NGHIÊN cứu TỔNG hợp các dẫn XUẤT có NGUỒN gốc từ THIÊN NHIÊN họ FLAVONOID 2,8 DIOXABICYCLO3 3 1NONANE TRONG điều KIỆN sử DỤNG xúc tác dị THỂ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC DẪN
XUẤT CÓ NGUỒN GỐC TỪ THIÊN
NHIÊN HỌ FLAVONOID 2,8DIOXABICYCLO[3.3.1]NONANE TRONG
ĐIỀU KIỆN SỬ DỤNG XÚC TÁC DỊ THỂ

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. GIỚI THIỆU VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA KHUNG 2,8DIOXABICYCLO[3.3.1]NONANE
1.1.1.

Khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane và các hoạt

tính sinh học
Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu
hóa học các hợp chất dị vòng vốn được nghiên cứu và ứng dụng
trong nhiều lĩnh vực khác nhau, chủ yếu trong lĩnh vực khoa học, kĩ
thuật và y sinh. Hơn nữa, những vấn đề liên quan đến sức khỏe con
người luôn luôn được cộng đồng các nhà khoa học trên thế giới dành
nhiều sự quan tâm đặc biệt. Hiện nay, các nguồn nguyên liệu thiên
nhiên ngày càng trở nên khan hiếm và không thể đáp ứng đủ nhu
cầu ngày càng cao; do đó, có thể nói việc tống hợp các hợp chất dị
vòng có hoạt tính sinh học được nhận định là một hướng đi đúng
đắn. Trên thực tế, số lượng công trình nghiên cứu về các quy trình
tổng hợp các hợp chất dị vòng đã chiếm hơn một nửa trong tổng số
công trình liên quan đến lĩnh vực hóa hữu cơ [TLTK].
Hệ cấu trúc vòng đôi nối qua nhóm một nhóm methylene (CH 2)
ví dụ như Tröger's base [1] và các dẫn xuất của nó, vốn được biết

đến như một khung tương tác phân tử (molecular tweezer) [2] – hình
thành một hốc cấu trúc phân tử có khả năng tương tác với các phân
tử khác nhờ vào liên kết hydro, tương tác -, tương tác tĩnh điện, lực
Van der Waals, …; đóng vai trò là thụ thể trong các protein màng [3]
hay là một khung kích thước siêu phân tử có khả năng phát quang và
ái lực mạnh có định hướng với các phân tử DNA (high affinity DNA
targeting fluorescent supramolecular scaffold) [4], đã và đang là một
trong những nhóm hợp chất có cấu trúc thú vị, thu hút rất nhiều sự
quan tâm từ nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới [5-9]. Trong số
những hợp chất có cấu trúc khung tương tự phải kể đến hệ khung
2


2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane – một trong những cấu trúc khung
hiện diện rất nhiều trong các hợp chất tự nhiên họ flavonoid. Sở dĩ
cấu trúc khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane nhận nhiều sự chú ý từ
các nhà khoa học bởi vì cấu trúc lập thể bền dạng hình chữ V tương
tự với cấu trúc của các Tröger's base, chỉ khác là thay thế nguyên tử
nitrogen thành oxygen, hai phần dị vòng được giữ nằm ở các vị trí
sao cho chúng có thể hình thành các liên kết tĩnh điện hoặc
hydrogen liên phân tử. [10]

Hình 1.1.

(8S,14S)-2-Nitro-8-phenyl-14H-8,14-

methanobenzo[d]naphtho[2,1-g][1,3]dioxocine – một hợp chất đại
diện chứa khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane
Khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane được công bố lần đầu tiên
bởi nhóm nghiên cứu của Makino vào những năm 1960, cụ thể trong

loài Swertia japonica, một cây thuốc dân gian phổ biến ở Nhật Bản,
thường được sử dụng để chữa trị các bệnh liên quan đến dạ dày.
Nhóm tác giả đã nghiên cứu và xác định được các hợp chất có chứa
khung này nằm trong phân đoạn pha dầu, chủ yếu là các cấu tử dễ
bay hơi. Sau khi thực hiện các phương pháp phân tích phổ nghiệm để
xác định cấu trúc hóa học của các hợp chất, nhóm nghiên cứu đã chỉ
ra một số hợp chất được tìm thấy trong cây chứa khung 2,8dioxabicyclo[3.3.1]nonane

bao

gồm

semburin,

isosemburin,

neosemburin, cùng với các dẫn xuất alcol của chúng như swertiol,
isoswertiol, isoneoswertiol. [11]
3


Hình 1.2.

Cây thuốc Swertia japonica và một số hợp chất có chứa
khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane

Sự hiện diện của các dẫn xuất khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane
được tìm thấy ở tự nhiên chủ yếu trong thành phần các họ Liliaceae,
Balanophoraceae, Faboideae, Ephedraceae và Parmeliaceae. Một số
loài đặc trưng thuộc các họ thực vật, sinh vật như:

(a). Cây máu rồng (Dracaena draco): thuộc họ Liliaceae, là một
loài cây cận nhiệt đới, phân bố chủ yếu trên quần đảo Socotra
của Yemen. Các tác giả đã xác định trong thành phần nhựa của
cây có chứa Dracoflavan C và Dracoflavan D – là những hợp chất
chứa khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane.[12]
(b). Cây Sarcophyte piriei: thuộc họ Balanophoraceae, phần thân
cây màu đỏ và có mùi hương dễ chịu, cây đực có thể cao đến 40
cm và có cuống dài gấp đôi cây cái, phân bố tập trung ở các nước
khu vực Nam Phi như Kenya, Mozambique, Tanzania,... Trong
thành phần của rễ cây có chứa Diinsininol và Diinsinin.[13]
(c). Đậu phộng (Arachis hypogaea): thuộc họ Đậu (Faboideae) có
nguồn gốc tại Trung và Nam Mỹ, cây trưởng thành có thể cao từ
30 đến 50 cm, lá kép mọc đối nhau và có hình lông chim. Sau khi
thụ phấn, quả phát triển theo chiều dài với kích thước 3 - 7 cm.
Trong thành phần của vỏ đậu phộng có chứa Proancyanidin A1 và
Proancyanidin A2.[13]
4


(d). Chi ma hoàng (Ephedra): là một chi phụ của thực vật hạt trần,
họ Ephedraceae, phát triển ở các khu vực có khí hậu khô, chủ yếu
ở miền nam Châu Âu, Bắc Phi và tây nam Châu Á. Trong rễ cây
ma hoàng chứa Ephedrannin A và Ephedrannin B.[14]
(e). Địa y (Parmotrema sancti-angelii): trong thành phần của địa
y được tìm thấy trên vỏ cây trà Camellia sinensis thu hái ở Bảo
Lộc, tỉnh Lâm Đồng, Việt Nam có chứa hai hợp chất có hoạt tính
sinh học là Sancti A và Sancti B.[15]

5

(a)

(b)

(c)

(d)

Hình 1.3. Một số loài thực vật mà trong thành phần của cây chứa các hợp chất khung 2,8dioxabicyclo[3.3.1]nonane
6

(e)


Một vài hợp chất có chứa khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane cũng
đã chứng minh được giá trị trong ngành hóa dược hiện nay khi sở
hữu các hoạt tính sinh học quan trọng như ức chế enzyme COX-2 (tác
dụng kháng viêm), kháng oxy hóa, kháng khuẩn, làm thuốc chống
đông máu, điều trị ung thư, khả năng điều hòa hệ miễn dịch và điều
trị bệnh đái tháo đường,...
Bảng 1.1.

Một vài hợp chất điển hình chứa khung 2,8-

dioxabicyclo[3.3.1]nonane có hoạt tính sinh học
Hoạt tính
sinh học
Kháng viêm.
[16-20]

Hợp chất chứa khung 2,8dioxabicyclo[3.3.1]nonane

7


Kháng oxy
hóa.[21]

Phòng chống
ung thư.[22,
23]

8


Điều trị hạ
huyết áp.[24]

Điều trị bệnh
đái tháo
đường[18, 24]

9


Kháng virus.
[19, 21]

Kháng khuẩn.

[25]

1.1.2.

Tổng

hợp

các

dẫn

xuất

của

2,8-

dioxabicyclo[3.3.1]nonane
Do sở hữu các hoạt tính sinh học khá thú vị và không kém phần quan
trọng đã thách thức các nhà khoa học hướng đến cách tìm ra những
con đường tổng hợp các hợp chất dị vòng khác nhau có chứa khung
2,8-dioxabicyclo [3.3.1] nonane. Đặc biệt là trong các báo cáo
nghiên cứu gần đây về việc tổng hợp khung này đang gặp khá nhiều
vấn đề không thuận lợi như là xúc tác quá đắt đỏ, các điều kiện phản
ứng khắc nghiệt cũng đã trở thành một rào cản tương đối lớn đối với
các nhà nghiên cứu. Một điểm chung thường thấy của các phương
pháp tổng hợp trong những bài báo cáo trên đó là luôn đi từ tác chất
10

2-hydroxychalcones và các hợp chất có vòng methylene (CH 2) đã
được hoạt hóa hoặc phenols, chúng liên quan đến một chuỗi liên tiếp
các phản ứng cộng Michael và ketal hóa.[26]
Như trong bài báo cáo của Samanta và các đồng nghiệp, các dẫn
xuất của 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane được tổng hợp từ các hợp
chất đơn giản như 2-hydroxychalcones kết hợp với chất còn lại là
dimedone, 4-hydroxycoumarin, 2-hydroxynapthoquinone, 2-naphthol
hoặc 1-napthol dưới sự hỗ trợ của xúc tác amberlyst-15 (một loại
nhựa sulfonate polystyrene), là một loại xúc tác dị thể có thể thu hồi,
khả năng xúc tác của amberlyst-15 không bị tụt giảm đáng kể sau
nhiều lần phản ứng nên ta có thể sử dụng đến lần thứ tư mà không
cần thay mới xúc tác, đây cũng là ưu điểm đáng chú ý của phương
pháp trên.
Phương pháp tổng hợp này bao gồm chuỗi các phản ứng ngưng tụ
aldol, phản ứng cộng
Michael và phản ứng đóng vòng 2 giai đoạn. Chính sự thành công
ban đầu khi tổng hợp
được dẫn xuất 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane đã thúc đẩy họ tìm
kiếm các hướng tối
ưu khác nhau về dung môi, lượng chất xúc tác, nhiệt độ và điều đó
đã đem lại thành quả
là hiệu suất sản phẩm đã được cải thiện từ 24% lên 64% trong suốt
quá trình nghiên cứu
trong điều kiện hoàn lưu dung môi toluene.[26]

Hình 1.4. Phản ứng ngưng tụ cộng đóng vòng sử dụng xúc tác
Amberlyst-15 và dung môi Toluene.
11

Một báo cáo khác của Kim cho rằng phản ứng ngưng tụ của các hợp
chất carbonyl với
các hợp chất methylene đã được hoạt hóa với sự hiện diện của
amine, được biết đến như
phản ứng ngưng tụ Knoevenagel, là đại diện một trong những phản
ứng hình thành liên
kết cơ bản trong hóa học hữu cơ và việc kết hợp giữa phản ứng
Knoevenagel với các
loại phản ứng khác như hetero-Diels-Alder, cộng Michael, ene
reaction,... đã đạt được
thành công trong việc tổng hợp các hợp chất có chức năng cao.
Vì vậy, Kim và các đồng nghiệp quyết định đi theo con đường tổng
hợp nên dẫn xuất
của
2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane

đó

là

benzo-fused

2,8-

dioxabicyclo[3.3.1]nonane
dưới nền tảng các phản ứng Knovoevenagel/hetero-Diels-Alder. Trong
nghiên cứu của
mình, Kim đã sử dụng xúc tác là D-Proline và pyrrolidine nhưng chỉ
có D-Proline là cho

ra kết quả khả quan trong khi pyrrolidine lại không tạo ra sản phẩm
mong muốn mặc dù
pyrrolidine là loại xúc tác thông dụng trong các phản ứng ngưng tụ
Knoevenagel. Trải
qua một loạt quá trình tối ưu hóa, sản phẩm mong muốn đã đạt được
với hiệu suất khá
cao là 77% trong dung môi ethyl acetate, nhiệt độ phản ứng chỉ cần
50oC. Tuy nhiên,
hạn chế của qui trình này đó là vẫn sử dụng xúc tác đồng thể, không
có khả năng thu
hồi.[27]

12


Hình 1.5. Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel kết hợp hetero-DielsAlder tạo benzo-fused 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane trong
dung môi ethyl acetate
Tương tự, báo cáo của Srinivas và Kotetsu cũng đề cập đến việc tổng
hợp khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane dựa trên sự kết hợp của
các phản ứng ngưng tụ Knoevenegal và hetero-Diels-Alder vì họ cho
rằng với việc rút ngắn nhiều giai đoạn trong qui trình thành một bước
hoặc qui trình một nồi sẽ giảm thiểu được sự tiêu hao về nhân lực,
lượng hóa chất hao tổn và giá thành.
Hướng đi của Srinivas đó là sử dụng các tác chất như vinylogous
carbonates (nhóm thế
của aldehyde) và 1,3-diketones dưới tác dụng của xúc tác vàng (III),
đã được công nhận
là một loại xúc tác phù hợp cho việc tổng hợp các hợp chất dị vòng
hoặc đa vòng. Một
ưu điểm là tác chất họ tiếp cận chính bản thân nó cũng sở hữu các

hoạt tính sinh học ý
nghĩa, ưu điểm khác nữa của qui trình này đó là việc sử dụng dung
môi nước, đây có thể
coi là một bước chuyển quan trọng trong việc tổng hợp khung chất
này tiến tới mục tiêu
“xanh”, thân thiện môi trường ngay trong điều kiện phản ứng. Bên
cạnh đó thời gian
phản ứng không quá dài và hiệu suất sản phẩm đạt được tương đối
cao (80%) cũng là
một trong những thành công mà Srinivas có được.[28]

13


Hình 1.6. Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel kết hợp hetero-DielsAlder tạo dẫn xuất 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane sử dụng xúc
tác vàng (III) trong dung môi EtOH/H2O
Các dẫn xuất của 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane gắn nhóm 1,3-dione
vòng có cấu trúc đối xứng cũng đã được thực hiện trong môi trường
acid

từ

các

dẫn

xuất

của

beta-enamino

ketone

và

1,3-

cyclohexandione tương ứng. Bước quan trọng nhất để hình thành sản
phẩm đó chính là phản ứng đóng vòng nội phân tử hợp chất trung
gian

2,2’-(3-oxo-2-arylpropane-1,1-diyl)bis(3-hydroxy-5,5-

dimethylcyclohex-2-en-1-one) trong môi trường acid acetic. Một điểm
đáng chú ý, khi thay chất xúc tiến là acid trifluoroacetic acid, sản
phảm thu được lại các các dẫn xuất của xanthene.
Việc không sử đụng dung môi và xúc tác trong quá trình phản ứng đã
hoàn thành mục tiêu “xanh” và an toàn cho sức khỏe con người.
Thêm nữa có thể nói đây là một hướng đi mới về việc tổng hợp hợp
chất bicyclo từ enamino ketone và 1,3-diones khi chưa có một báo
cáo nào công bố trước đây và khảo sát đã cho thấy, nhiều nhóm thế
khác nhau vẫn có thể đạt được hiệu suất tương đối cao (trên 70%)
trong cùng điều kiện phản ứng.[29]
Bên cạnh đó, đề tài của Ganguly cùng đội ngũ nghiên cứu cũng đã
chứng minh được
hiệu quả khi kết hợp giữa hai tác chất là 2-hydroxychalcones/α,βenones và 4hydroxycoumarin/5,5-dimethylcyclohexyl-1,3-dione (dimedone) cuối
cùng đã tổng hợp
ra được một hợp chất có tiềm năng về hoạt tính sinh học kháng đông
máu dựa trên cốt

lõi là khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane.
14


Quy trình phản ứng được thực hiện dựa trên cơ chế chuyển hóa
thành các ketal chứa hai
vòng của Michael sử dụng xúc tác iodine (10 mol %) trong điều kiện
hồi lưu hỗn hợp
dung môi là nước và ethanol. Ưu điểm mà Ganguly gặt hái được
trong quá trình nghiên
cứu đó là qui trình cho hiệu suất sản phẩm tốt (82%), chọn lọc ấn
tượng, không có sản
phẩm phụ tạo thành và tránh được việc sử dụng các dung môi hữu
cơ độc hại, việc lựa
chọn xúc tác iodine là một xúc tác acid Lewis tương thích với nước và
theo định hướng
không sử dụng kim loại đã trở thành một điểm nhấn quan trọng
trong nghiên cứu này.
Tuy nhiên vẫn còn tồn tại một vài nhược điểm đối với loại xúc tác này
đó là có thể gây
tổn thương khi tiếp xúc trực tiếp với da và kích ứng dạ dày, hệ hô
hấp khi hít phải và là
một xúc tác đồng thể.[30]

Hình 1.7. Phản ứng tạo dẫn xuất của 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane
sử dụng xúc tác iodine trong hỗn hợp dung môi EtOH và H 2O

15

Ngoài ra, nhóm nghiên cứu cũng đã phát triển một quy trình tổng
hợp khung chất
dibenzo-2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane tương tự thông qua phản ứng
ghép đôi trên hệ
xúc tác cerium (III) từ các dẫn xuất của 2-hydroxychalcone và
polyphenol. Tính ái nhân
là động lực chính để phloroglucinol phản ứng với 2 phần chalcone
dẫn tới sự hình thành
bisbicyclic-O,O-ketal. Sự tạo thành liên kết hydro giữa OH của phenol
và oxy trong
khung bicyclic-O,O-ketal dẫn đến tiềm năng điều chế thuốc chống
đông máu của loại
khung này.
Giá thành thấp, không độc hại, không bị ảnh hưởng bởi môi trường
nước và không khí
là những tiêu chí để CeCl3.7H2O được chọn lựa. Hoạt tính của xúc tác
này có thể tăng
cường đáng kể khi đi kèm với iodine, bằng chứng là với chất bổ trợ
NaI thêm vào, ta có
thể giảm hàm lượng xúc tác sử dụng xuống 5% thay vì 10% đồng
thời rút ngắn thời gian
phản ứng từ 6h xuống 2h nhưng vẫn giữ được hiệu suất tương đồng.
[31]
Cùng thời điểm với báo cáo của Ganguly thì Reddy và Sridhar cũng
đã công bố nghiên
cứu của mình với phương

pháp

tổng

hợp

khung

2,8-

dioxabicyclo[3.3.1]nonane thông
qua sự hình thành chất nền là các glycal có gắn nhóm aldehyde
(CHO) ở vị trí carbon

16


số 3 dựa trên phản ứng tái sắp xếp của Claisen về các carbohydrate
có nguồn gốc từ
allyl-vinyl ethers và phản ứng acetal hóa. Xúc tác được nhóm nghiên
cứu chọn lọc trong
suốt
quá
trình
thí

nghiệm

TMSOTf

(Trimethylsilyl

Trifluoromethanesulfonate) và việc

thay thế về tác chất sử dụng là các dẫn xuất của 2-hydroxy chalcone
kết hợp 1,3-diketone
như thường lệ lại chính là chìa khóa quan trọng trong báo cáo này.
Nhưng cũng đã xuất hiện vài vấn đề nan giải trong quá trình tổng
hợp khung đó là tác
chất không sẵn có, họ phải trải qua rất nhiều bước tiến hành như
việc tái sắp xếp lại các
allyl-vinyl ether có nguồn gốc từ đường theo cơ chế Claisen để có
được glycal, sau đó
là thủy phần, benzyl hóa, oxy hóa với NaIO4,.... để cuối cùng đạt
được tác chất mong
muốn là dẫn xuất của glycal có nhóm aldehyde ở vị trí carbon thứ
ba. Mặc dù hiệu suất
của qui trình này tương đối cao nhưng việc phải trải qua nhiều giai
đoạn phức tạp, dùng
xúc tác đồng thể và khả năng tạo sản phẩm phụ là 2,8dioxabicyclo[3.3.1]non-6-ene
đã trở thành điểm trừ khá lớn cho các nhà khoa học.[13]

Hình 1.8. Phản ứng tổng hợp khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane
từ dẫn xuất của glycal có nhóm chức ở vị trí carbon số 3
Một nghiên cứu khác của Yang đề xuất khả năng tổng hợp dẫn xuất
của khung 2,8-

17


dioxabicyclo[3.3.1]nonane thông qua qui trình phản ứng ngưng tụ cổ
điển
Knoevenagel đi từ các tác chất đơn giản sẵn có là 2-hydroxy
benzaldehyde và 1,3diketone hoặc 1,3-cyclohexanedione. Để khắc phục những nhược

điểm của những báo
cáo trước đây về điều kiện xúc tác và dung môi độc hại, Yang đã tiến
hành tổng hợp
dưới điều kiện không dung môi, sử dụng base piperidine cùng với
acid acetic đã cho
một kết quả khá ấn tượng là hiệu suất 80% sau khi trải qua một loạt
thí nghiệm với
những nhóm thế của 2-hydroxybenzaldehyde.
Tuy nhiên, trở ngại trong qui trình này đó là phản ứng phải được thực
hiện trong môi
trường khí trơ (argon), thời gian tổng hợp khá dài (20h) bởi phải trải
qua nhiều giai
đoạn: ngưng tụ Knoevenagel giữa 2-hydroxybenaldehyde và
piperidine tạo ra hợp chất
trung gian thứ nhất, khử proton 1,3-diketone, cộng Michael giữa chất
trung gian thứ
nhất và 1,3-diketone để tạo chất trung gian thứ 2,…. [14]

Hình 1.9. Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel tổng hợp dẫn xuất khung
2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane trong điều kiện không dung môi
sử dụng acid/base.
Theo báo cáo công bố gần đây vào năm 2018 của Zhu và Yao, đã có
sự đột phá mới về
qui trình khi không đi theo hai con đường thông dụng trước đây để
tổng hợp dẫn xuất
18


khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane:phản ứng ngưng tụ giữa dẫn
xuất

phenol/naphthol và ketoaldehyde (tác chất carbonyl) với phản ứng
giữa 2benzyloxychalcone và các dẫn xuất phenol. Thay vào đó, việc ứng
dụng phức chất ion
kim loại họ Lanthan làm xúc tác cùng cơ chế alkyl/ketal hóa của
Friedel-Crafts đang
được đội ngũ các nhà khoa học quan tâm.
Diaryl-fused 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane được hình thành từ hai
tác chất 2hydroxychalcone và naphthol dưới tác dụng của xúc tác
[Yb(CH3CN)9]3+[(AlCl4)3]3cho hiệu suất tương đối cao (84%) sau khi đã tiến hành so sánh với
các acid Lewis là
YbCl3 (43%), AlCl3 (34%), Yb(Otf)3 (78%) trong cùng điều kiện. Phức
chất kim loại
chứa nhiều ion mang điện tích dương hơn, tính acid Lewis mạnh hơn
tiền thân của
chúng cũng là những lí do để cải thiện hiệu suất. Tuy nhiên, đây vẫn
là loại xúc tác
đồng thể không có giá trị thu hồi, thời gian phản ứng khá lâu (72h).
[32]

Hình 1.10. Phản ứng alkyl/ketal hóa Friedel-Crafts tổng hợp diaryl-fused 2,8dioxabicyclo[3.3.1]nonane sử dụng xúc tác phức chất ion kim
loại [Yb(CH3CN)9]3+[(AlCl4)3]3Trích dẫn từ nghiên cứu mới nhất, Dandia cùng các cộng sự đã tiến
hành gắn nano CeO2 NPs (có kích thước 10 nm) bằng cách phủ thấm
lên vật liệu rGO như là một xúc tác để tổng hợp có chọn lọc các dẫn
19


xuất của khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane sử dụng dung môi
nước thông qua chuỗi các phản ứng ngưng tụ aldol/ cộng Michael/
đóng vòng theo quy trình một mẻ. Các đặc tính như: diện tích bề mặt
lớn, độ ổn định nhiệt cao, nhóm oxy linh hoạt có thâm nhập từ cả hai

phía, khả năng tan tốt trong nước và tương thích với tế bào cao đã
khiến graphene oxide (GO) nhận được sự quan tâm từ các nhà khoa
học.
Sau quá trình tổng hợp đi từ hai tác chất 5,5-dimethyl-1,3cyclohexanedione và indane-1,3-dinone, một liên kết C-C, hai liên
kết C-O, hai tâm lập thể, hai vòng được hình thành với hiệu suất ấn
tượng và độ chọn lọc cao. Ngoài ra, cerium có thể dễ dàng thu hồi
bằng phương pháp lọc thông thường và có thể tái phản ứng 7 lần mà
không làm hao hụt đáng kể hoạt tính xúc tác, đồng thời dưới sự hỗ
trợ của vi sóng, thời gian phản ứng đã được rút ngắn đáng kể còn 5
phút.[12]
Nói chung, cấu trúc khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane có thể đi từ
nhiều hướng
khác nhau nhưng thông thường là phản ứng ngưng tụ giữa
phenol/naphthol và
ketoaldehyde (tác chất carbonyl) với phản ứng giữa 2benzyloxychalcone và các dẫn
xuất phenol cùng các hệ xúc tác, dung môi rộng rãi, có những hoạt
tính sinh học thú vị
đã khiến cho số lượng báo cáo về khung chất này trong những năm
gần đây tăng lên.
Nhưng vẫn còn có nhiều điểm bất cập trong các nghiên cứu trước
đây về việc sử dụng
xúc tác đồng thể không thể thu hồi, giá thành cao, dung môi vòng
thơm độc hại, thời
gian phản ứng khá dài,… chính vì thế việc hướng đến một quy trình
tổng hợp mới sử
dụng xúc tác dị thể có giá trị tái sử dụng nhiều lần và các dung môi
“xanh” thân thiện
20

môi trường và sức khỏe con người đang được giới khoa học thế giới
quan tâm.
1.2. TỔNG QUAN VỀ VẬT LIỆU KHUNG CƠ KIM HỌ ZIRCONIUM
1.2.1. Giới thiệu vật liệu khung cơ kim (MOFs)
MOFs là một khối rắn có dạng mắt lưới gồm các nút mạng vô cơ
(thường là các
nguyên tử kim loại) và cầu nối hữu cơ khác với diện tích bề mặt bên
trong lớn (lên đến
7000 m2g-1). Hàng chục ngàn loại MOFs đã được nghiên cứu và công
bố trên nhiều bài
báo khác nhau, đa phần nhấn mạnh vào triển vọng lưu trữ và tách
khí. Vật liệu khung
cơ kim hiện nay đã và đang thu hút sự chú ý rộng rãi của các nhà
khoa học về lĩnh vực
xúc tác vì chúng sở hữu các đặc tính như mật độ tâm xúc tác cao,
diện tích bề mặt, lỗ
xốp lớn và có độ ổn định nhiệt cao.
Vào thời kì đầu, tính chất xúc tác đã được khám phá và chứng minh
có liên quan đến
cấu trúc tinh thể của MOFs, nhưng ứng dụng vẫn chưa được phổ biến
rộng rãi. Trong
bối cảnh đó, đội ngũ các nhà nghiên cứu đã tóm tắt những lợi thế,
hạn chế về các vấn
để cơ bản cần giải quyết và tiềm năng xúc tác.
Lợi thế ứng dụng xúc tác của MOFs:
• Diện tích bề mặt bên trong lớn, mật độ tâm xúc tác cao dẫn
đến tốc độ phản ứng nhanh trên mỗi đơn vị thể tích.
• MOFs có thể được tổng hợp và hiệu chỉnh sau tổng hợp bằng
cách bổ sung các nhóm chức có khả năng xúc tác lên trên
linker để tăng khả năng xúc tác.

• Các lỗ xốp có thể biến đổi được nhằm cho phép:

21


o Đạt được kích thước đủ lớn để vận chuyển một cách
nhanh chóng phân tử tác chất và sản phẩm.
o Xúc tác có chọn lọc về hình dạng (chỉ những xúc tác có
hình dạng phù hợp với lỗ xốp của loại MOFs nhất định thì
mới có thể tương thích tốt).
o Lỗ xốp bao bọc các phân tử xúc tác và giữ chúng ở các vị
trí cố định khác nhau tạo nên sự đồng đều về mật độ xúc
tác trên MOFs.
Hạn chế về ứng dụng xúc tác của MOFs:
• Bởi vì chúng bao gồm các thành phần hữu cơ, MOFs có sự hạn
chế về độ ổn định hoạt động, thường sẽ thấp hơn rất nhiều so
với các chất rắn vô cơ.
• Một vài tác chất hoặc sản phẩm phản ứng được với MOFs sẽ
khiến chúng bị tách dần ra.
• Khó có thể thu hồi bằng cách đốt cháy có chọn lọc (selectively
buring off) hơn so với các xúc tác dị thể khác có bản chất oxide
kim loại.
• Các tạp chất trong nguyên liệu có thể làm thay đổi tính chất
MOFs mà không thể loại bỏ được trong quá trình tái sinh.[33]

22


Hình 1.11. Cấu trúc tinh thể của một số loại MOFs được khảo sát có
hoạt tính xúc tác.

1.2.2. Vật liệu khung cơ kim sử dụng tâm kim loại
zirconium (Zr-MOFs)
Trong vài chục năm trở lại đây, Zr-MOFs đã tạo được sự quan tâm nhất định từ các
nhà khoa học đồng thời chứng minh ứng dụng của bản thân về nhiều lĩnh vực khác
nhau như cảm biến, phân tích hóa học, lưu trữ khí, vận chuyển thuốc, dùng làm chất
phân tích chất độc, hấp phụ khí và làm chất xúc tác cho các phản ứng hóa học hoặc
hóa sinh học. Hầu hết các Zr-MOFs được cấu thành từ các cluster (nút mạng) Zr 6O8
liên kết với cầu nối hữu cơ carboxylate (còn được gọi là đơn vị cấu trúc thứ cấp của
vật liệu). Các Zr-MOFs nguyên mẫu đa phần đều thuộc họ UiO University of Olso),
gồm tối đa 12 liên kết phối trí [34]. Bằng cách thay đổi hình dạng và tính đối xứng của
linker hữu cơ, ta có thể thu được nhiều loại Zr-MOFs khác nhau dựa trên số liên kết
phối trí và cấu trúc liên kết khung. Cluster sở hữu số phối trí 8, 12 đã từng được biết
đến, trong khi số phối trí 6, 10 chỉ hiện diện trong trường hợp cấu trúc giả định.

23


Hình 1.12. Phân loại một số Zr-MOFs dựa trên số phối trí của cluster và dựa trên cấu
trúc liên kết khung.
Zr-MOFs với số phối trí 12,10,8,6 lần lượt tương ứng với các cầu nối hữu cơ di-, trivà tetratopic. Tuy nhiên, sự khuyết tật thường xuất hiện ở khung có số phối trí 12
(thiếu cluster hoặc thiếu linker dẫn đến sự mất cân bằng trong cấu trúc tinh thể).[35]

24


Hình 1.13. Khuyết tật điển hình trong Zr-UiO66-MOF: thiếu cluster (bên trái), thiếu
linker (bên phải)
Lưu ý là bốn cầu nối hydroxyl đóng góp bốn nguyên tử oxy có trong cluster Zr6O8 và
như vậy, chúng có khả năng cao chống sự dịch chuyển và thay thế mặc dù vẫn không
loại trừ khả năng deproton hóa trở về dạng chưa liên kết như ban đầu. Ví dụ nhóm OH

ở vị trí µ3 của cluster có giá trị pKa là 3,4 (tính acid yếu).
Một số Zr-MOFs được xây dựng dựa trên cluster Zr6O8 (PCN-221)[36], ZrO7 (ZrMIL-140)[37], ngoài ra các linker carboxylate cũng có thể được thay bằng
phosphonate hoặc phenolate.

Hình 1.14. Cấu trúc Zr-MOFs đại diện là PCN-221 (trái) và Zr-MIL-140 (phải)
Đặc tính về độ ổn định nhiệt, cơ, hóa tính của Zr-MOFs rất quan trọng trong việc ứng
dụng thực tế, cụ thể là xúc tác dị thể. Những lợi ích về xúc tác mà khả năng ổn định
nhiệt mang lại đã được minh chứng lần đầu trong nghiên cứu với cluster vanadium
UiO-66 (V-UiO-66)[38], loại xúc tác này có thể bền với nhiệt độ lên tới 350 oC ngoài
không khí, trong điều kiện oxy hóa (dehydro hóa cyclohexene) đã đáp ứng được các
nhu cầu của phản ứng sử dụng xúc tác dị thể, tuy nhiên, việc nghiên cứu thí nghiệm có

25