng Châu Âu.

1 .1 3 .2 . GM P là g ìl
Thực hành tốt sản xuất thuốc là m ột hệ thống nhằm đảm bảo tất cả
các sản phẩm đã được sản xuất và kiểm soát chất lượng m ột cách đồng nhất
theo các tiêu chuẩn về chất lượng.
Thực hành tốt sản xuất thuốc được xây dựng nhằm hạn ch ế tối đa
những nguy cơ trong sản xuất dược phẩm m à không thể loại trừ được qua
kiểm tra chất lượng sản phẩm cuối cùng.


Nói cách khác: G M P là hệ thống những nguyên tắc hay hướng dẫn
nhằm đảm bảo các công ty/ xí nghiệp luôn sản xuất sao cho thuốc:
+

Tinh khiết.

+

An toàn.

+

Hiệu quả.

M ục đích của G M P là để đảm bảo chắc chắn rằng m ọi dược phẩm được
sản xuất m ột cách ổn định, đạt chất lượng đã đăng ký với cơ quan quản lý nhà
thuốc và đã công bố với người tiêu dùng.

-

Thực hành tốt sản xuất thuốc bao trùm tất cả các khía cạnh trong sản

xuất, kể từ nguyên liệu ban đầu, nhà xưởng và trang thiết bị, cho đến đào tạo
về vệ sinh cá nhân cho nhân viên; cụ thể là, các quy trình viết trên văn bản là
rất cần thiết cho m ỗi m ột quá trình sản xuất m à có thể ảnh hưởng tới chất
lượng thành phẩm . Cần phải có các hệ thống để cho ta những bằng chứng trên
hồ sơ là các quy trình đúng đắn đã được thực hiện đồng nhất ở m ỗi bước trong
quá trình sản xuất - mỗi m ột khi sản phẩm được làm ra.

1.1.3.3. Tầm quan trọng của GMP:
o N h ữ n s nsuy cơ chính của sản phẩm thuốc:

-

Sự tạp nhiễm không m ong m uốn của sản phẩm có thể gây hại cho sức khoẻ
hoặc thậm chí gây chết người.

-

N hãn bao bì sai có nghĩa là có thể bệnh nhân sẽ nhận được m ột thứ thuốc
sai.

-

Hoạt chất không đủ hoặc quá liều có thể dẫn đến trị liệu không hiệu quả
hoặc tác dụng trái ngược.

o Tầm Quan tro n s của GMP:

-

Thuốc có chất lượng kém có thể gây hại cho sức khoẻ:
+ M ột thuốc có chất lượng kém có thể chứa các chất độc hại được
thêm vào m ôt cách vô tình.


M ột ví dụ: năm 1996, tại Haiti: hơn 80 trẻ em bị chết sau khi được cho
dùng m ột thuốc siro chữa ho và cảm có chứa glycerol bị nhiễm
diethylen glycol. Nếu như nhà sản xuất tuân thủ theo G M P thì tai hoạ
này đã có thể tránh được.
+ M ột thuốc có chứa ít hoặc không chứa chất được coi là có chứa sẽ
không có được tác dụng điều trị như m ong muốn.
M ột kháng sinh có chứa m ột chút nhưng không đủ hoạt chất của nó sẽ
không chữa được bệnh nhiễm khuẩn. Tồi tệ hơn là vi khuẩn tiếp xúc với
m ột lượng kháng sinh thấp sẽ không bị tiêu diệt m à còn trở nên kháng
thuốc đó kể cả khi dùng đủ liều, làm nguy hại cho nhiều sinh m ạng
hơn.
-

G M P giúp m ở rộng hơn cơ hội xuất khẩu dược phẩm:
+ Hầu hết các nước đều chỉ chấp nhận nhập khẩu và cho lưu hành các
thuốc được sản xuất theo tiêu chuẩn GM P được quốc tế công nhận.
+ N hững chính phủ m ong m uốn thúc đẩy xuất khẩu dược phẩm của
nước m ình có thể thực hiện điều đó thông qua việc bắt buộc thực
hiện G M P trong toàn ngành công nghiệp dược phẩm và thông qua
việc đào tạo các thanh tra viên về quy định GMP.

-

G M P là cần thiết mặc dù đã có m ột thanh tra viên về quy định GMP:
+ Chất lượng tốt phải được hình thành trong quá trình sản xuất. Nó
không thể thử nghiệm ở trong sản phẩm sau khi đã sản xuất. G M P
phòng ngừa những sai sót không thể loại trừ được thông qua kiểm
nghiệm chất lượng thành phẩm.
+ K hông có G M P không thể đảm bảo chắc chắn rằng m ọi đơn vị của
m ột thuốc đều có cùng chất lượng như những đơn vị thuốc được
kiểm nghiệm trong phòng thí nghiệm với tầm quan trọng như vậy.
G M P là cần thiết nhưng liệu các nhà sản xuất có đủ năng lực để thực hiện

không? Câu trả lời là hoàn toàn có thể vì;


+ Sản xuất thuốc có chất lượng kém không hề tiết kiệm được tiền, v ề
m ặt lâu dài, phát hiện ra sai sót sau khi nó đã xảy ra còn đắt hơn cả
việc phòng ngừa chúng ngay từ đầu. GM P được xây dựng để đảm
bảo sao cho các sai sót không xảy ra.
+ Thực hiện GM P là cách đầu tư vào các thuốc có chất lượng tốt. Điều
này giúp cho việc cải thiện sức khoẻ của cá nhân người bệnh và cộng
đồng, cũng như m ang lại lợi ích ngay cho ngành công nghiệp dược
phẩm và cán bộ y tế.
+ Sản xuất và phân phối thuốc có chất lượng kém sẽ dẫn tới m ất lòng
tin của m ọi người: cả công chúng và các nhà cung cấp dịch vụ y tế tư
nhân lẫn nhà sản xuất.

1.1.4. Cơ sở pháp lý của việc áp dụng GMP [2], [3], [4], [8], [12], [28]:
ở V iệt Nam , Bộ Y tế đã quyết định áp dụng GM P-ASEAN cho các
doanh nghiệp sản xuất dược phẩm , cụ thể là:
-

N gày 9/9/ 1996, Bộ Y tế ra quyết định số 1516/ QĐ -BYT về việc
triển khai áp dụng G M P - ASEAN.

-

N gày 12/9/ 1996, Bộ Y tế ra thông tư số 12/ BYT - TT hướng dẫn về
việc triển khai áp dụng G M P - ASEAN (tài liệu lưu hành chính thức
gồm có: “Hướng dẫn về GM P của các nước A SEA N ” và “D anh m ục
kiểm tra trong thanh tra GM P - A SEA N”)

-

N gày 14/1/1998, Cục Quản lý Dược V iệt nam công văn số 284/
QLD về việc khuyến khích các cơ sở đạt GMP.

-

N gày 20/5/1999, Bộ Y tế ra công văn số 3153/ Y T-Q LD về việc
khuyến khích các công ty nước ngoài xây dựng nhà m áy GM P tại
V iêt nam.


-

Ngày 27/11/2000, Bộ Y tế ra quyết định số 4341/2000/Q Đ -B Y T
ban hành danh m ục hoạt chất, dạng bào ch ế không nhận hồ sơ đăng
ký đối với các cơ sở chưa đạt GMP.

V iệc triển khai GM P ở các cơ sở sản xuất thuốc tiêm có những khó khăn nhất
định vì yêu cầu của G M P đối với sản phẩm vô khuẩn là rất nghiêm ngặt, việc

đầu

tư xây dựng dây chuyền thuốc tiêm đòi hỏi kinh phí lớn. M ặt khác, để

đảm bảo an toàn cho người bệnh, tránh nhiễm

chéo giữa các thuốc cũng như ô

nhiễm m ôi trường, từ 3/6/2002 Cục Q uản lý Dược V iệt nam không nhận hồ
sơ để cấp số đăng ký lưu hành các thuốc kháng sinh P-lactam của các đơn vị
chưa đạt GM P.
Bộ Y tế có chủ trương: Để đảm bảo chất lượng thuốc và an toàn cho người
bệnh, việc xây dựng cơ sở sản xuất đạt tiêu chuẩn G M P phải được đặc biệt
quan tâm đối với xí nghiệp sản xuất dung dịch tiêm truyền và thuốc tiêm.
-

Vé dung dich tiêm tru y ền : đến hết năm 2001 các đơn vị phải đạt

GM P mới được sản xuất dung dịch tiêm truyền. N ếu cơ sở nào không
đạt thì không được cấp tiếp số đăng ký. Song hiện nay, còn các cơ sở
pha dung dịch tiêm truyền tại Bệnh viện phải thực hiện theo thông tư
12/ 1999/ TT - BYT ngày 24 / 6/ 1999 của Bộ Y tế. Tuy nhiên, thực tế
còn rất ít bệnh viện pha ch ế dịch truyền.
-

Về thuốc tiêm : Việc triển khai GM P ở các cơ sở đang sản xuất thuốc

tiêm có những khó khăn nhất định vì yêu cầu của G M P đối với các sản
phẩm vô khuẩn là rất nghiêm ngặt và đòi hỏi kinh phí đầu tư lớn.
N hưng vì chất lượng và an toàn cho người bệnh, Bộ cần có m ột chính

sách và k ế hoạch cụ thể về triển khai GM P đối với thuốc tiêm.
-

Đối với sản xuất các sản phẩm B-lactam: Cục Q uản lý Dược đã có

thông báo năm 2002 không cấp tiếp số đăng ký cho các cơ sở chưa đạt
GM P, số đăng ký của các thuốc hết hạn trong năm 2002 sẽ được gia


hạn đến hết năm 2002. Vì vậy, nhiều cơ sở đã có k ế hoạch triển khai
G M P cho dây chuyền ị3-lactam.
-

Đối với viêc sản xuất thuốc tân dươc k h á c : đến năm 2005 phấn đấu

có 50-80% cơ sở đạt tiêu chuẩn GMP.

Thực tế là: Qua hơn 5 năm thực hiện quyết định của Bộ trưởng Bộ Y tế về
việc triển khai áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất
thuốc” của H iệp hội các nước Đ ông Nam Á (GM P - ASEAN), ngành công
nghiệp Dược Việt N am đã có m ột bước chuyển biến rõ rệt. Các cơ sở đã thực
sự cố gắng và quyết tâm triển khai GMP, đặc biệt là các công ty, xí nghiệp ở
các tỉnh phía N am đã huy động m ọi nguồn vốn như vốn tự có, vốn ưu đãi với
sự giúp đỡ của ủ y ban nhân dân địa phương để cải tạo xây dựng và m ua sắm
trang thiết bị đáp ứng với yêu cầu của GMP. Các xí nghiệp đạt G M P đã đóng
góp m ột phần đáng kể trong công tác chăm sóc và bảo vệ sức khoẻ nhân dân,
ví dụ: xí nghiệp liên hợp Dược Hậu Giang đã có hơn 50 đại lý cấp thuốc cho
các tỉnh, thành phố kể cả vùng sâu, vùng xa. Công ty cổ phần dược phẩm
Im expharm đã tham gia vào các chương trình đấu thầu quốc gia và quốc tế, xí
nghiệp dược phẩm và sinh học y tế (M ebiphar) đã cung cấp thuốc thiết yếu

cho các bệnh viện... Theo đánh giá của chuyên gia tổ chức y tế th ế giới và
chuyên gia về G M P của cơ quan quản lý các sản phẩm điều trị A ustralia
(TGA) thì V iệt N am đã triển khai GM P m uộn nhưng m ạnh và có chất lượng.
V iệc này được thể hiện rõ rệt là 2 cơ sở đạt ISO 9002 của cơ quan chứng nhận
chất lượng quốc tế (BVQI) đó là công ty liên doanh dược phẩm Sanofi Synthelabo, xí nghiệp Liên hợp dược Hậu Giang. Công ty cổ phần Dược phẩm
Im expharm cũng được công ty Biochem ia kiểm tra và chấp nhận nhượng
quyền nhiều sản phẩm. M ột số công ty, xí nghiệp cũng đã có sản phẩm xuất
khẩu đi nước ngoài. Đ iều đó nói lên chất lượng thuốc sản xuất tại V iệt Nam
cũng không thua kém các nước khác và cho thấy: việc triển khai G M P ở Việt


10

N am là đúng hướng, nó là vấn đề quyết định sự tồn tại và phát triển của ngành
công nghiệp Dược V iệt N am trong giai đoạn hiện nay cũng như trong tương
lai để có cơ hội hoà nhập với các nước trong khu vực cũng như quốc tế [29].
Q ua phân tích tình hình áp dụng GM P ở V iệt N am tính đến 11/2002,
mới có rất ít cơ sở sản xuất thuốc tiêm đạt GM P và đặc biệt vào thời điểm
6/1999 chưa có cơ sở nào sản xuất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicillin
đạt GM P. Vì vậy, việc đầu tư cải tạo phân xưởng sản xuất thuốc bột tiêm
kháng sinh nhóm penicillin của X í nghiệp Dược phẩm Trung ư ơ n g I là hoàn
toàn hợp lý, m ột m ặt đáp ứng được yêu cầu của Bộ Y tế, m ặt khác vừa đảm
bảo chất lượng cho sản phẩm , vừa tạo m ột lợi th ế lớn trong cạnh tranh trên thị
trường. Vấn đề là ở chỗ, làm th ế nào để áp dụng thành công G M P cho phân
xưởng này, thực hiện đúng chủ trương của lãnh đạo xí nghiệp.

1.1.5. Sự ra đời của GMP-ASEAN [5], [28]:
-

“Hướng dẫn Thực hành tốt sản xuất thuốc” của khối ASEAN (GM P -

ASEAN) được triển khai lần đầu năm 1984 và đã được cuộc họp lần thứ năm
về sự hợp tác kỹ thuật trong lĩnh vực dược phẩm tổ chức tại Bangkok thông
qua. Lần xuất bản đầu tiên gồm hai phần: hướng dẫn chung và hướng dẫn thực
hành và đã được sửa lại năm 1988.
-

Lần xuất bản thứ hai của GM P-ASEAN gồm 10 chương: quy định chung,

nhân sự, nhà xưởng, thiết bị, vệ sinh, sản xuất, kiểm tra chất lượng, tự thanh
tra, xử lý sản phẩm thu hồi, khiếu nại sản phẩm -các dược phẩm bị trả lại và hệ
thống tài liệu.
-

Tại cuộc họp lần thứ 13 của nhóm làm việc và hợp tác kỹ thuật trong lĩnh

vực dược phẩm của khối ASEAN; Indonesia với tư cách là nước điều hành
G M P - ASEAN đã thành lập “Ban sửa đổi cho lần xuất bản thứ 2” .
Do sự phát triển của khoa học và kỹ thuật trong lĩnh vực dược phẩm
“Ban sửa đổi” đã dự thảo và sửa chữa, bổ xung cho lần xuất bản thứ 2, bao


11

gồm cả việc chấp thuận quy chế và hướng dẫn sản xuất dược phẩm M CA
1993, quy ch ế liên bang của FDA; GM P của A ustralia cho các sản phẩm trị
liệu; có tham khảo hệ thống chứng nhận của Tổ chức Y tế th ế giới đối với các
sản phẩm dược phẩm trong thương trường quốc tế cũng như G M P quốc tế và
các quốc gia khác.
Trong lần xuất bản lần thứ ba này của G M P ASEAN có xem xét đánh

giá nội dung đã xuất bản trước đây bằng cách cập nhật việc áp dụng G M P như
việc lấy m ẫu nguyên liệu ban đầu, sản xuất thuốc nước, thuốc kem và thuốc
mỡ, sử dụng chất phóng xạ ion trong sản xuất dược phẩm cũng như bổ xung
m ột phần mới các vấn đề sản xuất hợp đồng và bỏ phòng kiểm nghiệm . Lần
xuất bản thứ ba cũng triển khai bổ xung các phụ lục như sản xuất sản phẩm
sinh học, sản phẩm gas, bình xịt phân liều (khí dung), các ch ế phẩm y học từ
m áu người hoặc thành phần của m áu. Hướng dẫn phải được các chuyên viên
G M P định kỳ xem lại và nếu cần phải sửa chữa bổ sung. N ói chung, việc thực
hiện các hướng dẫn về GM P-ASEAN sẽ nâng cao năng lực của nhân viên và
do đó cải thiện bộ m ặt công nghiệp dược ASEAN nhằm đạt chất lượng dược
phẩm được cộng đồng quốc tế công nhận và tin tưởng [2 8 \

1.1.6. Các nội dung chủ yếu của GMP - ASEAN [5],[24] :
o M uc đích và nsuyên tắc chuns của G M P-ASEAN:

-

M ục đích của “Thực hành tốt sản xuất thuốc” - GM P là để đảm bảo m ột

cách chắc chắn rằng sản phẩm được sản xuất m ột cách ổn định, đạt chất lượng
quy định, phù hợp với m ục đích sử dụng đã được đề ra, G M P đề cập tới mọi
khía cạnh của việc sản xuất và kiểm tra chất lượng thuốc:


12

H ình 3: Sơ đồ mục đích của GMP

Các nguyên tắc chung:
+ Trong sản xuất dược phẩm , việc kiểm tra tổng thể là hết sức quan

trọng nhằm đảm bảo rằng người tiêu dùng nhận được thuốc có chất
lượng cao, không dung thứ các hoạt động bừa bãi trong quá trình sản
xuất, các sản phẩm nhằm m ục đích cứu sống, phục hồi hoặc giữ gìn
sức khoẻ.
+ Đ ạt tiêu chuẩn kiểm nghiệm thành phẩm theo tiêu chuẩn chất lượng
chưa đủ để kết luận chất lượng của m ột sản phẩm m à chất lượng
phải được chứng m inh trong suốt quá trình sản xuất. Chất lượng của
m ột sản phẩm thuốc phụ thuộc vào nguyên liệu ban đầu, quá trình
sản xuất, quá trình quản lý chất lượng, nhà xưởng, thiết bị và những
người liên quan.
+ Không nên đặt sự tin cậy vào m ột thí nghiêm duy nhất nào đó để xác
định chất lượng. M ọi sản phẩm phải được sản xuất trong những điều
kiện được kiểm tra và theo dõi chặt chẽ.
+ N hững nguyên tắc thực hành tốt trong G M P phải được coi là những
hướng dẫn nhằm m ục đích đảm bảo rằng các sản phẩm đều có tính
chất và chất lượng đã định; khi cần thiết, những hướng dẫn này có
thể được sửa đổi để phù hợp với nhu cầu riêng, m iễn là đạt được các
tiêu chuẩn đã được quy định về chất lượng sản phẩm.

o C ác nôi dune chủ yếu của G M P-ASEAN:


13

Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc ở các nước ASEAN gồm có 10 phần
chính:
-

Các điều khoản chung

-

N hân sự

-

N hà xưởng

-

Thiết bị dụng cụ

-

Biện pháp vệ sinh và tiêu chuẩn vệ sinh

-

Sản xuất

-

Kiểm tra chất lượng

-

Xử lý khiếu nại về sản phẩm , thu hồi sản phẩm và sản phẩm thuốc bị
trả về

-

Tự thanh tra

-

Tài liệu

và 4 phụ lục:
-

Sản xuất các sản phẩm sinh học

-

Sản xuất các chất khí y học

-

Sản xuất bình xịt phân liều có áp lực (khí dung).

-

Sản xuất các ch ế phẩm y học dẫn xuất từ m áu người hay thành phần
của m áu.

1.2. Các yêu cầu cơ bản của G M P-A SEA N đối với sản xuất các sản phẩm
vô khuẩn và các sản phẩm vô khuẩn có chứa nhóm penicilin [5], [24], [34]:
1.2.1. Các yêu cầu cơ bản của GMP-ASEAN đối với sản xuất các sản phẩm vô
khuẩn:
Về nguyên tắc, sản xuất các dược phẩm vô khuẩn phải tuân theo các nội dung

cơ bản của G M P đã trình bày ở phần trên, tuy nhiên ở mức độ đặc biệt quan
trọng.


14

-

Các sản phẩm vô khuẩn phải được sản xuất với sự cẩn thận và chú ý đặc

biệt tới chi tiết, với m ục đích loại trừ ô nhiễm vi khuẩn và tiểu phân. Các điều
đó lệ thuộc đáng kể vào sự đào tạo và thái độ của những người liên quan. Hầu
hết trong các loại dược phẩm việc kiểm soát trong sản xuất sản phẩm vô
khuẩn được coi là đặc biệt quan trọng.

H ình 4: Sơ đồ minh họa các nguồn gây nhiễm tới sản phẩm thuốc

Sản phẩm vô khuẩn có thể chia làm hai loại tuỳ theo phương pháp sản xuất:
+ Pha ch ế theo kỹ thuật vô khuẩn với những sản phẩm không thể tiệt
khuẩn bằng nhiệt hoặc phương pháp khác.
+ Tiệt khuẩn sau khi đóng kín trong bao bì cuối cùng với các sản phẩm
có thể tiêt khuẩn đươc.


15

-

M ọi sản phẩm vô khuẩn phải được sản xuất trong các điều kiện được kiểm

soát và theo dõi cẩn thận. Cần đặc biệt thận trọng trong quá trình pha ch ế vô
khuẩn những sản phẩm không được tiệt khuẩn cuối cùng (sản xuất thuốc bột
tiêm kháng sinh nhóm penicillin thuộc loại này).
-

Các sản phẩm vô khuẩn phải được pha chế trong các khu vực riêng biệt,

kín, thiết k ế đặc biệt theo m ục đích. Các khu vực đó phải được đi vào qua một,
chốt gió hay lối đi thích hợp khác nhất thiết không có bụi và thông gió với
nguồn được cấp qua lọc vi khuẩn, tạo áp suất cao hơn các khu vực lân cận.
-

V iệc sản xuất sản phẩm vô khuẩn đòi hỏi 3 loại buồng với m ôi trường khác

nhau;
+ Buồng thay quần áo gồm có hai khu riêng biệt để bỏ quần áo ngoài
và để mặc quần áo vô trùng.+ M ột buồng sạch được dùng cho các thao tác sạch nhưng không nhất
thiết phải vô khuẩn. Buồng này được dùng cho pha ch ế các chế
phẩm được tiệt khuẩn bàng phương pháp thích hợp.
+ Buồng vô trùng cấp III, II và cấp I (IB và lA)

Bảng 1: Tiêu chuẩn phân cấp mức độ sạch của không khí trong
phòng sản xuất thuốc vô khuẩn
Lượng tiểu phân tối đa

Lượng tiểu phân tối đa

Lượng vi sinh vật tối

trên Im^ không khí

trên Im^ không khí

đa trên Im^ không khí

(0 ,5 - 5|Lim)

(> 5|L im )

lA

3500

Không có

1

IB

3500

K hông có

5

II

350.000

2000

100

III

3.500.000

20.000

500

Cấp


16

H ình 5: Sơ đồ các cấp không khí trong sản xuất các loại thuốc tiêm

N hà xưởng:
+ Các sản phẩm vô khuẩn phải được bào ch ế trong các phòng được
thiết k ế và xây dựng đặc biệt tách riêng với các khu vực khác và
trong đó m ỗi loại thao tác như chuẩn bị nguyên liệu, pha dung dịch,
đường ống và tiệt khuẩn được cách ly nhau m ột cách hữu hiệu.
+ Các buồng sản xuất khác nhau phải được cấp không khí sạch với áp
suất dương, được thiết k ế phù hợp và giữ được áp suất cao hơn so với
các khu vực xung quanh (và cần thiết giữa các khu vực trong cả dãy
buồng) ở m ọi điều kiện thao tác. Hệ thống lọc khí phải ở ngay hay
càng gần càng tốt điểm thổi vào buồng. Nên có hệ thống cảnh giới
báo sự cố cấp gió và đặt áp k ế báo chênh lệch áp suất giữa các vùng.
Phải chú ý đặc biệt tới khu vực sản phẩm hở bởi vì dễ bị ô nhiễm . ở

những buồng chuẩn bị bao bì, cần đảm bảo là luồng gió không phát
bụi từ người thao tác hay m áy có sinh bụi tới vùng có nguy cơ ô
nhiễm sản phẩm cao hơn.


17

+ K hông được sản xuất các sản phẩm không vô khuẩn ở khu vực vô
khuẩn.
+ Khi thiết kế, xây dựng phải đảm bảo nguyên tắc: dễ vệ sinh, nhẵn,
không tích bụi hoặc nhả bụi ra phòng và m ột số yêu cầu khác.

1.2.2. Các yêu cầu cơ bản của GM P đối với sản xuất các sản phẩm vô khuẩn có
chứa nhóm penicilin:
Các kháng sinh nhóm penicillin có phổ tác dụng rộng, hiện đang sử dụng
chủ yếu ở V iệt N am cũng như các nước đang phát triển, việc đảm bảo
tránh kháng các kháng sinh này là hết sức cần thiết nhằm m ục tiêu đảm
bảo hiệu quả điều trị cũng như hiệu quả kinh tế.
Các kháng sinh nhóm penicillin có khả năng cao gây ra dị ứng, ảnh hưởng
đến sức khoẻ của người bệnh, thậm chí có thể gây tử vong cho bệnh nhân.
Các kháng sinh nhóm penicillin có thể gây ra ô nhiễm hoặc ô nhiễm chéo
cho các sản phẩm khác hoặc cho môi trường như: không khí, nguồn
nước....

Do vậy, ngoài việc phải tuân thủ các yêu cầu chung về G M P cho sản phẩm vô
khuẩn, thì việc sản xuất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicillin có những
đặc điểm riêng, đó là:
-

Về nguyên tắc, các tiểu phân penicillin không được khuếch tán hoặc thoát

ra khỏi khu vực sản xuất, nhất là khu vực nguyên liệu hở; do vậy, việc sản
xuất thuốc kháng sinh nhóm penicillin vô khuẩn vừa phải đảm bảo ở trong
khu vực có áp suất lớn hơn so với m ôi trường xung quanh, lại vừa phải
đảm bảo các tiểu phân penicillin không được thoát ra ngoài. Đây là m ột
bài toán cần phải có giải pháp hữu hiệu.
M ặt khác, cũng vì các lý do đã trình bày ở trên, nên việc xử lý không khí
thải càng đăc biêt quan trong và yêu cầu phải có giải pháp


18

thích hợp, đảm bảo xử lý triệt để bụi, tiểu phân penicillin trước khi giải
phóng vào m ôi trường.

1.3. Những điều cần lưu ý khi thiết k ế mặt bằng [5],[24]:
N hà xưởng cần được bố trí sao cho việc sản xuất có thể được thực hiện ở
các khu vực tiếp nối theo trật tự có logic theo luồng thao tác và theo các
mức độ sạch cần thiết.
Có đủ diện tích làm việc cho phép đặt m áy m óc và nguyên liệu m ột cách
có thứ tự và logic phù hợp với các thao tác, có hiệu năng cho luồng công
việc và có hiệu quả cho giao tiếp và giám sát cũng như tránh đông người
và m ất trật tự.
-

Tránh sử dụng khu vực sản xuất như khu vực đi lại của nhân viên, để
chuyển nguyên liệu hay để bảo quản những nguyên liệu không sử dụng
trong quá trình sản xuất.

Luồng thao tác m ột chiều

>

1----------------

Luồng quay vòng

H ình 6: Sơ đồ b ố trí nhà xưởng
Cần tránh nguy cơ lẫn lộn các thuốc khác nhau hoặc giữa các thành phần
của chúng với nhau, tránh khả năng nhiễm chéo với các thuốc hay chất
khác có nguy cơ bỏ sót m ột bước thao tác nào đó. Để đạt được điều đó cần
áp dụng các biện pháp như tường ngăn và các biện pháp thích hợp khác.


19

Cần đặc biệt chú ý trong khi pha chế các nguyên liệu có độc tính cao hay
có độ nhạy cảm cao, ví dụ như horm on, các chất gây độc tế bào và m ột số
kháng sinh.
Cần có khu vực riêng để bảo quản dụng cụ, vật liệu dùng cho công tác vệ
sinh nhà xưởng, thiết bị.
N hà vệ sinh không được m ở trực tiếp ra khu vực sản xuất và cần được
thông gió tốt.
Đ ộng vật dùng cho thí nghiệm phải được nuôi ở m ột nhà riêng hoặc ít nhất
là phải ở trong m ột phòng được ngăn cách cẩn thận.
Các mức độ sạch:
Mức 1

Nhà kho và phần ngoài phòng thay đồ

Mức 2

Khu vực lấy mẫu, khu vực xuất nguyên liệu, khu vực
sản xuất và đóng gói các chế phẩm không vô khuẩn và
những khu vực bên trong chốt gió

Mức 3

Sản xuất các sản phẩm vô khuẩn

Nhà
xưởng
riêng

* Sản xuất các chế phẩm penicillin
* Một số loại hormon và chất có độc tính với tế bào

1.4.

Cấu trúc và nguyên tắc xử lý vòng p-lactam [1]:

1.4.1. Cấu trúc vòng p-lactam:
Cấu trúc chung của thuốc kháng sinh họ (3-lactam :
R-CO-HN
'H
'COOH