Phân tích hiệu quả điều trị của hai phác đồ hóa điều trị ung thư dạ dày sau mổ tại bệnh viện TW huế

B ộ• GIÁO DỤC
VÀ ĐÀO TẠO
•
•
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Ê9

PHẠM THỊ NGỌC ANH

PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ ĐIề U TRỊ CỦA HAI PHÁC Đồ
HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIề U TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY
SAU MÔ TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ
(Giai đoạn 01/01 /2001 đến 30/06/2006)

LUẬN VĂN THẠC s ĩ D ư ợ c HỌC

Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng
Mã số: 60.73.05

Người hướng dẫn khoa học : PGS. TS Thái Duy Thìn
: TS Lê Lộc

Hà Nội - 2006

m


LỜ3 Cấm 0R
Với tất cả tình cảm, sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân
thành cám ơn:

- Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau Đại học Trường Đại học Dược Hà nội.
- Ban Giám đốc, Khoa Dược, Khoa Ung Bướu, Phòng Kế Hoạch tổng hợp
Bệnh viện Trung ương Huế.
- Ban Chủ nhiệm và quý thầy cô Bộ môn Dược Lâm sàng Trường Đại học
Dược Hà nội.
Đã tạo điều kiện giúp đỡ cho tôi có cơ hội tham gia học tập và nghiên cứu.
Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:
- PGS. TS Thái Duy Thìn, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Hóa Dược Trường Đại
học Dược Hà nội.
- PGS. TS Hoàng Kim Huyền, Chủ Nhiệm Bộ môn Dược Lâm sàng
Trường Đại học Dược Hà nội.
- TS Lê Lộc, Trưởng khoa Ngoại Tiêu hóa Bệnh viện Trung ương Huế.
Là những Thầy, Cô giáo đã tận tình hướng dẫn tôi, đã góp ý cho tôi nhiều
ý kiến quý báu trong quá trình học tập và thực hiện đề tài này.
Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn những người thân trong gia đình và
bạn bè dã giúp đỡ công việc và tạo điều kiện, động viên cho tôi hoàn thành luận
văn này.
Hà nội, Ngày 27 thảng 12 năm 2006
DS PHẠM THỊ NGỌC ANH


MỤC LỤC
Trang
Lời cám ơn
Mục lục
Danh mục các từ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
Đăt vấn đề

1

Phần 1: TỔNG QUAN

3

•

1.1. Dịch tễ học bệnh ung thư dạ dày
4
•

•

•

”

•

/

3

1.1.1. Tình hình ung thư dạ dày trên thế giới

3

ỈA.2. Tình hình UTDD ở Việt Nam và ở Thừa thiên Huế

4

1.2. Nguyên nhân gây bệnh và các phương pháp chẩn đoán
utddT

5

1.2.1. Nguyên nhân bệnh sinh ung thư dạ dày

5

1.2.2. Chẩn đoán TNM và giai đoạn

5

1.3. Hóa chất điều trị ung thư

7

1.3.1. Vai trò của điều trị hóa chất trong ung thư

7

1.3.2. Cơ chế của điều trị hóa chất

8

1.3.3. Phân nhóm các thuốc hóa trị ung thư

15

1.3.4. Một số hóa chất dùng trong nghiên cứu

16

1.4. Các thuốc bổ trợ trong điều trị UTDD

25

1.4.1. Dự phòng nhiễm trùng
1.4.2. Các thuốc chống nôn

25

1.4.3. Viêm niêm mạc miệng

26

1.4.4. Điều trị đau

26

1.4.5. Thuốc điều trị tăng calci huyết

26

1.5. Các phác đồ phối hợp điều trị

25

26


Phần 2: ĐỐI Tư ợ NG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

28

2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Bệnh nhân nghiên cứu

28
28

2.1.2. Hai phác đồ được sử dụng trong nghiên cứu

29
31

2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Cách chọn mẫu

31

2.2.2. Các chỉ tiêu đánh giá
2.2.3. Một sô quy ước dùng trong nghiên cứu

31

35

2.3. Xử lý kết quả nghiên cứu
Phần 3: Kế T QUẢ NGHIÊN

33

cứu VÀ BÀN LUẬN

36

3.1. Kết quả nghiên cứu

36

3.1.1. Độ đồng đều về đặc điểm của bệnh nhân mẫu nghiên

36

cứu
3.1.1.1. Phân bố theo nhóm tuổi

36

3.1.1.2. Phân bố theo giới tính

38

3.1.1.3. Phân loại giai đoạn bệnh với mỗi phác đồ.

39

3.1.2. Kết quả điều trị của 2 phác đồ

40

3.1.2.1 .Tỷ lệ sống còn (tần xuất tồn sinh) của bệnh nhân

40

3.1.2.2. Thời gian sống thêm trung bình được tính

45

a. Theo từng phác đồ

45

b. Theo mức độ tuân thủ điều trị

46

c. Theo giai đoạn

49

d. Mối liên quan tỷ lệ bệnh nhân, thời gian sống giữa các

51

giai đoạn, đợt điều trị và phác đồ điều trị
3.1.2.3. Đánh giá chất lượng cuộc sống sau điều trị

52


3.1.2.4. Đánh giá hạch ổ bụng

53

3.1.2.5. Đánh giá di căn các cơ quan.

54

3.1.3. Các tác dụng không mong muốn

55

3.1.3.1. Trên hệ tạo huyết

55

a. Trên hemoglobin.

55

b. Trên bạch cầu.

56

c. Trên tiểu cầu

57

3.1.3.2. Trên hệ tiêu hóa

58

a. Mức độ độc tính đối với gan

58

b. Mức độ gây nôn của 2 phác đồ

59

3.2. Bàn luận

60

3.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

60

3.2.2. Kết quả điều trị của 2 phác đồ

61

3.2.3. Các tác dụng không mong muốn

66

PHẦN 4: Kế T LUẬN VÀ Đề XUẤT

70

4.1. Kết luận
•

70

4.1.1. Kết quả điều trị của 2 phác đồ

70

4.1.2. Tác dụng không mong muốn

71

4.2. Đề xuất
Tài liệu
• tham khảo
Phụ• lục
•

72


NHỮNG CHỮ VIÉT TẮT
ADN

Acid Desoxyribonucleic

ARN

Acid Ribonucleic

AJCC

American joint Committee on Cancer
(Hiệp hội ung thư Mỹ)

BVTW

Bệnh viện Trung ương

CA 19-9

Cancer Antigen 19-9

CA 7 2 - 4

Cancer Antigen 72- 4

CEA

Carcino Embryonic Antigen

ĐTHC

Điều trị hoá chất

5 - FƯ

5 Fluoro-uracil

MTX

Methotrexate

TNM

u - Hạch - Di căn.

UICC

Tumeur Nucleus Metastasis
(Hiệp hội quốc tế chống ung thư)

UTDD

Ung thư dạ dày.

WHO

World Health Organization
(Tổ chức y tế thế giới)


Trang
Bảng 2.1. Tiêu chuân độc tính đôi với các tô chức

32

Bảng 3.1. Tỷ lệ bệnh nhân theo lứa tuôi
Bảng 3.2. Số lượng bệnh nhân nam và nữ phân bố ở 2 phác đồ
Bảng 3.3. Giai đoạn bệnh theo phác đồ
Bảng 3.4. Phân tích tỷ lệ sống còn (tần xuất tồn sinh) phác đồ I
Bảng 3.5. Phân tích tỷ lệ sông còn (tân xuât tôn sinh) phác đô II
Bảng 3.6. Phân tích tỷ lệ sông còn (tân xuât tôn sinh) 2 phác đô

36
38
39

Bảng 3.7. Thời gian sống thêm trung bình của từng phác đồ

45

Bảng 3.8. Mức tuân thủ điều trị
Bảng 3.9. Thời gian sông thêm trung bình theo sô đợt điêu tri
Bảng 3.10. Thời gian sống thêm trung bình theo mức tuân thủ điều trị

46
47

Bảng 3.11. Thời gian sống thêm trung bình theo giai đoạn của từng
phác đồ

49

Bảng 3.12. Thời gian sống thêm (tháng) trung bình theo giai đoạn

Báng 3.13. Tỷ lệ bệnh nhân giữa các giai đoạn, đợt điều trị và phác đồ

50
51

Báng 3.14. Thời gian sống trung bình (tháng) giữa các giai đoạn, đợt

51

40
42
44

48

và phác đồ
Bảng 3.15. Đánh giá chất lượng cuộc sống theo Visick

52

Bảng 3.16. Tỷ lệ bệnh nhân có phát hiện hạch ổ bụng và thời gian
phát hiện hạch trung bình qua siêu âm của 2 phác đồ
Bảng 3.17. Tỷ lệ bệnh nhân và thời gian trung bình phát hiện có di
căn của 2 phác đồ
Bảng 3.18. Mức độ độc đối với hemoglobin theo tiêu chuẩn đánh giá
độc tinh của WHO.
Bảng 3.19. Mức độ độc đối với bạch cầu theo tiêu chuẩn đánh giá độc
tinh của WHO
Bảng 3.20. Mức độ độc đối với tiểu cầu theo tiêu chuẩn đánh giá độc
tinh của WHO.

53
54
55
56
57

Bảng 3.21. Mức độ tăng men gan trên 2 phác đồ

58

Bảng 3.22. Tỷ lệ và mức độ gây nôn của 2 phác đồ

59


Trang
Hình 1.1. Sơ đồ biểu diễn mối liên quan giữa số lượng tế bào và
các đợt điều trị

11

Hình 1.2. Sơ đồ biểu diễn hóa chất tác động theo các pha của
chu kỳ tế bào

14

Hình 1.3. Sơ đồ biểu diễn cơ chế tác dụng của hóa chất chống
ung thư
Hình 3.1. Biêu đô mô tả tỷ lệ bệnh nhân theo lứa tuôi

15
37

Hình 3.2. Biểu đồ phân bố giới tính giữa hai phác đồ

38

Hình 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân theo giai đoạn, theo phác đồ

39

Hình 3.4. Biêu đô Kaplan- Meier biêu thị thời gian sông còn của

42

phác đồ I
Hình 3.5. Biêu đô Kaplan- Meier biêu thị thời gian sông còn của

43

phác đồ II
Hình 3.5. Biểu đồ Kaplan- Meier biểu thị thời gian sống thêm
cho 2 phác đồ.
Hình 3.6. Đánh giá thời gian sông thêm theo sô đợt điêu trị

45

Hinh 3.7. Biểu đồ Kaplan- Meier biểu thị thời gian sống thêm

50

theo giai đoạn

48


ĐẶT VẤN ĐÈ
•

“Ung thư cũng là vấn đề của thế giới thứ ba”. Lời khuyến cáo này của
Tổ chức y tế thế giới (WHO) muốn nhắn nhủ mọi người hãy quan tâm đầy đủ
đến lĩnh vực này hơn [15]. Căn bệnh nan y này cũng là gánh nặng sức khỏe ở
nước ta. Việc phòng ngừa, phát hiện sớm, điều trị và chăm sóc nâng đỡ đang
là một nhiệm vụ ngày càng trở nên cấp thiết của ngành y tế nói riêng và của
toàn xã hội nói chung, trong đó ung thư dạ dày (UTDD) cho đến nay vẫn là
một loại bệnh ung thư hay gặp và là một trong những ung thư gây tử vong
nhiều nhất [6 ], [18].
Ở Việt Nam UTDD là bệnh phổ biến nhất trong các loại ung thư đường
tiêu hóa [19], đứng thứ hai trong các loại ung thư nói chung (sau ung thư phối
ở nam và ung thư vú ở nữ). Nhìn chung UTDD gặp ở nam nhiều hơn nữ.
Bệnh có thể gặp ở nhiều lứa tuổi nhưng hiếm gặp ở người dưới 40 tuổi [6 ],
[ 10 ], [19].
Trước đây, hóa trị liệu ung thư chưa thực sự có vai trò đáng kế trong
điều trị. Khoảng ba thập kỷ trở lại đây, hóa trị ung thư mới dần dần được hòa
nhịp cùng hai liệu pháp chuấn: phẫu thuật và xạ trị, đế làm tăng hiệu quả điều
trị. Hóa trị ung thư thường được hiểu như là một phương pháp điều trị ung thư
bằng các chất hóa học có tính gây độc tế bào (cytotoxic drug).
Trong điều trị UTDD ngoài liệu pháp cắt bỏ tổ chức ung thư bằng nội
soi ở giai đoạn sớm, cắt đoạn hay cắt toàn bộ dạ dày với nạo vét hạch bằng

phẫu thuật là phương pháp điều trị căn bản, có thể hỗ trợ bằng phương pháp
xạ trị liệu hoặc hóa chất khi không loại bỏ được hết các tổ chức ung thư,
nhằm tiêu diệt nốt những tế bào ác tính còn sót tại chỗ - quan trọng hơn là
nhằm tiêu diệt nốt những tế bào ác tính còn lưu hành vì chúng thường là
những thủ phạm của các ổ di căn xa, còn được gọi là những khối u ác tính thứ
phát [25]. Việc phối hợp tia xạ với hóa trị liệu có tác dụng hơn là hóa trị liệu
đon thuần. Các phác đồ phối hợp đa hóa trị liệu thường được dùng hơn so với
đơn chất do tỷ lệ đáp ứng cao hơn và theo lý thuyết kéo dài được thời gian
sống thêm hơn, đặc biệt nó làm giảm nhẹ được các triệu chứng xuất hiện
trên người bệnh [10], [15], [18]. Tuy nhiên theo tác giả Trịnh Văn Quang thì


các khối u hắc tố ác tính, các ung thư đường tiêu hóa và các ung thư đường hô
hấp - tiêu hóa trên, điều trị đa hóa chất không có hiệu quả hơn điều trị đơn
hóa chất [25].
Hiện nay, tại bệnh viện Trung ương Huế, phương pháp lựa chọn trong
điều trị UTDD là phẫu thuật cắt dạ dày rộng rãi, vét hạch, phối hợp với hoá trị
liệu bổ trợ sau mổ. Tuy nhiên chưa có đề tài nào nghiên cứu hiệu quả của các
phác đồ hoá trị liệu điều trị bổ trợ trong UTDD. Đe góp phần tìm hiểu vấn đề
này, chúng tôi tiến hành đề tài:
“Phân tích hiệu quả điều trị của hai phác đồ hóa trị liệu trong điều
trị ung thư dạ dày sau mổ tại Bệnh viện Trung ương Huế”
Với mục tiêu cụ thê sau:
• Phân tích kết quả điều trị của 2 phác đồ hóa trị liệu.
• Đánh giá các tác dụng không mong muốn của mỗi phác đồ hoá trị
liệu.
Từ đó đưa ra những đề xuất nhằm đạt mục tiêu sử dụng thuốc an toàn
hợp lý và hiệu quả trong điều trị.

Phần 1: TỔNG QUAN
1.1.

Dịch tễ học ung thư dạ dày :

1.1.1. Tình hình ung thư dạ dày trên thế giới
Ung thư dạ dày (UTDD) là ung thư chính của đường tiêu hoá trên toàn
cầu [33]. Tần suất UTDD khác nhau tùy theo điều kiện địa lý, phân bố không
đều trên thế giới. Tỷ lệ mắc bệnh cao ở N h ậ t, Trung Quốc, Chi lê, Nga, các
nước Đông Nam Á và một phần Mỹ La Tinh. Các nước Châu Âu có tỷ lệ
trung bình. Châu Phi, Bắc Mỹ và các nước Trung Đông có tỷ lệ thấp [26],
[30], [42], [19]. Tỉ lệ nam giới bị UTDD gấp hai lần so với nữ giới [6 ], [15],
[18], [24].
Ung thư dạ dày là nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi
trên toàn cầu [34]. Điều đáng nói là UTDD sớm hầu như không có triệu
chứng đăc hiệu, dễ nhầm với các triệu chứng của viêm, loét hành tá tràng, cho
đến nay phần lớn các trường hợp UTDD khi được phát hiện đều đã ở giai
đoạn muộn nên kết quả điều trị rất hạn chế [38], [48], [52]. Trong thực tế 50
năm qua, tỷ lệ UTDD đã giảm ở nhiều nơi trên thế giới nhất là ở các nước
công nghiệp đang phát triển: từ năm 1950 đến 1979 tỷ lệ UTDD đã giảm
73,4% ở Phần Lan, 66,7 ở Mỹ, 55% ở Anh và 43% ở Ý, sự cái thiện này được
giải thich bởi điều kiện sống, tăng cường tiêu thụ trái cây, vitamin, rau xanh
và cải tiến trong điều trị. Theo kinh nghiệm của Nhật Bản sự tuyên truyền,
trang bị và áp dụng máy móc phương tiện nội soi. đã làm tăng tỷ lệ chẩn đoán
bệnh UTDD ở giai đoạn sớm: nếu năm 1961 số bệnh nhân UTDD sớm được
phát hiện ở Nhật Bản chỉ có 5,7% thì năm 1965 đạt 17% và đến năm 1990 đã
đạt 50-60% [19] .
Theo tổ chức phòng chống ung thư Quốc tế, năm 2000 trên thế giới có
khoảng 876.341 trường họp UTDD mới và số trường họp tử vong là 646.567
trường hợp [22]. Tỷ lệ mới mắc trung bình của thế giới giai đoạn 2001-2004

(trên 100.000 dân) ở nam là 22,0, nữ là 10,4 [11].


1.1.2. Tinh hình ung thư dạ dày ở Việt Nam và ở Thừa thiên Huế
Ở Việt Nam, theo thống kê của Nguyễn Bá Đức tại Bệnh viện K Hà
Nội trong 10 năm (1978-1988) có 20.881 trường hợp ung thư thì có 664
trường hợp UTDD (chiếm 3,1%). Nếu tính riêng từng khu vực Bắc Trung
Nam thì khu vực phía Bắc là 17% trên tổng số các trường hợp bị ung thư, khu
vực miền Trung là 14%, tỷ lệ này ở miền Nam và thành phố Hồ Chí Minh có
thấp hơn [17].
Qua ghi nhận tình hình ung thư Việt Nam giai đoạn 2001-2004 tại 5
tỉnh thành Hà nội, Thái Nguyên, Hải Phòng, Thừa Thiên Huế và cần Thơ của
tác giả Nguyễn Bá Đức và cộng sự thì trong tổng số 33.095 trường hợp mắc
bệnh ung thư nói chung có 4.331 trường hợp UTDD chiểm tỷ lệ 13,1%, trong
đó nam là 2.760 trường họp và nữ có 1.571 trường hợp. UTDD đứng hàng thứ
2 sau ung thư phế quản phổi. Ước tính số ca mới mắc trung bình mỗi năm

khoảng 9.120 trường hợp với tỷ lệ (trên 100.000 dân) là 22,5 ở nam giới và
10,2 ở nữ giới [ 11 ].

Tại Bệnh Viện Trung Ương Huế, trong nghiên cứu chẩn đoán tế bào
học một số bệnh lý dạ dày tá tràng qua 271 trường hợp trong 3 năm (8/19928/1995), cho thấy tỷ lệ UTDD là 24,4% [1]. Trong giai đoạn 2001-2004 ghi
nhận có 354 trường hợp chiếm tỷ lệ 8,17% trên tổng số các trường họp
UTDD được ghi nhận, trong đó nam giới 209 trường hợp và nữ giới là 148
trường hợp, UTDD đứng thứ 2 trong tất cả các loại ung thư , sau ung thư phế
quản phổi ở nam giới và sau ung thư vú ở nữ giới [ 11 ].
-

Tuy UTDD là một bệnh phổ biến, song ở Việt nam hiện nay tỷ lệ phát

hiện bệnh sớm rất ít, bệnh nhân thường đến bệnh viện trong giai đoạn muộn
do đó kết quả điều trị rất hạn chế.


1.2. Nguyên nhân gây bệnh và các phương pháp chẩn đoán UTDD.
1.2.1. Nguyên nhân gây bệnh thư dạ dày.
Có nhiều yếu tố liên quan đến bệnh ƯTDD, ngoài các yếu tố như tuổi,
giới, di truyền, chủng tộc...UTDD còn bị chi phối bởi các yếu tố môi trường
như ăn uống, vi khuẩn ...Song yếu tố môi trường chỉ có vai trò ảnh hưởng mà
không phải là yếu tố quyết định gây ra bệnh UTDD. Những thức ăn được ghi
nhận làm tăng tỷ lệ UTDD là: ngũ cốc, thịt cá ướp muối hoặc hun khói, thịt
hộp, cá khô, dưa muối...những thức ăn này mang các tác nhân gây ung thư
như nitrat, nitrit, các vòng hydrocarbon thơm...Đa số các nghiên cứu cho thấy
chế độ ăn giàu rau tươi, trái cây tươi, giàu vitamin A, c làm giảm bớt nguy cơ
UTDD [42]. Acid ascorbic và beta caroten tìm thấy trong trái cây tươi hoạt
động chống lại sự ôxy hóa, thêm vào đó acid ascorbic có thể ngăn ngừa sự
biến đổi nitrit thành nitrosamin [22], [33], [48], [50]. Hút thuốc lá đã được
báo cáo làm tăng nguy cơ UTDD [33].
Nhiều tài liệu trong và ngoài nước đã chứng minh vi khuẩn
Helicobacter pylori làm tăng nguy cơ UTDD [3], [21], [22], [42].Vi khuẩn
Helicobacter pylori không những tham gia vào quá trình viêm, loét dạ dày,
loét hành tá tràng và rối loạn tiêu hóa mà còn có thể tham gia vào quá trình
hình thành ƯTDD. Trong khi ở nhiều nước công nghiệp phát triển bệnh
UTDD đang có xu hướng giảm xuống thì ở các nước chậm phát triển (những
nước có tỷ lệ nhiễm Helicobacter pylori cao) tỷ lệ UTDD thường không giảm
thậm chí còn tăng lên [27], [43].
Các tổn thương tiền ƯTDD có nguy cơ phát triển thành UTDD như:
viêm teo dạ dày, loạn sản dạ dày, sau mo cắt đoạn dạ dày, polyp dạ dày, loét
dạ dày [ 1], [8 ].

1.2.2.

Chẩn đoán TNM và giai đoạn [6 ], [15].

• Các xét nghiệm chẩn đoán UTDD:
- Chụp X quang dạ dày có thuốc cản quang. Chụp đối quang kép.
- Nội soi dạ dày bằng ổng soi mềm kết hợp với sinh thiết chẩn đoán,
mức độ chẩn đoán chính xác qua nội soi lên đến 95% [44]. Nội soi có thể phát
hiện những ung thư ở giai đoạn sớm khi tế bào ung thư khu trú ở lớp niêm
mạc.
- Giải phẫu bệnh: được thực hiện qua bấm sinh thiết mô bướu khi nội
soi dạ dày. Chẩn đoán mô bệnh học được coi là giá trị nhất, có ý nghĩa, là tiêu
chuẩn vàng [7]. Tại Nhật bản, Hàn quốc là những nước chẩn đoán UTDD rất
sớm, điều trị cắt ung thư qua nội soi, thời gian sống 5 năm sau mổ đạt tỷ lệ
cao 95% - 100% [12], [48], [49].
- Chụp cắt lóp lồng ngực, ổ bụng, khung chậu rất hữu hiệu cho đánh giá
giai đoạn của bệnh.
- Các xét nghiệm chất chỉ điếm u: CEA, CA 72-4 được dùng theo dõi
đáp ứng của bệnh với điều trị.
- Tùy theo từng trường họp cụ thể có thể tiến hành siêu âm ổ bụng.
Siêu âm có thể giúp phát hiện tình trạng lan tràn và di căn của khối u [16].
Hệ thống TNM phân loại giai đoạn UTDD [1], [18], [37].
T: bướu nguyên phát. (Tumeur)
Tx: không đánh giá được bướu nguyên phát.
To: không có bằng chứng bướu nguyên phát.
Tis: carcinom tại chỗ (bướu ở lớp biểu mô chưa xâm lấn màng đáy)
T I : bướu xâm lấn màng đáy hoặc dưới niêm mạc .
T2: bướu xâm lấn lớp cơ hoặc dưới thanh mạc.
T3: bướu vượt qua lớp thanh mạc (phúc mạc tạng) nhưng chưa xâm lấn

các cấu trúc lân cận.
T4: bướu xâm lấn các cấu trúc lân cận .


N: hạch vùng (Nucleus)
Nx: không đánh giá được hạch vùng.
No: không di căn hạch vùng.
N 1 : di căn 1- 6 hạch vùng.
N2: di căn 7-15 hạch vùng.
N3: di căn hơn 15 hạch vùng.
M: di căn xa (Metastasis)
Mx: không thể đánh giá di căn xa.
Mo: không di căn xa.
M l: có di căn xa.
Xắp xếp giai đoạn ung thư:
0

Tis, No, Mo

IA

T i, N 0, M 0

IB

II

T 3, N2, Mo

IV

T4, N i, Mo

Tị, N 3, Mo

T , , N b Mo

T2, N 3, Mo

T2, N o, M

o

T3, N 3, Mo

T], N 2, M 0

T4, N2, Mo

T2, N i, M o

T4, N 3, Mo

T3, N 0, M 0

IIIA

IIIB

Bất kỳ T, bất kỳ N , Mi

T2, N 2, M o
T3, N i, Mo
T4, No, M 0

1.3. Hóa chất điều trị ung thư
1.3.1. Vai trò của điều trị hóa chất trong ung thư
Hiện tại, ngay ở các nước phát triển cũng có nhiều bệnh nhân ung thư
khi đến khám bệnh đã ở giai đoạn muộn, sau khi được điều trị bằng các
phương pháp tại chỗ bao gồm: phẫu thuật và tia xạ, các 0 di căn xa vẫn tồn tại
và hoàn toàn cần thiết phải được điều trị bằng phương pháp toàn thân.
Điều trị bằng hóa chất (ĐTHC) (Chemotherapy) bắt đầu có từ những


năm 1860. Với hơn 60 năm được sử dụng trong lâm sàng, việc áp dụng
ĐTHC trong ung thư trên thế giới đã có nhiều tiến bộ đáng kể và ngày càng
được nhiều nhà khoa học quan tâm, nghiên cứu. Nhiều thuốc mới được ra đời
với xu hướng tác dụng chống ung thư ngày càng hiệu quả và tác dụng phụ
được hạn chế tối đa, cùng với nó nhiều phác đồ phối hợp thuốc có hiệu quả
cao được xây dựng.
Thuốc hóa chất có tác dụng chống lại hầu hết các loại ung thư. Tuy
vậy, mỗi loại ung thư có sự nhạy cảm với hóa chất riêng biệt. Trong đó,
UTDD thuộc loại ung thư ít nhạy cảm hơn với hóa chất. Hóa chất cải thiện
được thời gian sống thêm cho người bệnh [6 ], [ 10 ], [15], [18].
1.3.2. Cơ chế của điều trị hóa chất (hình 1.3)
Để hiểu rõ cơ chế của điều trị hóa chất trong ung thư, cần nhắc lại một
số khái niệm về sự phát triển của tế bào và tác động của thuốc lên tế bào khối
u [10], [18] [13],
1.3.2.1. Chu kỳ tế bào :
Chu kỳ tế bào gồm 4 giai đoạn (hay 4 pha)

Pha G I: Tổng hợp ARN và protein là các thành phần cần cho tổng họp
ADN.
Pha s (Synthesis): tổng hợp ADN, lượng ADN tăng lên gấp đôi.
Pha G2 (Pha tiền gián phân): tổng hợp ARN và topoisomerase I và II.
Pha M (Mitose) Pha gián phân: tế bào tách đôi thành 2 tế bào con.
Còn pha GO (pha nghỉ: tế bào không nằm trong chu kỳ ): tế bào trong
pha này không phân chia vì vậy ít nhạy cảm với hóa trị.
Khi tế bào hoàn tất chu kỳ thì có 3 tình huống có thể xảy ra:
- Tiếp tục đi vào chu kỳ để phân chia.
- Biệt hóa thành tế bào chuyên biệt rồi cuối cùng chết.
- Đi vào pha GO . Tuy đây là pha nghỉ nhưng tế bào có thể bổ sung vào
chu kỳ để gây tái phát, đó chính là nguyên nhân gây thất bại cho hóa trị.


Vì vậy các chế độ hóa trị tiêu diệt một số lượng lớn tế bào đang phân
chia để kích thích các tế bào nghỉ ở pha GO trở lại phân chia, phương pháp đó
gọi là bổ sung (recruiment).
• Thuốc chuyên biệt theo pha (phase-specific drugs)
Các thuốc thuộc nhóm này tác động trên các tế bào đang ở một pha
nhất định của chu kỳ tế bào.
Pha M: alcaloid vinca. Taxan.
Pha G l: asparaginase, prednison.
Pha S: thuốc kháng chuyển hóa
Pha G2: bleomycin, etoposid.
Như vậy thuốc kháng chuyển hóa chỉ tác dụng trên tế bào đang phân
chia ở pha s.
• Thuốc chuyên biệt theo chu kỳ (cycle-specific drugs)( Hĩnh 1.2).
Các thuốc này tác dụng lên tất cả giai đoạn của chu kỳ tế bào nhưng ít
tác dụng hơn với các tế bào ở pha GO. Ví dụ thuốc alkyl hóa, kháng sinh
kháng u, cisplatin.

• Thuốc không chuyên biệt theo chu kỳ (cycle non-specific drugs).
Các thuốc này tác động lên các tế bào đang phân chia và không phân
chia (pha GO) nên diệt tế bào u và tế bào bình thường với cùng mức độ. Tác
dụng của thuốc nhóm này tùy thuộc liều dùng hơn là thời gian biểu sử dụng
(dose-dependent). Ví dụ: nitrosoure, xạ trị.
Khối u có tỉ lệ tăng trưởng cao sẽ đáp ứng tốt với thuốc chuyên biệt
theo pha và chu kỳ. Khối u có tỉ lệ tăng trưởng thấp nên chọn thuốc không
chuyên biệt theo chu kỳ, tia xạ hoặc phẫu thuật.
1.3.2.2. Động học sự phát triển tế bào ung thư.
• Tỉ lệ tăng trưởng (growth fraction)
Tỉ lệ tăng trưởng được xác định bởi thời gian gấp đôi thể tích khối u.
Nếu thời gian này ngắn thì tỉ lệ tăng trưởng cao, chứng tỏ khối u đó phát triển
nhanh. Hầu hết thuốc điều trị ung thư tác dụng cao sẽ đáp ứng nhiều nhất. Sự


khác biệt tỉ lệ tăng trưởng giữa tế bào khối u và tế bào bình thường là yếu tố
quan trọng cho sự thành công của hóa trị liệu. Khi dùng thuốc với thời gian
biểu thích họp sẽ điều trị thành công các khối u có tỉ lệ tăng trưởng cao và độc
tính cho các mô bình thường có thể chấp nhận được.
• Đường cong tăng trưởng Gompertzian của khối u gồm có 3 pha:
Pha lag: phát triển chậm
Pha log: tế bào u phát triển rất nhanh nên đáp ứng với điều trị tốt nhất
trong giai đoạn này.
Pha bình nguyên: khi kích thước khối u có thể nhìn thấy bằng mắt
thường tức là có thể chẩn đoán trên lâm sàng thì sự phát triển của tế bào chậm
lại, tỉ lệ tăng trưởng thấp vì vậy ít đáp ứng với hóa trị liệu.
Vì vậy khối u đáp ứng tốt nhất với thuốc khi:
- Khối u có tỉ lệ tăng trưởng cao (100%) như u Burkitt và ung thư nhau
thai có 100 % tế bào đang phân chia tức là dân số tế bào rất đồng nhất; trái lại
các khối u có tỉ lệ tăng trưởng thấp (> 10 %) như u phổi và u đại tràng không

nhạy cảm với hóa trị liệu.
- Khối u còn sót lại sau phẫu thuật hoặc tia xạ sẽ kích thích tế bào ở pha
nghỉ G0 đi vào chu kỳ tế bào nên tỉ lệ tăng trưởng tăng.
Khối u ở pha log, thường là chưa phát hiện được.
Nhưng rất tiếc là lúc phát hiện khối u đã lớn, chứa đến 109 tế bào và
đang ở pha bình nguyên nên ít tế bào đang phân chia (phần lớn tế bào ở pha
nghỉ G0) nên ít đáp ứng với hóa trị liệu. Vì vậy nếu phát hiện sớm tác dụng
của hóa trị liệu sẽ cao hơn.
1.3.2.3. Những hạn chế do khối u lớn:
Làm hạn chế việc điều trị hóa chất do:
- Một số lượng lớn các tế bào nằm trong thời kỳ G0.
- Hệ mao mạch nuôi dưỡng khối u không đồng nhất, một số vùng thiếu
nuôi dưỡng hoặc hoại tử, thuốc hóa chất khó vào.
- Một số lượng lớn tế bào sẽ đòi hỏi phải điều trị nhiều đợt, hình thành


sự kháng thuốc. Chính vì những nguyên nhân trên, nên ở một số trường họp
như ung thư buồng trứng người ta tiến hành công phá u tối đa (Debulking
surgery) để tạo tiền đề cho điều trị hóa chất.
1.3.2.4. Thời gian điều t r ị :
SÔ LUỢNG TÊ BÀO

trị.
Qua nghiên cứu cho thấy: mỗi đợt điều trị hóa chất chỉ diệt được 3 log
tế bào ung thư ban đầu. Trong thời gian nghỉ xen kẽ giữa hai đợt điều trị thì
một log tế bào ung thư sẽ phát triển trở lại. Khi đạt lui bệnh xuống mức dưới
hoặc bằng 1o9 tế bào, trên lâm sàng sẽ không tìm thấy khối u nhưng u sẽ phát
triển trở lạị nếu ngừng điều trị sớm .
Qua sơ đồ trên chúng ta thấy một phác đồ có tác dụng khi số lượng tế
bào ung thư bị tiêu diệt bởi hóa chất nhiều hơn số tế bào phát triển trở lại. Sau

năm đợt điều trị thường vẫn còn một số tế bào ung thư còn sót lại nên trên
thực tế lâm sàng người ta hay dùng 6 đợt hóa trị liệu.


1.3.2.5. Vai trò của hóa trị liệu trong điều trị bệnh ung thư.
Hóa trị nhằm đến giải quyết các khối u với các mức độ sau đây:
- Điều trị khỏi bệnh: ung thư nhau thai, ung thư Burkitt.
- Điều trị giảm bệnh: nhằm khống chế triệu chứng (đáp ứng 5-30%).
Ung thư buồng trứng, ung thư bàng quang, ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư
dạ dày
- Điều trị hỗ trợ: sử dụng thuốc điều trị ung thư sau khi phẫu thuật hoặc
tia xạ để tiêu diệt các tế bào u còn sót lại: ung thư vú, ung thư trực tràng,
sarcoma xương, u lympho tế bào lớn giai đoạn sớm.
- Điều trị hỗ trợ mới: dùng hóa trị liệu trước phẫu thuật hoặc tia xạ .
Cách này dung nạp tốt hơn để điều trị hỗ trợ nên được chấp nhận với ung thư
của trẻ em (như u Wilm, sarcoma cơ vân, sarcoma Ewings, sarcoma xương).
1.3.2.6. Sự kháng thuốc của khối u :
Cơ chế như sau:
- Giảm thu nhận vào và tăng đẩy thuốc ra khỏi tế bào u. Sự đẩy thuốc ra
khỏi tế bào thông qua glycoprotein p. Nhiều thuốc bị kháng theo cơ chế này.
- Tăng enzym mục tiêu: như tăng số lượng enzym dihydrofolat
reductase (methotrexat).
- Thay đổi ái lực với enzym mục tiêu: methotrexat.
- Giảm hoạt hóa tiền dược: mercaptopurin và fluorouracil.
- Tăng làm mất hoạt tính thuốc: cytarabin.
- Tăng sửa chữa ADN bị tổn thương: thuốc alkyl hóa.
- Tăng sử dụng con đường cứu nguy cho sinh tổng hợp pyrimidin và
purin: thuốc kháng chuyển hóa.
- Tăng thành lập glutathion do đó làm tăng phức hợp glutathion-thuốc:
thuốc alkyl hóa, họp chất platin và một số kháng sinh kháng

Vì vậy chiến thuật của hóa trị ung thư là:
Khi phối hợp thuốc thường diệt từ 6 log kill đến 9 log kill tế bào ung
thư và chỉ diệt từ 2-3 log kill tế bào bình thường. Nhìn chung phối hợp thuốc
cho kết quả trị liệu cao hơn dùng thuốc riêng lẻ.
• Các nguyên tắc của phối họp thuốc.
- Các thuốc dùng đơn lẻ phải có tác dụng với một loại ung thư nào đó.
- Các thuốc phối hợp phải có cơ chế tác dụng khác nhau lên các thời
kỳ khác nhau của quá trình phân chia tế bào để giảm khả năng bị khậng thuốc.
- Sự kháng chéo giữa các thuốc phải tối thiểu.
- Các thuốc phối hợp phải có độc tính khác nhau để có thể dùng liều
đầy đủ.
- Có tác dụng hiệp đồng chống ung thư.
- Khoảng cách giữa các liều dùng ngắn nhất để khống chế được tế bào
u đồng thời đủ thời gian để các tế bào bình thường (như tủy xương) hồi phục.
• Các lợi ích đạt được nhờ phối hợp thuốc.
- Diệt tế bào ung thư tối đa và độc tính tối thiểu.
- Tăng tỉ lệ diệt tế bào u trong dân số tế bào không đồng nhất.
- Giảm kháng thuốc.
- Cứu nguy tế bào bình thường.


CPM: cyclophosphamid

MTX: methotrexat
5-FTJ: 5- fluorouracil

VBL: vinblastin

6 MP: 6 mercaptopurin

VCR: vincrinstin

CDDP: cis-platin

ADR: adriamycin
(adriblastin, doxorubicin)

G: growth (phát triển, lớn)

S: synthesis (tổng hợp)

G i: sau phân bào; G2: trước phân bào

M: mitose(phân bào)

Hình 1.2. Sơ đồ biểu diễn thuốc hóa chất tác động theo các pha của chu kỳ tế
bào


6-MERCAPTOPUNIN

6-raiOGUANIN
ÚC CHẾ TỔNG HỢP
VÒNGPURIN
SAO CHÉP SAI LỆCH DNA

METHOTREXAT
ÚC CHẾ MEN

CÁC TÁC NHÂN ALKYL

DIHYDROFOLATE
THAY E )á CẮJTRÚC DNA

REDUCTASE

5-FLUOROL1RACIL
PROCARBAZINE
ÚCCHẾMEN
N U C L E ơnre

I À M lứ íT H U Ỉ M Ỉ

REDUCTASE

CÁCDNA

HYDROXYUREA
NHÓM KHÁNG SINH CHỐNG u

ÚC CHẾRIBONUCLEơnD
REDUCTASE

NGẢN CHẬN UÊN KẾT DMA

CYTARBIN

MỘT SỐ THUỐC CHẶN MEN

ÚCCHẾMENDNA

TOPOỈSOMERASEII

POLYMERASE

o ooco
EIOPOSID
ÚC CHẾ MEN

RNA

TOPOISOMERASEII

L-ASPARACINASE
KHỬ L-ASPARAGIN

PROTEINS

CÁCENYME 3

CÁC VINCA a u : ALODS
C Á C V lứ «
Ú C C H Ế C Á C V lásG

Hình 1.3. Sơ đồ biểu diễn cơ chế tác dụng của hóa chất chổng ung thư
1.3.3. Phăn nhóm các thuốc hóa trị ung th ư :
• Các tác nhân ALKYL hóa:
- Nhóm nitrogen mustard: chlorambucil, cyclophosphamid,

estramustin, ifosfamid, mechlorethamin, melphalan
- Nhóm aziridin: thiotepa.
- Nhóm alkyl sulfonat: busulfan.
- Nhóm nitrosoureas: carmustin, lomustin, streptozocin.
- Nhóm dẫn chat platinum: carboplatin, cisplatin.
- Nhóm alkyl hóa không cổ điển: altretamin, dacarbazin, procarbazin,


temozolamid.
• Nhóm thuốc chống chuyển hóa
- Nhóm tương tự folat: methotretrat
- Nhóm tương tự purin: fludarabin, mercaptopurin, thioguanin
- Nhóm tương tự adenosin: cladribin, pentostatin
- Nhóm tương tự pyrimidin: capecitabin, cytarabin, depocyt
(lyposomal cytarabine), floxuridin, fluorouracil 250mg, gemcitabin
- Nhóm thay thế urea: hydroxyurea
• Nhóm thuốc các sản phẩm tự nhiên
- Nhóm kháng sinh chống bướu: bleomycin, dactinomycin,
daunorubicin, dauno Xon (liposomal daunorubicin), doxorubicin 10mg,
50mg, doxil (liposomal doxorubicin), epirubicin, idarubicin, mitoxantron,
mitomycin.
- Nhóm epipodophyllotoxin: etoposid, teniposid
- Nhóm kháng thoi phân bào: docetaxel, palitaxel, vinblastin, vincristin,
vinorelbin.
- Nhóm tương tự camptothecin: irinotecan, topotecan
- Nhóm enzym: asparaginas [4], [10], [59].


1.3.4. Một số hóa chất dùng trong nghiên cứu: [5], [10], [20],
Lọ

1.3.4.1. DOXORUBICIN

10mg/5ml, 20mg/10ml, 50mg/25ml

- Tên quốc tế : Doxorubicine
- Tên khác: adriblastin, adriamicin, adriacin.
- Nhóm: anthracyclin
- Công thức :
+ Công thức cấu tạo:
o

OH

o

'O H
Adriamycinone

+ Công thức phân tử: C27H29NO 11
Tên khoa học: (8S-cis)10 - [(3 - amino - 2,3,6 - trideoxy - a- Llyxohexopyranosyl) oxy] - 7,8,9,10 - tetrahydro - 6,8,11 - trihydroxy - 8 (hydroxyacetyl) - 1- methoxy-5,12 - naphthacenedion.
*Cơ chế tác dụng:
Doxorubicin là một kháng sinh thuộc nhóm Anthracyclin gây độc tế
bào. Hoạt tính sinh học là do doxorubicin gắn vào ADN làm ức chế các
enzym cần thiết để sao chép và phiên mã ADN. Doxorubicin gây gián đoạn
mạnh chu kỳ phát triển tế bào ở giai đoạn phân bào s và giai đoạn gián phân,
nhưng thuốc cũng có tác dụng trên các giai đoạn khác của chu kỳ phát triển tế
bào.
Doxorubicin có thể dùng đon độc hoặc phối hợp với các thuốc chống
ung thư khác. Sự kháng thuốc chéo xảy ra khi khối ung kháng cả doxorubicin

và daunorubicin [4].