Đái tháo đường và thuốc ức chế men DPP IV

Đái Tháo Đường và thuốc ức
chế men DPP-IV
PGS, TS Nguyễn Thy Khuê


Sinh bệnh lý đái tháo đường type 2
Cơ vân

Ruột

Tụy tạng

Mô mỡ
Mô cơ

Tế bào α
Tế bào 
Tăng tiết glucagon
↑ nhạy cảm gan với
glucagon

Thay đổi
chuyển hóa
mỡ

Hệ thần
kinh TW

ĐỀ KHÁNG
INSULIN

GIẢM TIẾT
INSULIN

↑ GLUCOSE HUYẾT

Cernea S & Raz I. Diabetes Care 2011;34(suppl 2):S264–S271

↑ SẢN XUẤT
GLUCOSE TỪ GAN

Giảm
Incretin

Thận

Kích thích
tái hấp thu
glucose


Đái tháo đường type 2: giảm tiết insulin,
tăng tiết glucagon

Khiếm khuyết ở ĐTĐ
type 2:
•Giảm tiết insulin
•Glucagon không bị ức
chế sau ăn
•Tăng glucose huyết

Muller WA et al. NEJM 1970, 283:109-115

Thời gian, phút


Tăng tiết bất thường glucagon sau ăn, không ức
chế được bằng insulin ngoại sinh
Bữa ăn có carbohydrate

Insulin

Giá trị sau khi truyền insulin
Giá trị trước khi truyền insulin

Thời gian, phút
Unger RH NEJM. 1971; 285: 443-449.


Sinh lý học hormone incretin

Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006; 368: 1696-1705


Dẫn truyền tín hiệu và GLP-1

Holz GG Diabetes.2004; 53: 5-13


Suy giảm tiết GLP-1 ở Đái tháo đường
type 2

BT

Ăn sáng

RLDNG

ĐTĐ2

*p<.05 so với ĐTĐ2
Toft Nielsen, MB JCEM 2001; 86: 3717-3723

Thời gian, phút


Truyền GLP-1 cho bệnh nhân đái tháo đường
type 2 đưa glucose huyết về bình thường

Ăn sáng

Ăn trưa

Thời gian trong ngày
Rachman J et al. Diabetologia 1997.40: 205-211

Bữa lỡ


Khuyến cáo ADA/EASD 2012
Dinh dưỡng điều trị, kiểm soát cân nặng, tăng vận động

Đơn trị khởi đầu

Metformin

Sau 12 tuần
không đạt mục
tiêu HbA1c

Phối hợp 2
thuốc

SulfonylUrea (SU)

TZD

TZD
DPP-4i
GLP-1RA
Insulin

SU
DPP-4i
GLP-1RA
Insulin

DPP-4
inhibitor

GLP-1 RA

Insulin

Sau 12 tuần
không đạt mục
tiêu HbA1c

Phối hợp 3
thuốc

SU
TZD
Insulin

SU
TZD
Insulin

TZD
DPP-4i
GLP-1RA

12-24 tuần không
đạt mục tiêu HbA1c

Chiến lược
phức tạp

Insulin
Insulin (Tiêm
(Tiêm nhiều

nhiều lần)
lần)

Inzucchi et al. Diabetologia 2012;55:1577–96
ADA, American Diabetes Association; DPP-4i, dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; EASD, European Association for the Study of Diabetes; GLP1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA1c, glycosylated haemoglobin;; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione


Phác đồ sử dụng bằng chứng ở bệnh nhân
ĐTĐ
Điều trị giảm Glucose huyết
Ảnh hưởng không
mong muốn
- Hạ glucose huyết
- Tăng cân
- Tác dụng phu chuyên biệt
-Tương tác thuốc

Kết quả trung gian
(HbA1c)

Kết cục lâm sàng
Tử vong sớm
Bệnh mạch máu nhỏ
Bệnh mạch máu lớn

Các cân nhắc
khác
- Giá thành
- Thuốc sẵn có
- Khi có biến chứng

Giảm HbA1c theo nhóm thuốc
TRung bình HbA1c
nền(%)

8.79

8.33

8.55

8.38

8.11

8.62

7.91

8.15

N=21615

N=2967

N=4827

N=5783

N=13847

N=6655

N=5895

N=1050

8.39
N=1120

AGI, α-glucosidase inhibitor; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; HbA1c, glycosylated haemoglobin; GLP-1RA,
glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione
Esposito K et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:228–33

11


Ảnh hưởng lên cân nặng của thuốc
điều trị đái tháo đường
Điều trị

So sánh các điều trị
(95% Cl)

Sulphonylureas

2.01 (1.09, 2.94)

Meglitinides

1.80 (0.35, 3.29)

Thiazolidinediones

2.59 (1.66, 3.51)

DPP-4 inhibitors

0.57 (‒0.45, 1.60)

Alpha-glucosidase inhibitors

0.92 (2.35, 0.51)

GLP-1RAs

1.79 (3.43, ‒0.14)

Basal insulin
Biphasic insulin

Điều trị
tốt hơn

Placebo
Tốt hơn

1.56 (0.46, 3.63)

2.96 (0.96, 5.00)
-5.0

-2.5

0

2.5

5.0

THay đổi cân nặng từ mức nền, kg (95% CI)

CI, confidence interval;
McIntosh et al. Open Med 2011;5:e35–e48


Nguy cơ hạ glucose huyết
• Nguy cơ thấp
– Metformin
– Ức chế men alpha-glucosidase
– Ức chế men DPP-4
– GLP-1 receptor agonist
– Thiazolidinediones

• Nguy cơ cao
– Insulin
– Sulfonylureas

Nhóm incretins ít gây hạ glucose huyết vì:
Tăng tiết insulin tùy thuộc mức glucose huyết
tăng cao
Phục hồi sự tiết glucagon


pmol/L
pmol/L

*

*

*

*

*

*

GLP-1

*P<0.05
ĐTĐ type 2 (N=10)

0

250
200

150
100
50
0

*

*

*

*

*

*

*

*

40
30
20
10
0

20

20

15

15

10
5
0
–30

Placebo

*

*

*

10
*

5

10 BN sau ăn no, truyền TM GLP-1

0

60

120

180

Khi glucose về mức
bình thường, insulin
giảm tiết.

pmol/L

Glucagon

*

250
200
150
100
50

mU/L

Insulin

15.0
12.5
10.0
7.5
5.0
2.5
0

mg/dL

Glucose

mmol/L

INCRETIN: TÁC ĐỘNG PHỤ THUỘC GLUCOSE
PHÙ HỢP SINH LÝ

Khi glucose về mức bình
thường, glucagon tăng
tiết dội ngược.

0

240

Minutes

GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose insulinotropic polypeptide
from Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Nauck MA et al. Diabetologia.
1993;36:741–744.
Adapted from Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744. Copyright © 1993 Springer-Verlag.


Hạ glucose huyết: triệu chứng và cơ
chế bảo vệ
Triệu chứng
Tim đập nhanh, run, lo lắng, cáu

gắt, đói, yếu mệt, chóng mặt,
nhức đầu

Rối loạn chức năng não
Lú lẫn / mất tập trung

Glucose (mmol/L)

Cơ chế bảo vệ

4.0

Ngưng tiết insulin từ tế bào β

3.5

Kích thích gan tiết glucose

3.0
2.5
2.0
1.5

Hôn mê / kinh giật

1.0

Glucagon

Sympathetic

nerves

Adrenaline
Cortisol
GH


Hạ glucose huyết có nhiều ảnh hưởng xấu
• Gây các triệu chứng cấp tính khó chịu
• Giảm dùng thốc  kiểm soát glucose
huyết xấu đi

• Tăng cân
• Tăng nguy cơ bị biến cố tim mạch
Loạn nhịp tim
Cytokines,
viêm
(24-48 giờ)

Rối loạn chức năng nội mạc
Tăng đông
(7-14 ngày)


Các tình huống quan trọng
Bệnh thận mạn và nguy cơ tim mạch


Đái tháo đường là nguyên nhân chính
của bệnh thận giai đoạn cuối

Tỉ suất ở dân số bị bệnh thận giai đoạn cuối

Tỉ suất trên 1 triệu dân số

Toàn bộ

ĐTĐ
Tăng huyết áp

Viêm cầu thận
Nang thận
/>

BTM là yếu tố nguy cơ quan trọng về
tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ

Không tiểu albumin

Tiểu albumin

Tiểu đạm

Nghiên cứu Casale Moferrato: Nghiên cứu cộng đồng, 1565 bệnh nhân có ĐTĐ type
2 năm 1988, có 670 ca tử vong/10.780 người-năm theo dõi
BTM; bệnh thận mạn

Bruno G, Diabetologia 2007; (50)5:941-948


Tỉ suất Nhồi máu cơ tim

(trên 1000 người-năm

Bệnh thận mạn là 1 nguy cơ tim mạch

Đã bị NMCT*

ĐTĐ và BTM

BTM (eGFR
<60ml/1’/1,73m2

ĐTĐ

Không ĐTĐ
Không BTM

* Nhồi máu cơ tim gồm cả đối tượng có hay không có ĐTĐ và bệnh thận mạn (BTM)

Marcello Tonelli, và CS. Lancet 2012


Chọn lựa thuốc theo Độ lọc cầu thận
eGFR>60
Metformin
Acarbose
Nateglinide
Glipizide
Glimepiride
Gliclazide

Pioglitazone
Sitagliptin
Vildaplitin
Saxagliptin
Linagliptin
Liraglutide
Insulin

60-30ml/phút

<30 ml/phút

Lọc thận


Nhóm Incretins
Thuốc

Chuyển hóa /
thanh lọc

Chỉnh liều trọng bệnh thận mạn

Sitagliptin

Thận

50 mg/ngày nếu ĐLCT 30 - 60 mL/ph
25 mg/ngày nếu ĐLCT < 30 mL/ph

Saxagliptin

Gan/thận

2.5 mg/ngày nếu ĐLCT< 30 mL/ph

Linagliptin

Đường mật

Không cần chỉnh liều

Vildagliptin

Thận

50 mg/ngày nếu ĐLCT 30 – 50 mL/phút
50mg/ngày nếu ĐLCT < 30 mL/phút

Liraglutide

Không cần chỉnh liều; thận trọng khi bắt
đầu hoặc tăng liều ở bệnh nhân suy thận


Linagliptin giảm albumin niệu
Tuần thứ 12
% (KTC 95%) giảm bài xuất
albumin từ mức nền

% (KTC 95%) giảm bài xuất
albumin từ mức nền

Tuần thứ 24

Thay đổi tương đối với Linagliptin
Tuần 12
Tuần 24

Group PH et al 2012 ADA; Abstract 953- P


Tác dụng giảm albumin niệu của linagliptin không
liên quan với giảm HbA1c
% thay đổi từ mức nền (KTC 95%) vào tuẩn
lễ thứ 24 của bài xuất albumin niệu

% thay đổi từ mức nền của bài xuất albumin niệu trung bình vào tuần 24 chỉnh theo
tứ phân vị của trị số HbA1c

Giảm HbA1c từ mức nền chia theo tứ phân vị

* Thay đổi có ý nghĩa thống kê

Group PH et al 2012 ADA; Abstract 953- P