Nghiên cứu xây dựng dây chuyền thiết bị chế tạo tinh bột biến tính làm tá dược dính từ tinh bột sắn quy mô 5 kgmẻ

BỘ Y T Ế

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯÒNG ĐẠI HỌC

Dược HÀ NỘI

ĐẶNG
THỊ>I THU HIỀN
m

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG
DÂY CHUYỀN th iết
■
CH Ế TẠO
■ TINH BỘT
■ BIẾN TÍNH LÀM TÁ

bị■

Dược
■

DÍNH TỪ TINH BỘT SẮ N q u y m ô 5KG/MẺ

LUẬN VĂN THẠC sĩ D ược HỌC

Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm - Bào ch ế thuốc
M ã số: 60 73 01

Người hướng dẫn khoa học:

PGS. TS. PHAN TÚY
PGS. TS. NGUYỄN VĂN LONG
Jiwnt——
—

tx.xyiỆ^i ^ . r t . ĩ í i K v

'*"**
f’

Ỉ ẩ - C tilắ -

^ .4 M
ill
mn—
—
rW
,1 ...

Hà nội, 2004


L ò i cảm on
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành nhất của mình tới
PGS.TS Phan Tuý
PGS.TS Nguyễn Văn Long

Là những người thầy đã tận tình hướng dẫn và dành cho tôi sự giúp đỡ quí
báu trong suốt quá trình tiến hành và hoàn thành luận văn.

Tôi xin trân trọng cảm ơn cô Nguyễn Thị Thơm, Bộ môn Vô Cơ, về sự giúp
đỡ của cô trong suốt thời gian qua.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội và
Phòng đào tạo sau đại học đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá
trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin cảm ơn toàn thể các thầy cô giáo, cán bộ kỹ thuật bộ môn Iioá
Vô Cơ và bộ môn Hoá Dược - Trường đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện
thuận lợi và giúp đỡ tôi thực hiện luận văn của mình.
Tôi xin chân thành cảm ơn những sự giúp đỡ quí báu này.

Đặng Thị Thu Hiền


QUI ƯỚC VIẾT TẮT

SKD

:

Sinh khả dụng

TBBT

:

Tinh bột biến tính

USP

:

United State Pharmacopoeia

t°

:

Nhiệt độ

DĐVN III

:

Dược điển Việt Nam III

PEG

:

Polyethylen glycol

CMC

:

Carboxymethyl cellulose

vsv

:

Vi sinh vật

TST

:

Tích số tan

DE

:

Dextro Equivalent


M ỤC LỤC

MỞ ĐẦU
PHẦN 1. TỔNG QUAN
1.1. Tinh bột sán
1.1.1. Cấu tạo và tính chất tinh bột
1.1.2. Đặc tính tinh bột sắn
1.2. Viên nén và ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế tới sinh khả
dụng viên nén
1.2.1. Viên nén và đặc điểm
1.2.2. Yếu tố ảnh hưởng tới sinh khả dụng của dược chất trong viên
nén
1.2.3. Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên
1.3. Tinh bột biến tính và một số tinh bột biến tính dùng làm tá

dược
1.3.1. Quá trình biến tính tinh bột và tính chất tinh bột biến tính
1.3.2. Các loại tinh bột biến tính sử dụng làm tá dược hiện nay
1.4. Biến tính tinh bột bằng phương pháp thuý phân
1.4.1. Thuỷ phân tinh bột với xúc tác enzym
1.4.2. Thuỷ phân tinh bột vói xúc tác acid
1.5. Thiết bị thuỷ phân tinh bột với xúc tác acid
PHẨN 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.1. Nguyên liệu
2.2. Thiết bị
2.3. Nội dung nghiên cứu


2.4.

Phương pháp nghiên cứu

2.4.1. Biến tính tinh bột sắn bằng phương pháp thuỷ phân liên tục

24
24

trong dung dịch acid oxalic
2.4.2. Đánh giá chất lượng sản phẩm

24

2.4.2.1. Xác định và so sánh một số thông số vật lý của sản phẩm

24

thuỷ phân với Lycatab DSH trong cùng điều kiện
2A.2.2. Kiểm tra chất lượng TBBT X3 theo một số tiêu chuẩn của

25

Maltodextrin (USP 24)
2.4.2.3.So sánh khả năng làm tá dược dính trong sản xuất viên nén

25

của sản phẩm thuỷ phân từ tinh bột sắn và Lycatab DSH
PHẦN 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u

28

3.1.

28

Thuỷ phân tinh bột bằng hệ thống thuỷ phân liên tục

3.1.1. Hệ thống thiết bị thuỷ phân liên tục

28

3.1.2. Biến tính tinh bột sắn bằng thiết bị thuỷ phân liên tục

29

3.2. Xác định các thông số của tinh bột biến tính

33

3.2.1. Khả năng hoà tan

33

3.2.2. Thử khả năng tạo màu với dung dịch iod

34

3.2.3. Tỷ trọng biểu kiến

34

3.2.4. Độ nhớt

35

3.2.5. Xác định đường khử

36

3.2.6. Kiểm tra chất lượng TBBT X3 theo tiêu chuẩn maltodextrin

37

(USP 24)

3.3.

So sánh khả năng làm tá dược dính của TBBT và Lycatab

DSH trong một số công thức thuốc viên

38

3.3.1. Viên nén Phenobarbital lOOmg

39

3.3.2. Viên nén Cloroquin phosphat 250mg

45

3.3.3. Viên nén Cimetidin 300mg

51


PHẦN 4. BÀN LUẬN
KẾT LUẬN
TÀI LIỆU THAM KHẢO


MỞ ĐẦU

Trong kỹ thuật bào chế viên nén, tá dược giữ vai trò rất quan trọng vì theo
quan điểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng của

dược chất trong viên.
Với quan điểm như vậy nên ngày nay người ta đã chế tạo nhiều loại tá dược
mới có những ưu điểm vượt trội so với một số tá dược truyền thống, ví dụ từ
tinh bột có thể chế tạo nhiều loại tinh bột biến tính có tính năng khác nhau và
hơn hẳn tinh bột lự nhiên trong vai trò làm tá dược viên nén.
Hiện nay ở nước ngoài và ngay cả ở các xí nghiệp dược phẩm trong nước,
tinh bột biến tính được sử dụng rộng rãi làm tá dược. Tuy nhiên hàng năm các
xí nghiệp dược phẩm của Việt Nam phải nhập hàng trăm tấn tinh bột biến tính
dược dụng của nước ngoài trong khi Irong nước chưa có cơ sở nào nghiên cứu
sản xuất tinh bột biến tính dược dụng. Trên thế giới, tinh bột biến tính được
sản xuất chủ yếu từ tinh bột gạo và tinh bột ngô.
Để góp phần nghiên cứu sản xuất tinh bột biến tính trên qui mô lớn tại Việt
Nam, trong luận văn này chúng tôi tập trung nghiên cứu xây dựng dây chuyền
thiết bị chế tạo tinh bột biến tính từ tinh bột sắn với mục tiêu:
1. Chế tạo tinh bột biến tính có các tính năng giống Lycatab DSH từ tinh bột
sắn bằng thiếl bị thuỷ phân liên tục năng suất 5 kg/mẻ.
2. Đánh giá chất lượng sản phẩm thu được và so sánh với Lycatab DSH về:
+ Thông số vật lý
+ Thành phần hoá học
+ Khả năng sử dụng làm tá dược dính trong kỹ thuật bào chế viên nén.


PHẦN I
TỔNG QUAN
1.1. TINH BỘT SẮN
1.1.1.Cấu tạo và tính chất tinh bột
Tinh bột không phải là một chất riêng biệt, nó bao gồm hai thành phần là
amilose và amilopectin. Amilose thường chiếm 12 - 25%, còn amilopectin
chiếm 75 - 85% phần tử tinh bột. Hai chất này khác hẳn nhau về tính chất lý
học và hoá học. v ề phân tử lượng cũng có sự khác biệt khá rõ rệt, amilose có

phân tử lượng từ 3.105 4- 1.106 còn amilopectin có phân tử lượng từ 5.104 -f
1.106 [6].
Về cấu tạo hoá học, cả amilose và amilopectin đều có chứa các đơn vị
cấu tạo là monosaccharides glucose. Trong amilose, các gốc glucose được
gắn vào nhau nhờ liên kết a - 1,4 - glucosid thông qua cầu oxy giữa nguyên tử
carbon thứ nhất của glucose này (nguyên tử carbon mang tính khử) và nguyên
tử carbon thứ tư của glucose kia và tạo nên một chuỗi dài 200 - 1000 gốc
glucose, vì thế amilose chỉ gồm những mạch thẳng [2],[6]. Phân tử amilose
bao gồm một số chuỗi xếp song song với nhau, trong đó các gốc glucose của
từng chuỗi cuộn vòng lại hình xoắn ốc [8]. Trong phân lử amilopectin, các gốc
glucose được gắn với nhau không chỉ nhờ liên kết a - 1,4 mà còn nhờ liên kết
a - 1,6 - glucosid, vì vậy có cả cấu trúc nhánh trong amilopectin, thông
thường có 20 - 30 gốc glucose giữa hai điểm phân nhánh.
Hai thành phần của tinh bột là amilose và amilopectin do cấu tạo hoá học
khác nhau nên tính chất lý học cũng khác hẳn nhau. Amilose tác dụng với iod


tạo thành phức hợp màu xanh. Điều này phụ thuộc vào sự kết hợp của những
phân tử iod với vòng xoắn của các phân tử amilose hydrat hoá. Mỗi phân tử
iod thu nhận 6 đơn vị glucose, chúng tạo thành các vòng xoắn hoàn toàn [8].
Khi đun nóng, liên kết hydro bị cắt đứt, chuỗi amilose duỗi thẳng do đó iod bị
tách ra khỏi amilose, dung dịch mất màu xanh [7]. Amilopectin có màu nâu
với iod [8 ] do kết quả của sự hình thành nên các hợp chất hấp thụ.
Amilose và amilopectin cũng khác nhau về tính hoà tan: amilose dễ hoà
tan trong nước ấm tạo nên dung dịch có độ nhớt không cao, còn amilopectin
chỉ hoà tan khi đun nóng và tạo nên dung dịch có độ nhớt cao [6]. Dung dịch
của amilose không bền, nhất là khi nhiệt độ hạ thấp. Các dung dịch đậm đặc
của amilose nhanh chóng tạo nên dạng gel vô định hình cứng rắn hoặc co dãn,
ít lâu sau sẽ tạo nên các gel tinh thể và các kết tủa không thuận nghịch. Vận
tốc thoái hoá đó phụ thuộc vào pH, vào sự có mặt của các ion, vào nồng độ

của amilose cũng như khối lượng phân tử của amilose. Khi thêm acid béo
hoặc các monoglycerid sẽ hình thành với amilose các phức hựp ít nhiều hoà
tan, sẽ làm giảm sự trương phồng và độ nhớt trong khi nấu chín nhưng lại bảo
vệ được một phần khỏi thoái hoá. Còn amilopectin có mức kết tinh thấp hơn
nhiều so với amilose [2],[6],
Amilose có khả năng tạo phức với nhiều chất khác nhau. Điều lý thú là
phức vitamin A với amilose thường bền, ít bị oxy hoá do đó có thổ bảo vệ
vitamin A trong thuốc bằng cách cho vitamin A tạo phức với amilose [2].
Tinh bột có khả năng tạo sợi, tạo màng tốt. Tinh bột đậu xanh và dong
riềng chứa 40-50% amilose vì thế người ta dùng rong riềng làm miến. Màng
tinh bột giàu amilose, màng amilose có khả năng đặc biệt không thấm đối với
oxy nên có thể dùng bao thuốc viên, amilose phun sấy có thể làm tá dược dập
thẳng.


Amilopectin hấp thụ nhiều nước khi nấu chín và là thành phần chủ yếu tạo nôn
sự trương phồng của hạt tinh bột. Các hạt tinh bột giàu amilopectin sẽ dỗ hoà
lan trong nước ở 95°c hơn các hạt tinh bột giàu amilose. Do có sự cồng kềnh
lập thể nên các phân tử amilopectin không có xu hướng kết tinh và do đó
chúng có khả năng giữ nước khác với các phân tử amilose. Các dung dịch
amlopectin thông thường không bị hiện tượng thoái hoá [2],[6].Tinh bột ngô
nếp, thóc nếp giàu amilopcctin ở dạng lỏng bảo quản ở nhiệt độ thấp vẫn bền
không bị phân lớp, không bị thoái hoá.
Tinh bột gặp trong tự nhiên thường dưới dạng hạt. Chúng khác nhau về
kích thước, hình dạng và tỷ lệ amilose/amilopectin. Tinh bột ở dạng hạt hoặc
tinh bột chưa xử lý thì khó bị tấn công bởi những enzym thuỷ phân [8], Khi
hạt tinh bột được xử lý đồng thời bằng nhiệt và ẩm thì sẽ xảy ra hiện tượng hồ
hoá: trên 55 - 70°c, các hạt tinh bột sẽ trương phồng do hấp thụ nước vào các
nhóm hydroxyl phân cực. Khi đó độ nhớt của huyền phù tinh bột tăng mạnh vì
các hạt trương phồng kết dính vào nhau. Nếu tiếp tục kéo dài việc xử lý thuỷ

nhiệt có thể gây ra nổ vỡ hạt tinh bột, thuỷ phân từng phần và hoà tan phần
nào các phân tử cấu thành của tinh bột, kèm theo sự giảm độ nhớt của dung
dịch.[23j
Khi dung dịch rất đậm đặc thì tinh bột hình thành gel (độ nhớt lại tăng
lcn) và đôi khi lại tạo kết lủa. Hiện tượng này cũng xảy ra đôi khi với dung
dịch ít đậm đặc hơn nhưng được làm lạnh nhanh chóng hoặc để yên [6].
1.1.2. Đặc tính tinh bột sắn
Tinh bột sắn có hai thành phần cấu tạo: amilose chiếm 18 - 22% và
amilopectin chiếm 78 - 80%. Nhiệt độ bắt đầu hồ hoá của tinh bột sắn là

58°c,

nhiệt độ hồ hoá là 65°c và nhiệt độ hồ hoá hoàn toàn là 68°c. Kích thước hạt
tinh bột sắn là 15 - 20|0.m [4].


Tinh bột sắn có màu trắng sáng, óng ánh khi nhìn dưới ánh nắng. Tinh
bột bị hồ hoá biến thành màu trong hơi ngả về xám. Tinh bột sắn không có
mùi đặc trưng, khi hồ hoá dậy mùi đặc trưng dễ phân biệt với các loại tinh bột
khác. Khi hồ hoá, độ nhớt tăng rất nhanh, độ dính rất cao so với tinh bột khác

[ 11].
Tinh bột sắn được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp Ihực phẩm, công
nghiệp dược phẩm...hoặc dùng làm nguyên liệu thông qua các tác nhân hoá
học hoặc enzym của vi sinh vật để sản xuất ra các sản phẩm như tinh bột biến
tính, dextrin, maltose, fructose, cồn, mì chính, acid citric...[ 2.0]
Hiện nay ở Việt Nam, nhiều nhà máy sản xuất tinh bột sắn được xây
dựng.Trong công nghiệp dược phẩm tinh bột sắn được sử dụng rộng rãi đặc
biệt là làm tá dược sản xuất viên nén.
1.2. VIÊN NÉN VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA KỸ THUẬT BÀO CHẾ TỚI

SINH KHẢ DỤNG (SKD) VIÊN NÉN
1.2.1. Viên nén và đặc điểm
Viên nén là dạng thuốc được sử dụng rộng rãi nhất do có nhiều ưu điểm.
Tuy nhiên về mặt sinh dược học viên nén là dạng thuốc có SKD thất thường
nhất vì đây là dạng thuốc có nhiều yếu tố tác động đến khả năng giải phóng
dược chất trong quá trình bào chế từ khâu xây dựng công thức đến quá trình
sản xuất[3],[ 5] .
1.2.2. Yếu tô ảnh hưởng tới sinh khả dụng của dược chất trong viên nén
Sau khi uống, muốn phát huy tác dụng điều trị, viên nén phải được rã ra
nhanh chóng để giải phóng dược chất. Như vậy có sự mâu thuẫn giữa yêu cầu
về độ bền cơ học của viên trong quá trình bảo quản và việc viên rã ra nhanh


chóng trong đường tiêu hoá để gây tác dụng điều trị. Nhà sản xuất có nhiệm
vụ giải quyết hài hoà mâu thuẫn cơ bản này trong quá trình sản xuất viên nén.
Theo Wagner quá trình giải phóng dược chất từ viên nén xảy ra theo sơ đồ.

Viên nén

Rã lần 1

Hoà tan
rất han chế

Hạt

Hoà tan
han chế

tối ưu

▼
Hoạt chất trong máu
Hình 1.1: Quá trình giải phóng dược chất trong viên nén.

Rã và hoà tan là 2 quá trình liên quan chặt chẽ đến nhau, đặc biệt là với chất ít
hoà tan. Thực ra quá trình hoà tan xảy ra ngay khi viên chưa rã và ngay từ hạt,
nhưng phải đến tiểu phân thì tốc độ hoà tan mới ảnh hưởng thực sự tới tốc độ
hấp thu dược chất. Như vậy động học của quá trình giải phóng dược chất từ
viên nén là quá trình rã và hoà tan dược chất ở vùng hấp thu tối ưu trong
đường tiêu hoá. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình này là các yếu tố tác động
lên tính SKD của dược chất từ viên nén.


1.2.3. Các yếu tô thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên
Nội dung cơ bản của xây dựng công thức dập viên là lựa chọn tá dược. Cơ
sở của việc lựa chọn tá dược dựa trên: [2- 2]
- Mục đích sử dụng của viên.
- Khối lượng viên, phương pháp dập viên.
- Tính chất dược chất: độ trơn, độ chảy, khả năng chịu nén...
- Tính chất tá dược: trên thực tế có nhiều loại tương tác qua lại giữa dược chất
- tá dược, tá dược - tá dược, tá dược - môi trường hấp thu. Do đó khi lựa chọn
tá dược cần có nghiên cứu cụ thể với từng loại dược chất. Dựa trên đặc tính
của dược chất và mục đích sử dụng của viên nén mà lựa chọn tá dược thích
hợp. Dưới đây là một số tá dược có ảnh hưởng nhiều đến quá trình giải phóng
dược chất của viên n é n [5 j,[l3 ],[l^ ].
* Tá dược độn: tá dược độn chiếm tỷ lệ lớn trong viên, do đó có thể gây
nhiều tương tác ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất. Phần lớn tá dược độn
là loại không tan trong nước như tinh bột, calci carbonat, bcntonit, magnesi
carbonat... Một số tá dược độn tan được trong nước như saccarose, lactose,

manitol... Hiện nay còn có một số loại tá dược dập thẳng như Avicel...
* Tá dược dính: thường dùng các chất keo thân nước ử dạng rắn hay dịch
thể như hồ tinh bột, gôm arabic, gelatin, các dẫn chất cellulose. Nhìn chung tá
dược dính có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên. Tinh bột biến tính đang
được sử dụng ngày càng nhiều để làm tá dược dính do có nhiều ưu điểm như
làm viên chắc mà không ảnh hưởng đến độ rã của viên.


* Tá dưực rã: các chất được dùng làm tá dược rã là tinh bột, thạch, CMC,
avicel,... Tốt nhất để làm tá dược rã đó là tinh bột biến tính, đặc biệt là các
dược chất sơ nước.
* Tá dược trơn: hay được dùng trong nhóm này là bột talc, magnesi
stearat, calci stearat, natri benzoat, aerosil. Với bản chất sơ nước (trừ một số tá
dược tan được trong nước như natri benzoat, PEG) tá dược trơn có xu hướng
làm viên khó thấm nước, kéo dài thời gian rã của viên.
* Tá dược bao: được sử dụng nhằm che giấu mùi vị khó chịu của dược
chất cho dễ uống hoặc bảo vệ dược chất chống lại sự phân huỷ của dịch vị,
hay khu trú tác dụng của thuốc ở ruột hoặc kéo dài tác dụng của thuốc. Các tá
dược bao hay được dùng như eudragit, dẫn chất cellulose,...
Tuỳ theo tính chất của dược chất mà lựa chọn tá dược và phương pháp
dập viên: xát hạ ướt, dập thẳng, xát hạt khô, đồng thời lựa chọn những thông
số kỹ thuật trong quá trình dập viên như lực nén để đảm bảo chất lượng viên
như yêu cầu đề ra. Lực nén và độ xốp của viên là những yếu tố quan trọng
trong việc giải phóng dược chất khỏi viên[l2] .
1.3. TINH BỘT BIẾN TÍNH VÀ MỘT s ố TINH BỘT BIẾN TÍNH
DÙNG LÀM TÁ DƯỢC
Tinh bột được sản xuất từ các nguồn gốc khác nhau như củ, quả, hạt thì
có các đặc tính riêng. Nhờ vào tính đa dạng của tinh bột mà hỗn hợp của
chúng đáp ứng nhiều yêu cầu kỹ thuật trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Tuy
vậy qua nghiên cứu người ta nhận thấy trong nhiều trường hợp nếu tác dụng

lên tinh bột các yếu tố vật lý, hoá học, sinh học thì một số dạng sản phẩm của
tinh bột được tạo thành. Dạng tinh bột mới có những đặc tính ưu việt mà bản


thân tinh bột tự nhiên không có được. Loại tinh bột này gọi là tinh bột biến
tính.
1.3.1. Quá trình biến tính tinh bột và tính chất tinh bột biến tính
Quá trình biến tính tinh bột rất phức tạp, khó phân biệt quá trình vật lý
hay hoá học. Một số nhà khoa học cho rằng bất kỳ sự tác động nào, sự biến
tính tinh bột là kết quả của một số quá trình xảy ra đồng thời [30]:
- Phá vỡ liên kết giữa các phần tử trong cấu trúc hạt tinh bột.
- Phá huỷ và giải trùng hợp những phân tử lớn của các polysaccharid tinh
bột.
- Thay đổi cấu trúc phân tử tinh bột do đưa vào chúng những nhóm chức
mới mà bản thân tinh bột không có.
- Xuất hiện những liên kết mới giữa và trong các phân tử.
Tuy không thể phân biệt được quá trình vật lý hay hoá học trong sự biến
tính tinh bột nhưng có thể làm biến tính tinh bột hoặc bằng phương pháp vật
lý, hoặc bằng phương pháp hoá học hay enzym.Moi phương pháp cho một số
loại tinh bột nhất định. Tinh bộl biến tính về cảm quan không có gì khác biệt
so với tinh bột ban đầu, nhưng về tính chất và cấu tạo phân tử có những điểm
khác biệt so với tinh bột ban đầu:
- Liên kết với iod yếu hơn.
- Độ nhớt của hồ tinh bột ở nhiệt độ cao giảm do cấu trúc vô định hình bị
yếu khi phân cắt.
- Độ trương nở của tinh bột biến tính ít hơn trong thời gian hồ hoá.


- Độ hoà tan trong nước nóng tăng.
- Nhiệt độ hồ hoá cao hơn.

- Trọng lượng phân tử thấp hơn.
- Số lượng nhóm OH trong phân tử lớn hơn.
Đặc biệt là trong nước nóng tính chất của tinh bột biến tính bị thay đổi rất
rõ rệt so với tinh bột thường. Các hạt tinh bột biến tính trương nở ít hơn trong
thời gian tạo gel và thể tích gel tạo thành cũng nhỏ hơn, cấu trúc đặc trưng tạo
thành làm giảm độ nhớt của dịch hồ tinh bột. Nhiệt độ tạo gel của tinh bột
biến tính trong nước nóng cũng thấp hơn, tinh bột biến tính hoà tan nhiều
trong nước nóng ở nhiệt độ thấp và bằng nhiệt độ tạo gel. Các nhà nghiên cứu
đã rút ra kết luận là hồ tinh bột biến tính có độ nhớt giảm do tinh bột biến tính
chứa ít phần thể tích của pha gel, mà càng ít phần thể tích hạt bột tạo gel thì
độ hoà tan càng lớn và độ trương nở của hạt tinh bột trong nước nóng càng
giảm [7].
Nhờ những tính chất đặc trưng này của tinh bột biến tính mà người la sử
dụng chúng trong nhiều ngành công nghiệp khác nhau, giúp cho các quá trình
sản xuất khắc phục được những khó khăn khi sử dụng tinh bột Ihường.
1.3.2. Các loại tinh bột biến tính sử dụng làm tá dược hiện nay
Ớ Việt Nam các xí nghiệp dược phẩm đã sử dụng nhiều loại tinh bột biến
tính trong quá trình sản xuất viên nén nhờ những đặc tính ưu việt của chúng.
Dưới đây là một số tinh bột biến tính thông dụng:
■ Era - Gel


Era - Gel là tinh bột gạo được thuỷ phân hoàn toàn. Được sử dụng trong
quá trình tạo viên như là tá dược dính, sử dụng trong phương pháp xát hạt ướt.
Khi thêm nước vào Era - Gel ta có thể thu được hỗn hợp bột sệt, có độ nhớt
gần như hỗn hợp bột gạo. Có thể trộn Era - Gel với các tá dược và nguyên liệu
khác dưới dạng khô trước, sau đó thêm nước. Đặc điểm thuận lợi là có thể sử
dụng Era - Gel để tạo hỗn hợp tại nhiệt độ thường. Tổng khối lượng chất kết
dính dạng khô cũng như lượng nước Ihêm vào có thể điều chỉnh được dễ dàng

[15].
* Tỷ lệ dùng: 5 - 10% khối lượng viên thuốc.
* Đặc điểm kỹ thuật: (theo tiêu chuẩn của tinh bột hồ hoá)
- Mất khối lượng do sấy khô:

Không quá 14%

- Cặn sau khi nung:

Không quá 0,5%

- Sắt:

Không quá 0,002%

-pH:

4,5 - 7,0

- Chất oxy hoá:

Không có

- Lưu huỳnh oxyd:

Không có

- Giới han vi sinh vât:

Salmonella species: Không có.

Escherichia coli:

Không có.

■ Era - Pac
Era - Pac là tinh bột gạo được thuỷ phân một phần. Era - Pac được sử
dụng làm tá dược độn rất hiệu quả trong phương pháp xát hạt ướt. Nó không


chỉ là chất độn thông thường mà còn được dùng làm tá dược dính. Viên thuốc
được tạo ra từ Era - Pac đạt độ cứng cao và độ vỡ thấp [15].
* Đặc điểm kỹ thuật: (theo tiêu chuẩn của tinh bột hồ hoá)
- Mất khối lượng do sấy khô:

Không quá 14%

- Cặn sau khi nung:

Không quá 0,5%

- Sắt:

Không quá 0,002%

- pH:

4,5 - 7,0

- Chất oxy hoá:

Không có

- Lưu huỳnh oxyd:

Không có

- Giới hạn vi sinh vật:

Salmonella species: Không có
Escherichia coli:

Không có

MỌC'

■ DST - Natri glycolat tinh bột (Tên khoa: Sodium glycolate starch)
Natri glycolat tinh bột là dạng muối natri của carboxymethyl ether của
tinh bột khoai tây. Thường được dùng làm tá dược rã trong viên nén. Sử dụng
DST để dập viên trong phưcttig pháp dập thẳng hay xát hạt ướt đều cho kết quả
tốt [18] [16].
* Nồng độ thường dùng: 2 - 8 % khối lượng của viên, thường dùng 4%.
* Đặc điểm kỹ thuật:
- Mất khối lượng do sấy khô:

Không quá 10%.

- pH:

5,5 - 7,5

- Sắt:

Không quá 20ppm

- Natri clorid:

Không quá 7,0%

- Kim loại nặng:

Không quá 20ppm

- Giới han vi sinh vật:

Salmonella: Không có
Escherichia coli: Không có.

■ Lycatab DSH

O ẹ )n

í>r

ă O Ù ^C D Ũ

Hiện nay Lycatab DSH được sử dụng rộng rãi trong các cơ sở sản xuất
thuốc và được đánh giá là tá dược có nhiều tính năng vượt trội. Do đó trong
luận văn này, chúng tôi tập trung nghiên cứu sản xuất một loại tinh bột biến
tính có các tính năng tương tự Lycatab DSH từ tinh bột sắn.

Lycatab DSH là hỗn hợp saccharid của các polyme có chứa các đơn vị Dglucose, với một tương đương dextrose nhỏ hơn 20. Lycatab DSH là sản phẩm
của quá trình thuỷ phân tinh bột không hoàn toàn với xúc tác acid hoặc enzym
thích hợp. Quá trình này tạo ra dung dịch có chứa các polyme của glucose với
các chiều dài khác nhau. Dung dịch này được lọc, cô, và làm khô để được sản
phẩm [21].
Lycatab DSH được dùng làm tá dược dính trong phương pháp xát hạt ướt
với nồng độ 3-10% và trong phương pháp dập thẳng với nồng độ 2-40% [21]
[25] [26]. Ngoài ra Lycatab DSH còn được dùng để làm tăng độ sánh của các
dung dịch và ngăn ngừa sự kết tinh của sirô [21].
* Một số chỉ tiêu chính quy định:
- Lycatab DSH là bột màu trắng, không mùi, vị không ngọt.
- Mất khối lượng do sấy khô:

Không quá 6%


- Cặn sau khi nung:

Không quá 0,5 %

- Kim loại nặng:

Không quá 5ppm

- Cỡ hạt:

Lớn hơn 200|um:

Tối đa 5%

Nhỏ hơn 50|am:

ít nhất 90 %

* Độ tan: Lycatab DSH dễ bị phân tán và tan hoàn toàn trong nước.
* Độ nhớt: Ở nồng độ thường dùng làm tá dược dính, độ nhớt của dung
dịch không đáng kể và không làm ảnh hưởng tới quá trình thao tác.
Lycatab DSH kết hợp được tính chất kết dính của hồ tinh bột với ưu điểm
của một chất hoà tan hoàn toàn trong nước ở nhiệt độ thường[2.7] .
* Ở dạng dung dịch: Lycatab DSH có khả năng phân tán dễ dàng ở 20°c
và nhanh chóng tan trong dung môi phân cực chỉ bằng sự khuấy trộn đơn giản.
Dung dịch này được tạo ra mà không cần các biện pháp phức tạp nào và có thể
dùng ngay để làm tá dược dính [29].
* Ở dạng bột khô: Lycatab DSH có khả năng bắt dính rất tốt và có thể
phối hợp thẳng vào khối bột [29].
1.4. BIẾN TÍNH TINH BỘT BANG PHƯƠNG PHÁP THƯỶ PHÂN
Trong quá trình thuỷ phân tinh bột, người ta sử dụng xúc tác là acid hoặc
enzym. Quá trình tác động của acid hoặc enzym lên tinh bột có thể biểu diễn
theo sơ đồ
(C6H 10O5)n -> (C6H 10O5)x -> C12H22O n -> C6H
120 6(
'6 12
Tinh bột

Dextrin

Maltose

Glucose

Tuỳ vào yêu cầu sử dụng, người ta dùng nồng độ hỗn hợp tinh bột và xúc
tác phù hợp, điều chỉnh nhiệt độ và thời gian tiến hành phản ứng để được sản
phẩm thích hợp.
1.4.1. Thuỷ phân tinh bột với xúc tác enzym
Quy trình thuỷ phân tinh bột với xúc tác bằng enzym có thể biểu diễn như sau.
Tinh bột

ị
Nước

------ *•

Sữa tinh bột

▼
Enzym

-------- ►

Hồ hoá và dịch hoá

I
Diệt men - làm nguội

I
Điều chỉnh pH = 4,5

▼
Than hoạt ------ ► Tẩy màu,

lọc
....

Kết tinh

------ ►

Ly tâm

------ ► Sấy

Hình 1.2. Quy trình thuỷ phân tinh bột với xúc tác enzym


Hiện nay trong sản xuất TBBT bằng enzym, người ta sử dụng chủ yếu là
a-amilase. Cơ chế chung của các loại a-amilase là thuỷ phân không định vị
các liên kết a - 1,4 glucosid của các polysaccharid. Loại enzym này thuộc loại
endoenzym, có nghĩa là các enzym tấn công các liên kết nội phân tử. Tác
dụng của a - amilase lên amilose dẫn đến giảm nhanh chóng độ nhớt, cũng
như làm mất khả năng nhuộm màu với iod và tăng khả năng khử. Tác dụng
của a - amilase lên amilopectin cũng tương tự, hơn nữa ở các điểm nhánh có
liên kết a - 1,6 glucosid thì không bị thuỷ phân và tạo ra một lượng nào đó các
trisaccharid panose chứa liên kết này [8].
Dưới tác dụng của a - amilase, dung dịch tinh bột bị loãng và độ nhớt lại
bị giảm xuống, do đó người ta gọi quá trình này là quá trình dịch hoá.
a-amilase có trong nước b ọ t , hạt hoà thảo nảy mầm, đặc biệt có nhiều
trong các chế phẩm nuôi cấy nấm mốc và vi khuẩn. Rấl nhiều chủng v s v có
khả năng sinh tổng hợp a-amilase nhưng a-amilase được sản sinh bởi các
chủng v s v khác nhau có nhiều tính chất giống nhau nhưng cũng có nhiều
tính chất khác nhau [2]. Chúng giống nhau chủ yếu về tính năng tác dụng đối

với cơ chất nhưng lại rất khác nhau về khả năng bền vững với t° và pH, đồng
thời các sản phẩm thuỷ phân cơ chất của chúng cũng khác nhau. Người ta thấy
rằng ot-amilase của vi khuẩn bền vững ở t° cao hơn so với a-amilase của nấm
mốc. Trong các ngành công nghiệp, a-amilase của vi khuẩn được sử dụng
nhiều hơn a-amilase của nấm mốc do a-amilase của vi khuẩn thường không
có độc tố, lại có hoạt lực cao hơn hẳn. Mặt khác a-amilase của nấm mốc bị
mất hoạt tính trước lúc đun nóng và ngay khi bị hồ hoá, do đó người ta thường
dùng a-amilase của vi khuẩn chịu được t° cao , có hiệu quả kinh tế cao hơn aamilase nấm mốc [17].


Phương pháp sản xuất tinh bột biến tính bằng enzym tuy cho sản phẩm
chất lượng cao nhưng quá trình sản xuất phức tạp, nhiều công đoạn, nhiều
thiết bị và khó khống chế quá trình.
1.4.2. Thuỷ phân tinh bột với xúc tác acid
Việc sản xuất tinh bột biến tính bằng phương pháp acid lần đầu tiên được
Linner [31] sử dụng vào năm 1886 bằng cách cho tinh bột khoai tây vào dung
dịch HC1 17,5% và cho vào dung dịch H2S 0 4 15%, để ở nhiệt độ phòng một
thời gian và sau đó đem loại bỏ acid và sấy khô.
Năm 1897 G. Bellmas [31] lại đưa ra một phương pháp khác với phương
pháp của Linner đó là xử lý ở nồng độ acid loãng hơn nhưng nhiệt độ cao hơn
như vậy thu được sản phẩm trong thời gian ngắn hơn. Bellmas cho tinh bột vào
dung dịch acid có nồng độ 1 -r 3% và gia nhiệt ở 50 4- 55,5°c trong thời gian
12 -r 14h, sau đó loại bỏ acid và sấy khô để thu được tinh bột biến tính.
Cho đến nay phương pháp này vẫn được sử dụng để sản xuất TBBT có độ
nhớt thấp, phân tử lượng trung bình nhỏ, độ hoà tan trong nước ấm lớn, nhiệt
độ hồ hoá cao. Nếu thuỷ phân tinh bột với xúc tác là acid như trên nhưng được
tiến hành ở t° 100-150°c thì quá trình thuỷ phân xảy ra phức tạp hơn. Đầu
tiên hạt tinh bột bị phá vỡ, hỗn dịch trở thành khối đồng nhất, sau đó dưới tác
động của acid các liên kết glucosid a-1,4; a-1,6 bị đứt và một phân tử nước
được gắn kết vào vị trí liên kết bị đứt. Trường hợp đứt liên kết a-1,4 ion H+

của nước gắn vào cầu oxi ở carbon 1 của một gốc glucose, còn ion OH gắn
vào carbon 6 của gốc glucose thứ hai. Trường hợp đứt liên kết a-1,6 ion H+
của nước cũng gắn vào carbon 1, còn ion OH‘ cũng gắn vào carbon 6. Liên kết
a-1,6 thường bị đứt sau vì nó bền hơn liên kết a-1,4 và trong cùng một thời
gian, các phân tử bị đứt nhiều chỗ, tạo nên nhiều sản phẩm như dextrin,


oligodextrin v.v...Thời gian thuỷ phân càng tăng thì mức độ polyme hoá càng
ngắn, phân tử lượng trung bình của sản phẩm càng nhỏ. Điều này có thể xác
định nhanh bằng cách cho sản phẩm thuỷ phân tạo màu với dung dịch iod:
phức iod-tinh bột tan cho màu xanh, phức iod-amilodextrin cho màu xanh tím.
Khi phân tử tinh bột bị cắt ngắn đến mức độ polyme nhỏ hơn 38 thì dung dịch
thuỷ phân tạo màu mận chín đỏ. Tuy dung dịch thuỷ phân là hỗn hợp nhiều
sản phẩm nhưng các màu đặc trưng thể hiện rất rõ. Dung dịch Lycatab DSH
với iod cho màu mận chín . Màu mận chín là màu của phức iod-acrodextrin
(mức độ polyme nhỏ hơn 38)[32].
Acid dùng làm xúc tác thường là HC1, H ,S 04 và đôi khi dùng H?C20 4.
Nguyên liệu thuỷ phân hay được dùng ở các nước là tinh bột ngô, tinh bột
khoai tây.
Những năm gần đây, nhóm nghiên cứu về tá dược ở Irường đại học Dược
Hà Nội đã nghiên cứu dùng tinh bột sắn làm nguyên liệu thuỷ phân với xúc
tác là acid để sản xuất TBBT dạng Lycatab DSH làm tá dược [9].Kết quả
nghiên cứu ở phòng thí nghiệm cho thấy có thể dùng tinh bột sắn thay cho
tinh bột ngô, tinh bột khoai tây làm nguyên liệu thuỷ phân. Màu của dung
dịch thuỷ phân phụ thuộc nhiều vào chất lượng tinh bột: tinh bột càng tốt thì
màu dung dịch càng sáng nhưng không mất màu hoàn toàn. Có hiện tượng đó
là do trong quá trình thuỷ phân, một số phân tử glucose bị phân huỷ tạo
oxcimetylfurfurol. Sản phẩm này polyme hoá tạo thành chất có màu vàng nâu
[32].Nhiều tài liệu cho biết, chất có màu hình thành trong quá trình thuỷ phân
tinh bột mang điện tích âm, có thể loại bỏ bằng than hoạt hoặc ionit.

Về chất xúc tác, nhóm nghiên cứu tá dược ở trường Đại học Dược Hà Nội
nhận thấy dùng H2C20 4 nồng độ 0,1 M và 0,2M cho kết quả tốt nhất [9] [10].
Với hai nồng độ trên phản ứng xảy ra chậm, dễ khống chế quá trình thuỷ
phân, sản phẩm có tính đồng nhất cao hơn. Mặt khác nếu dùng H2C20 4, khi


trung hoà dịch thuỷ phân bằng CaC03 sẽ tạo C aC ,04 kếl tủa.Vì TSTCaC204 =
2,6.10'9 nên cắn nung của sản phẩm thuỷ phân thấp.
Hiện nay phương pháp sản xuất tinh bột biến tính bằng acid trên quy mô
công nghiệp đều dựa trên các phương pháp của Bellmas.
Tinh bột

ị
Nước

Acid

------ ►

Sữa tinh bột

-------- ►

Hồ hoá

i
Than hoạt

► Trung hoà

-

Calci carbonat

------ ►

I

Tẩy màu, lọc

i
Mật tinh bột

ị
Cô đăc

Sấy chân không
Hình 1.3. Quy trình sản xuất tinh bột biến tính bằng phương pháp acid.