NGHIÊN cứu sử DỤNG lưu HUỲNH PHÂN tử s8 THỰC HIỆN PHẢN ỨNG TỔNG hợp các dẫn XUẤT KHUNG BENZOTHIAZOLE

1

KHÓA LUẬN/ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP

NGHIÊN CỨU SỬ DỤNG LƯU HUỲNH
PHÂN TỬ S8 THỰC HIỆN PHẢN ỨNG
TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT KHUNG
BENZOTHIAZOLE


2

TÓM TẮT NỘI DUNG ĐỀ TÀI
Nghiên cứu đã tiến hành khảo sát, lựa chọn điều kiện phản ứng thích hợp đồng thời mở
rộng phạm vi của phản ứng lên các nhóm thế khác nhau của tác chất để tổng hợp các
dẫn xuất của khung benzothiazole đi từ hai tác chất là cyclohexylamine và
benzaldehyde với việc sử dụng lưu huỳnh phân tử (S8) để thực hiện phản ứng ngưng tụ
đóng vòng đồng thời đóng vai trò là chất oxi hóa các hợp chất trung gian dựa trên các
công trình nghiên cứu đã được công bố trước đó. Sản phẩm chính sau phản ứng được
theo dõi và đánh giá bằng các phương pháp phân tích gồm: Phân tích sắc ký khí (GC),
phân tích sắc ký khí ghép khối phổ (GC-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR và
13C NMR.
Phần lớn các hướng tiếp cận trước đây đều sử dụng các xúc tác kim loại đồng thể,
không thể thu hồi và tái sử dụng, bên cạnh đó việc sử dụng các dung môi khó xử lý khi
thải ra môi trường cũng là một nhược điểm cần phải xem xét khi mà xu thế hiện này
đang hướng tới hóa học xanh. Vì những lý do đó, việc xậy dựng một quy trình tổng
hợp kế thừa những công trình nghiên cứu trước đây và phát triển thành một quy trình
tổng hợp hiệu quả hơn, đáp ứng được yêu cầu của hóa học xanh và hạn chế tối đa phát
thải độc hại ra môi trường là hoàn toàn cần thiết. Cũng cần phải chú ý rằng hướng đi
này cho đến hiện này vẫn còn khá hiếm và hầu như có rất ít các công bố về một quy
trình tổng hợp xanh, hiệu quả và thân thiện với môi trường.

3

MỤC LỤC
DANH MỤC HÌNH…………………………………………………………….………v
DANH MỤC BẢNG…………………………………………………………...……...vii
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT…………………………………………………...……viii
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN...........................................................................................1
1.1 TỔNG QUAN VỀ KHUNG BENZOTHIAZOLE..............................................................1
1.2 TỔNG QUAN VỀ LƯU HUỲNH PHÂN TỬ (S8).........................................................12
1.2.1 Giới thiệu chung...........................................................................................12
1.2.2 Lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ................................................................14
1.3 HƯỚNG TIẾP CẬN VÀ MỤC TIÊU ĐỀ TÀI...............................................................24
CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM.....................................................................................27
2.1 HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ.......................................................................................27
2.2 QUY TRÌNH TỔNG HỢP 2-PHENYLBENZOTHIAZOLE..............................................28
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN....................................................................30
3.1 KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG THÍCH HỢP.......................................................30
3.1.1 Các hướng tổng hợp dẫn xuất của khung benzothiazole...............................30
CHƯƠNG 4 : KẾT LUẬN...........................................................................................32
TÀI LIỆU THAM KHẢO……………………………………………………………..33


4

DANH MỤC HÌNH
Hình 1. 1 Một số các hợp chất dị vòng...........................................................................5
Hình 1. 2 Một số dẫn xuất của khung benzothiazole......................................................6
Hình 1. 3 Công thức cấu tạo của 1,3-benzothiazole........................................................6

Hình 1. 4 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của benzothiazole sử dụng xúc tác Cu(OAc) 2 ...8
Hình 1. 5 Phản ứng giữa dẫn xuất của o-iodaniline với arylacetic acid .........................8
Hình 1. 6 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất khung benzothiazole, sử dụng xúc tác hạt
nano từ Fe3O4@SiO2@polyionene/Br3-, không dung môi ..............................................9
Hình 1. 7 Phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzothiazole sử dụng muối sắt (II) làm xúc tác.
........................................................................................................................................ 9
Hình 1. 8 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất khung benzothiazole sử dụng xúc tác dị thể
VCL2(salen) trong dung môi ethanol ...........................................................................11
Hình 1. 9 Phản ứng tổng hợp 2,4-nitrophenylbenzothiazole từ benzothiazole và 1,4iodonitrobenzene .........................................................................................................11
Hình 1. 10 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole bằng xúc tác nano CeO 2Fe3O4 ............................................................................................................................ 12
Hình 1. 11 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất khung benzothiazole với sự hỗ trợ của lò vi
sóng ............................................................................................................................. 13
Hình 1. 12 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của benzothiazole không sử dụng xúc tác và
dung môi ...................................................................................................................... 13
Hình 1. 13 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất khưng benzothiazole sử dụng lưu huỳnh
làm chất oxi hóa khử trung gian ..................................................................................14
Hình 1. 14 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 1,3-benzothiazole không sử dụng xúc tác .
...................................................................................................................................... 15
Hình 1. 15 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole sử dụng khí oxi làm tác
nhân oxi hóa ................................................................................................................15
Hình 1. 16 Cấu trúc của lưu huỳnh (S8) trong trạng thái rắn ........................................17


5

Hình 1. 17 Một mẫu lưu huỳnh đang nóng chảy và chuyển sang màu hổ phách..........18
Hình 1. 18 Phản ứng của lưu huỳnh phân tử với một tác chất .....................................20
Hình 1. 19 Phản ứng giữa S8 với các dị vòng của 7-acylperimidine ............................20
Hình 1. 20 Phản ứng mở vòng S8 trong KOH/DMSO với sự hỗ trợ của microwave....21
Hình 1. 21. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 2-aminothiophene sử dụng S8 ở điều kiện

Gewald ........................................................................................................................ 21
Hình 1. 22 Cơ chế đề xuất cho tổng hợp dẫn xuất 2-aminothiephene từ 2,3diarylcyclopropane ......................................................................................................22
Hình 1. 23 Tổng hợp các dị vòng có mặt lưu huỳnh ....................................................23
Hình 1. 24 Phản ứng giữa xúc tác TBAI và các N-tosylhydrazone với lưu huỳnh để
tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-thiadiazole .............................................................................23
Hình 1. 25. Quá trình hình thành 1,2,3-thiadiazole .....................................................24
Hình 1. 26 Phản ứng tổng hợp 2,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazole từ dẫn xuất của azine và
lưu huỳnh S8 ................................................................................................................. 24
Hình 1. 27. Phản ứng tổng hợp 10H-phenothiazine từ diphenylamine và S8 với xúc tác
I2 ................................................................................................................................... 25
Hình 1. 28 Phản ứng tổng hợp pentathiepino[6,7-b]benzo[d]thiophene ......................25
Hình 1. 29 Phản ứng gắn bốn S nguyên tử vào bis-indole ...........................................26
Hình 1. 30. Phản ứng thục hiện gắn một loạt S từ S8 lên vòng benzene ......................26
Hình 1. 31 Phản ứng thục hiện gắn một loạt S từ S8 lên phenol ...................................27
Hình 1. 32 Phản ứng tổng hợp 2-aminothiophene .......................................................27
Hình 1. 33 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của benzothiazole từ o-iodaniline, S8 và
benzylamine.................................................................................................................28
Hình 1. 34 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của benzothiazole từ o-iodaniline, S8 và
aldehyde ...................................................................................................................... 28


6

DANH MỤC BẢN
Bảng 2. 1 Kết quả lập đường chuẩn từ GC của sản phẩm.............................................37
Y
Bảng 3. 1 Ảnh hưởng của thời gian lên phản úng ở giai đoạn một...............................39

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

7

DMSO
DMF
GC
GC-MS
NMR
TBAI

Dimethyl sulfoxide
N,N’-dimethylformamide
Gas chromatography
Gas chromatography - mass spectrometry
Nuclear magnetic resonance
Tetrabutylammonium Iodide


8

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1.1 Tổng quan về khung Benzothiazole
Các hợp chất dị vòng từ trước đến nay luôn có mặt trong khắp lĩnh vực của đời sống và
trong ngành tổng hợp hữu cơ, nó còn được xem là một trong những hợp chất quan
trọng nhất của hóa học hữu cơ [1]. Thật vậy, các báo cáo về hợp chất dị vòng chiếm
gần 55% trên tổng số ẩn phẩm về hóa hữu cơ [2]. Trong ngành hóa tổng hợp, các hợp
chất dị vòng đã thu hút được rất nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học trên toàn thế
giới, đặc biệt là trong ngành hóa dược [3]. Nhiệm vụ được đặt ra ở đây là làm sao để
cải thiện hoặc tìm ra những phương pháp tổng hợp mới cho các hợp chất dị vòng này,
đó đã và đang là một thách thức không nhỏ đối với các nhà nghiên cứu tổng hợp hữu

cơ [3].

Hình 1. 1 Một số các hợp chất dị vòng

Trong số nhiều hợp chất dị vòng, benzothiazole thuộc một trong những nhóm dị vòng
quan trọng nhất để tổng hợp dược phẩm, sản phẩm tự nhiên, vật liệu chức năng và
nhiều hoạt chất sinh học khác [4]. Đặc biệt, các dẫn xuất ở vị trí số 2 của khung
benzothiazole có các hoạt tính sinh học quan trọng như chống ung thư [5], kháng


9

khuẩn [6], chống co giật [7], chống vi trùng [8], chống sốt rét [9], chống giun [10], diệt
nấm [11].
1,3-benzothiazole và các dẫn xuất của nó đại diện cho một nhóm các hợp chất dị vòng
ngưng tụ. 1,3-benzothiazole là chất lỏng không màu, hơi nhớt, có công thức phân tử là
C8H7NS với công thức cấu tạo và tên gọi theo IUPAC như sau:

Hình 1. 2 Công thức cấu tạo của 1,3-benzothiazole.

Trải qua nhiều giai đoạn phát triển của khoa học kỹ thuật cùng với sự tiến bộ vượt bậc
trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, việc nghiên cứu và phát triển các hợp chất dị vòng có
hoạt tính sinh học điển hình là các dẫn xuất của khung 1,3-benzothiazole được xem là
nhân tố thúc đẩy cho sự phát triển của ngành hóa nói chung và đặc biệt là ngành hóa
dược nói riêng.

Hình 1. 3 Một số dẫn xuất của khung benzothiazole


10

Chính vì tầm quan trọng của các dẫn xuất khung benzothiazole trong ngành hóa tổng
hợp mà từ trước đến nay, các phương pháp để tổng hợp dẫn xuất khung này luôn được
các nhà khoa học quan tâm và nghiên cứu phát triển. Công bố đầu tiên về việc tổng
hợp dẫn xuất khung benzothiazole được ghi nhận vào năm 1887 bởi nhà khoa học
A.W.Hofmann [12]. Các phương pháp tổng hợp truyền thống để tổng hợp dẫn xuất của
benzothiazole như phản ứng ngưng tụ của 2-aminothiophenol với nitrile, aldehyde,
acid carboxylic, acyl chloride, hoặc ester [13]. Bằng nhiều phương pháp khác nhau và
từ các tác chất khác nhau, các nhà khoa học đã tìm ra những hướng đi mới để tổng hợp
nên các dẫn xuất của khung benzothiazole.
Ví dụ như Yadong Sun và các đồng nghiệp đã tiến hành các dẫn xuất khung 1,3benzothiazole bằng quy trình phản ứng một bước giữa 2-aminobenzenthiol và
benzonitrile với xúc tác Cu(OAc)2, trong môi trường base Et3N, sử dụng dung môi
ethanol [14]. Nhóm tác giả này sau đó cũng đã tiến hành tổng hợp khung chất tương tự
trong cùng điều kiện phản ứng, lần lượt khảo sát ảnh hưởng của các nhóm thế gắn ở
các vị trí khác nhau trên cả hai chất nền. Nhìn chung, các phản ứng này đều cho hiệu
suất khá cao, các tác chất sẵn có và giá thành tương đối rẻ tiền, dung môi sử dụng là
ethanol thân thiện với môi trường, điều kiện phản ứng dễ dàng và thơi gian phản ứng
nhanh. Tuy nhiên hương tổng hợp này yêu cầu phải sử dụng một lượng muối Cu(OAc)2
đóng vai trò là xúc tác cho phản ứng .

Hình 1. 4 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của benzothiazole sử dụng xúc tác Cu(OAc) 2
[14].


11

Xin Wang và các cộng sự cũng đã báo cáo về một quy trình tổng hợp 2phenylbenzothiazole bằng phản ứng oxi hóa khử với các dẫn xuất của o-iodaniline,
arylacetic acid và lưu huỳnh phân tử, sử dụng xúc tác Cu(OAc).H2O, base K2CO3 trong
dung môi DMSO [15].

Hình 1. 5 Phản ứng giữa dẫn xuất của o-iodaniline với arylacetic acid [15].

Nhóm tác giả đã đưa ra một hướng tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole hiệu quả
bằng xúc tác đồng vơi sự có mặt của lưu huỳnh phân tử S8 đóng vai trò chất oxi khóa
khử với các tác chất sẵn có, không cần sử dụng ligand cũng như các chất phụ khác. Tuy
nhiên, thời gian phản ứng dài và nhiệt độ cao là hai nhược điểm chính của hướng tiếp
cận này.
Elham cùng các đồng nghiệp cũng đã tiến hành một quy trình tổng hợp 1 loạt các dẫn
xuất của benzothiazole từ hai tác chất là 2-amino thiophenol và các dẫn xuất của
aldehyde, sử dụng hạt nano từ Fe3O4@SiO2@polyionene/Br3- làm xúc tác trong điều
kiện không dung môi [16]. Một số ưu điểm khi tiến hành tổng hợp theo quy trình này
là thời gian tiến hành phản ứng rất nhanh, hiệu suất sản phẩm cho từng nhóm thế khác
nhau khá cao, xúc tác có thể thu hồi và tái sử dụng nhiều lần mà không mất đi hoạt tính
cộng với việc không sử dụng dung môi hướng tới một quy trình tổng hợp xanh. Tuy
nhiên, quy trình này vẫn tồn tại nhược điểm là chất xúc tác không sẵn có mà phải trải
qua nhiều giai đoạn tổng hợp.


12

Hình 1. 6 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất khung benzothiazole, sử dụng xúc tác hạt
nano từ Fe3O4@SiO2@polyionene/Br3-, không dung môi [16].

Duan cùng các cộng sự của mình đã thực hiện phản ứng ghép chéo liên kết C-S trong
điều kiện xúc tác sắt (II), dùng lưu huỳnh là đóng vai trò là tác nhân định hướng liên
kết giữa C(sp3)-H, theo sau đó là quá trình amine hóa. Phản ứng tổng hợp được thực
hiện với hai tác chất là phenylmethanethiol và 2-iodobenzenamine với xúc tác
Fe(OAc)2, Cs2CO3 đóng vài trò là base, trong dung môi DMSO, nhiệt độ phản ứng là
100 oC [17].

Hình 1. 7 Phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzothiazole sử dụng muối sắt (II) làm xúc
tác[17].

Ưu điểm chính của quy trình này là phạm vi mở rộng của phản ứng lên các nhóm thế
của hai tác chất là tương đối nhiều, hiệu suất sản phẩm thu được từ các dẫn xuất khung
benzothiazole là tương đối cao, các điều kiên thực hiện phản ứng tương đối dễ dàng.
Tuy vậy thời gian hoàn tất phản ứng tương đối lâu, kéo dài đến 24h.
Cho đến nay, đã có rất nhiều báo cáo về phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của khung
dị vòng này, nhưng hầu hết các phản ứng đều tiến hành với các xúc tác đồng thể thông
thường, không mang nhiều ý nghĩa về mặt kinh tế cũng như môi trường, cộng với việc


13

phải sử dụng thêm các chất phụ khác, điều kiện phản ứng khắc nghiệt. Tuy thế, nhũng
công trình nghiên cứu đó cũng đã mang lại những đóng góp to lớn cho nền khoa học
chung của toàn nhân loại. Dù vậy, việc chưa đáp ứng được xu thế của thời đại hóa học
xanh nên các nhà khoa học dần chuyển đổi qua những hướng phát triển khác và tìm ra
các loại xúc tác dị thể thay thế cho các xúc tác đồng thể cũ những vẫn đảm bảo cho
hiệu suất cao, thay đổi các loại dung môi độc hại bằng các dung môi xanh sạch hoặc
thậm chí không sủ dụng dung môi hay xây dựng các quy trình tổng hợp mà không cần
dùng đến các chất oxi hóa.
Nhóm nghiên cứu của Hashem Sharghi và các đồng nghiệp cũng đã báo cáo một hướng
đi khác khi mà hầu hết các phương pháp dùng để tổng hợp các dẫn xuất khung
benzothiazole đều đi từ phản ứng ưng tụ đóng vòng của o-phenylenediamines,
2-aminothiophenol và 2-aminophenol với các dẫn xuất của acid carboxylic trong môi
trường acid mạnh trong điều kiện nhiệt độ cao đòi hỏi nhiệt độ cao cùng với việc các
xúc tác sử dụng vẫn là xúc tác đồng thể [18]. Việc giới thiệu một quy trình tổng hợp
theo xu hương hóa học xanh ngày nay bằng việc sử dụng xúc tác kim loại VCl2–salen
dị thể dễ dàng tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng và có thể được thu hồi để tái sử dụng,

phản ứng tổng hợp được tiến hành tại nhiệt độ phòng, trong dung môi ethanol cùng với
sự có mặt của khí Oxi .

Hình 1. 8 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất khung benzothiazole sử dụng xúc tác dị thể
VCL2(salen) trong dung môi ethanol [18].


14

Nhìn chung, nhóm tác giả đã đề ra một quy trình tổng hợp đạt hiệu suất sản phẩm cao,
thời gian phản ứng nhanh chóng, phản ứng sử dụng các chất hỗ trợ thân thiện với môi
trường. Song, xúc tác sử dụng cho phản ứng lại không sẵn có và đòi hỏi quy trình tổng
hợp tương đối phức tạp [19].
Theo xu hướng hóa học xanh, Shelkar cùng với nhóm nghiên cứu của mình cũng lần
đầu tiên báo cáo về một phương pháp đơn giản, kinh tế và thân thiện với môi trường để
tổng hợp dẫn xuất của benzothiazole với định hướng liên kết của C-H và quá trình aryl
hóa, sử dụng nano CeO2-Fe3O4 làm chất xúc tác [20]. Phản ứng được thực hiện ở 120
o

C, với base K2CO3, trong dung môi DMSO và tiến hành phản ứng trong 5h.

Hình 1. 9 Phản ứng tổng hợp 2,4-nitrophenylbenzothiazole từ benzothiazole và 1,4iodonitrobenzene [20].

Sau đó, nhóm tác giả còn tiếp tục mở rộng phạm vi của phản ứng lên các nhóm thế
khác nhau của iodobenzen, kết quả thu được hiệu suất khá cao cho từng nhóm thế. Mặt
khác, khi thực hiện phản ứng bằng bromobenzen với các nhóm thế khác của nó, hiệu
suất sản phẩm bị sụt giảm đáng kể, cùng với việc hai tác chất iodobenzen và
bromobenzen chưa thực sự rẻ . Vì thế, nhóm tác giả này đã quyết định sử dụng một
hướng đi xanh hơn mà chọn lựa ở đây là muối arenediazonium trong môi trường nước
cùng với xúc tác nano CeO2-Fe3O4 thay cho iodobenzne và bromobenzen nhưng vẫn

cho hiệu suất tương đương.


15

CHƯƠNG 1