Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

Tr ƯÒNG ĐẠI H Ọ C

Dược

HÀ NỘI

gDỉoBOlosoa

DS NGUYỄN THỊ NGỌC HÀ

NGHIÊN c ứ ư BÀO CHế
VIÊN NÉN CAPTOPRIL TÁC DỤNG KÉO DÀI

CHUYÊN NGÀNH:
CÔNG NGHỆ DƯỢC PH ẩ M

và bào ch ế

TH ư ỐC

MÃ SỐ : 607301

LUẬN VĂN THẠC s ĩ Dược nọc
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. PHẠM THỊ MINH HƯỆ
PGS.TS. VÕ XUÂN MINH

HÀ n ộ i - 2003


Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:
PGS. TS. Võ Xuân Minh
TS. Phạm Thị Minh Huệ
là những người thầy đã hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn
này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô bộ môn Bào chế đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình nghiên cứu đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, Phòng đào tạo
sau đại học đã hết sức quan tâm và giúp đỡ nhiệt tình trong suốt quá trình học
tập và thực hiện đề tài.

Nguyễn Thị Ngọc Hà.


Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong
bất kỳ công trình nào khác.

Nguyễn Thị Ngọc Hà.


CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN

BP

Dược điển Anh

Cap

Captopril

CT

Công thức

DĐVN Dược điển Việt Nam
EC

Ethyl cellulose

HPMC Hydroxy propyl metyl cellulose
Lac

Lactose

PTL

Phân tử lượng

SKD

Sinh khả dụng

TB

Tinh bột

TDKD

Tác dụng kéo dài

USP

Dược điển Mỹ


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Các chữ viết tắt
Mục lục
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

3

1.1. Đại cương về thuốc TDKD

3

1.1.1. Khái niệm

3

1.1.2. Phân loại thuốc theo mức độ giải phóng dược chất

3

1.1.3. Phân loại hệ TDKD theo cấu trúc

3

1.1.4. Các chất thường chế tạo hệ TDKD

4

1.1.5. Ưu nhược điểm của thuốc TDKD

4

1.1.6. Những yếu tố ảnh hưởng đến SKD và việc thiết kế thuốc TDKD

5

1.1.7. Phương pháp bào chế viên nén hệ cốt

8

1.2. Nghiên cứu thiết kê và đánh giá thuốc TDKD

9

1.2.1. Vấn đề thiết kế liều

9

1.2.2. Vấn đề thiết kế công thức

10

1.2.3. Đánh giá thuốc TDKD qua thử nghiệm hoà tan

12

1.3. Captopril

13

1.3.1. Công thức, tính chất

13

1.3.2. Dược động học

14

1.3.3. Tác dụng dược lý

15

1.3.4. Tác dụng phụ

15

1.3.5. Chỉ định

15


1.3.6. Chú ý

15

1.3.7. Thận trọng đặc biệt

15

1.3.8. Tương tác thuốc

16

1.3.9. Dạng viên

16

1.3.10. Liều dùng

16

1.3.11. Bảo quản

16

1.3.12. Phương pháp định lượng captopril

16

1.3.13. Các nghiên cứu về viên captopril TDKD

17

1.4. Bao film viên nén

23

1.4.1. Mục đích

23

1.4.2. Bao film

24

1.4.3. Nguyên liệu dùng để bao film

24

1.4.4. Kỹ thuật bao film

25

1.4.5. Các khó khăn hay gặp trong quá trình bao film

26

CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 28
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị

28

2.2. Phương pháp nghiên cứu

29

2.2.1. Phương pháp bào chế

29

2.2.2. Phương pháp đánh giá viên nén captopril TDKD

30

2.2.3. Phương pháp tối ưu hoá

31

CHƯƠNG 3: KẾT

q u ả n g h iê n

CÚu

v à bà n luận

33

3.1. Nghiên cứu bào chê viên nén captopril TDKD

33

3.1.1. Xây dựng phương pháp nghiên cứu

33

3.1.2. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén captopril TDKD

36

3.1.3. Tối ưu hoá công thức captopril TDKD

42

3.1.4. Bao bảo vệ

59


3.1.5. Đề xuất phương pháp bào chế viên nén captopril TDKD

60

3.1.6. Xây dựng một sô' tiêu chuẩn cho viên captopril TDKD

62

3.2. Bàn luận

64

3.2.1. Vai trò của thử nghiệm hoà tan trong nghiên cứu và đánh giá
thuốc TDKD

64

3.2.2. Về phương pháp xây dựng công thức

65

3.2.3 Nghiên cứu hoàn thiện phương pháp bào chế

66

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

68

TÀI LIỆU THAM KHẢO

€


ĐẶT VẤN ĐỂ

Nghiên cứu phát triển các dạng bào chế mới từ các dược chất truyền
thống luôn luôn là yêu cầu cấp thiết của ngành công nghiệp dược phẩm bào
chế thuốc. Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm bào chế có sinh khả
dụng cải tiến được đưa vào sản xuất từ những năm 50. Từ đó đến nay, thuốc
tác dụng kéo dài đã phát triển rất nhanh do khẳng định được vai trò cải thiện
hiệu quả điều trị. Cùng với sự tiến bộ chung của các ngành khoa học kỹ thuật
trong thế kỷ 20, ngành công nghệ bào chế cũng đã đạt được những thành tựu
không thể phủ nhận. Cho đến nay, có khoảng 1000 bằng phát minh được cấp
cho các chế phẩm tác dụng kéo dài. ở Việt Nam, trong những năm gần đây,
mặc dù đã có nhiều chế phẩm tác dụng kéo dài được nhập vào thị trường
nhưng những thông tin về sản xuất dạng thuốc này rất ít và không đầy đủ.
Hiện nay chưa có đơn vị nào trong nước đăng ký lưu hành loại chế phẩm này,
Dược điển Việt Nam cũng chưa có chuyên luận về thuốc tác dụng kéo dài.
Captopril là thuốc thuộc nhóm ức chế men chuyển, được dùng rộng rãi
để điều trị cao huyết áp và suy tim. Thuốc được hấp thu qua đường uống
khoảng 60-75%, thời gian bán thải 1-3 giờ, do vậy nếu dùng dạng thuốc quy
ước (conventional dosage forms) thì phải dùng nhiều lần trong ngày. Việc bào
chế dạng thuốc tác dụng kéo dài của captopril mang ý nghĩa rất lớn trong công
tác điều trị, không những giảm số lẩn dùng thuốc cho bệnh nhân, mà còn giảm
bớt tác dụng phụ tăng hiệu quả điều trị.
Với mục tiêu nghiên cứu cải tiến dạng bào chế, chúng tôi tiến hành đề

“Nghiên cứu bào chê viên nén captopril tác dụng kéo dài”.


Với những mục tiêu chính sau đây:

- Xây dựng công thức viên nén captopril tác dụng kéo dài 12 giờ.
- Chế thử ở quy mô phòng thí nghiệm.

- Đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho viên captopril TDKD.


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài [16]
1.1.1. Khái niệm:
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên
tục theo thời gian để duy trì nồng độ máu trong phạm vi điều trị, nhằm nâng
cao hiệu quả điều trị của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh.

1.1.2. Phân loại thuốc theo mức độ giải phóng dược chất:
Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD gồm 2 loại:
-

Loại kéo dài

-

Loại tác dụng chậm.

Tuy nhiên, hiện nay trong các tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ
để chỉ thuốc TDKD, trong đó cách phân biệt cũng chưa hoàn toàn thống nhất
và rõ ràng. Theo nhiều tài liệu có thể chia ra:
-

Thuốc giải phóng kéo dài: sustained- release, prolonged- release,
extended- release, liberation prolongée, liberation soutenue.

-

Thuốc giải phóng có kiểm soát: controlled- release, liberation
controllée.

-

Thuốc giải phóng theo chương trình: programmed- release, liberation
programmée.

-

Thuốc giải phóng nhắc lại: repeat- release, liberation répétée.

-

Thuốc giải phóng tại đích: targeted release, side- specific release.

1.1.3. Phân loại hệ TDKD theo cấu trúc:
-Giải phóng dược chất theo cơ chế khuyếch tán
+Hệ màng bao khuyếch tán


+Hệ cốt trơ khuyếch tán
-Giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan
+Hệ màng bao hoà tan
+Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn
-Giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi iôn
-Giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu

1.1.4. Các dược chất thường chê tạo dưới dạng TDKD
Những thuốc có thời gian bán thải ngắn, người bệnh phải dùng thuốc

nhiều lần trong ngày.
*Yều cầu của dược chất:
-

Có chỉ số chữa bệnh rộng

-

Tác dụng phụ nhỏ khi dùng liều cao

-

Thời gian bán thải lớn hơn 2 giờ ( tốt nhất là 4-6 giờ)

-

Phải biết được tỷ lệ hấp thu và giải phóng dược chất
*

Không sử dụng các dược chất có các đặc điểm sau đ ể bào ch ế dưới

dạng TDKD:
-

Liều đơn rất cao

-

Liều rất chính xác

-

Phạm vi điều trị quá hẹp

-

Sự hấp thu biến thiên trong bộ máy tiêu hoá hoặc chỉ hấp thu ở phần
trên ống tiêu hoá.

1.1.5. Ưu nhược điểm của thuốc TDKD
Ưu điểm:
-

Có khả năng duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều
trị, giảm được tác dụng phụ của thuốc ( do tránh được hiện tượng đỉnhđáy).


-

Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh.

-

Nâng cao sinh khả dụng của thuốc.

-

Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do vậy giảm được chi
phí.

Nhươc điểm:
-

Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụhay không chịuthuốc

thì

không thể thải thuốc ngay ra khỏi cơ thể.
-

Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao. Quá trình giải phóng dược chất trong
đường tiêu hóa phụ thuộc nhiều yếu tố, do đó nếu có sai sót trong kỹ
thuật bào chế hay những thay đổi sinh học trong cá thể người bệnh đều
có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết
kế ban đầu.

1.1.6. Các yếu tô ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất của thuốc
TDKD dùng qua đường tiêu hoá.
1.1.6.1. Các yếu tố lý hoá:
Đô tan:
Dược chất muốn hấp thu trước hết phải hoà tan trong môi trường hấp
thu, do vậy độ tan ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hấp thu dược chất.
Theo phương trình Noyes- Withney thì quan hệ giữa tốc độ hấp thu và
độ tan là:
DC/ dt = Kd . A . c s
Trong đố: KD: Hằng số tốc độ hoà tan
A: Tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường
hoà tan
c s: Nồng độ bão hoà của dược chất
Như vậy tốc độ hấp thu tỷ lệ thuận với c s, tức là giới hạn hoà tan của dược

chất.


-

Dược chất có độ tan nhỏ, tốc độ hoà tan sẽ hạn chế tốc độ hấp thu, do
đó không cần chế dưới dạng TDKD.

-

Dược chất quá dễ tan cũng khó chế dướidạng TDKD.

-

Dược chất có độ tan > 0,1 mg/ mlthích hợp để chế dưới dạng TDKD.

Hê số phân b ố (HSPB):
Khi thuốc vào cơ thể, phải khuyếch tán qua nhiều loại màng sinhhọc
khác

nhau. Phần lớn màng có bản chất lipoprotein, do đó dược chất phải có

HSPB thích hợp mới dễ thấm qua màng.
HSPB = Cd/ Cn
CD: Nồng độ trong pha dầu
CN: Nồng độ trong pha nước
HSPB quá cao thì dược chất bị giữ lại trong lớp lipid lâu nên dễ tích luỹ.
HSPB quá thấp thì dược chất không qua được màng.
HSPB = 1000 thì dễ qua màng sinh học.
Đô ổn đinh:

Nhiều dược chất dùng qua đường tiêu hoá bị dịch tiêu hoá phá huỷ. Thuốc
TDKD có nhiều lợi thế trong việc bảo vệ dược chất.
-

Dược chất bị phân huỷ ở dạ dày thì chế dạng bao tan trong ruột.

-

Dược chất bị phá huỷ bởi hệ men thì chế dạng cốt trao đổi iôn.

Liên kết protein huyết tương:
Thuốc trong máu tồn tại ở 2 dạng:
-

Dạng tự do

-

Dạng liên kết protein huyết tương
Chỉ ở dạng tự do thuốc mới có tác dụng. Dạng liên kết protein huyết

tương sẽ chuyển dần sang dạng tự do.
Như vậy thuốc có liên kết protein huyết tương cao, phạm vi điều trị hẹp
không cần chế dạng TDKD.


1.1.6.2. Các yếu tố sinh học:
Hấp thu:
Mức độ và tốc độ hấp thu quyết định sinh khả dụng của thuốc. Do vậy
để thiết kế một dạng thuốc có sinh khả dụng cao, cần xem xét kỹ đặc tính của

dược chất. Mục đích của thuốc TDKD là kéo dài sự hấp thu, do vậy phải kéo
dài sự giải phóng dược chất. Cho nên, thuốc TDKD có hằng số giải phóng
dược chất phải nhỏ hơn nhiều so với hằng số tốc độ hấp thu.
Phân bố:
Cần được xem xét kỹ khi thiết kế dạng thuốc TDKD.
Chuyên hoá:
Một số dược chất bị chuyển hoá bởi hệ men ở đường ruột hoặc chuyển
hoá qua gan lần đầu. Nếu chế dưới dạng TDKD, do thuốc giải phóng từ từ, khi
qua ruột sẽ bị men chuyển hoá thành chất không có tác dụng dược lý ở một tỷ
lệ cao, do đó nồng độ thuốc trong máu không ổn định. Với dạng thuốc này tốt
nhất là dùng dạng tiền thuốc, sau khi qua ruột hoặc gan sẽ chuyển thành dạng
có tác dụng mong muốn, hoặc chế dưới dạng cốt trao đổi iôn.
Thải trừ:
Mục đích của thuốc TDKD là duy trì nồng độ dược chất trong máu trong
phạm vi điều trị trong một khoảng thời gian dài. Muốn vậy tốc độ hấp thu phải
bằng tốc độ thải trừ. Tốc độ thải trừ được đặc trưng bởi thời gian bán thải của
thuốc (t l/2).
1 1/2= 0,693 V/ Cls= 0,693 AƯC/dose
Trong đó:

Cls : Thanh thải hệ thống
V

: Thể tích phân bố

AUC: Diện tích dưới đường cong của đổ thị nồng độ máu- thời
gian.
t 1/2= 4-6 giờ thích hợp để chế dưới dạng TDKD

Cỡliều và su’an toàn:
Hàm lượng của viên TDKD thường lớn hơn viên quy ước, do đó có sự
sai sót trong kỹ thuật bào chế, thuốc giải phóng nhanh cùng 1 lúc sẽ vượt quá
mức an toàn cho phép. Để đảm bảo an toàn cho người bệnh, các dược chất có
chỉ số điều trị thấp, liều tác dụng gần liều độc không nên chế dạng TDKD.

1.1.7. Phương pháp bào chê viên nén hệ cốt
*Hệ cốt trơ khuy ếch tán:
-Nguyên tắc cấu tạo:
Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường
tiêu hoá đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc được
giải phóng khỏi cốt bằng cách khuyếch tán từ cốt ra dịch tiêu hoá và cốt được
đào thải nguyên vẹn ra ngoài.
-Nguyên liệu tạo cốt:
Các polyme không tan trong nước như EC, PVC, polyme methyl
methacrylate, Carbomer...
Đôi khi có thể dùng một số tá dược vô cơ như: dicalciphosphat, calci
sulfat...
-Phương pháp xát hạt ướt:
Trộn dược chất với bột polyme, thêm dung môi thích hợp để hoà tan
một phần polyme làm tá dược dính tạo khối ẩm, rồi xát hạt qua rây.
Hạt sau khi sấy đến độ ẩm thích hợp, dập viên TDKD.
*Hệ cốt ăn mòn:
-Nguyên tắc cấu tạo:
Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất
béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hoà tan hoặc
ăn mòn từ từ trong đường tiêu hoá để kéo dài sự giải phóng dược chất.
-Nguyên liệu tạo cốt và phương pháp bào chế:

+Cốt thân nước: Nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có PTL lớn trương
nở và hoà tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC,
HPMC...
Bào chế: Trộn dược chất với tá dược và dập thành viên nén.
+Cốt sơ nước: Nguyên liệu tạo cốt là các tá dược sơ nước, trong đó chủ
yếu là các sáp và các tá dược béo như alcol béo, acid béo và các este của
chúng, dầu hydrogen hoá.. các polyme ăn mòn theo pH như Eudragit, CAP.
Bào chế: Phối hợp dược chất với tá dược, xát hạt rồi dập viên.
-Với tá dược béo, có thể phối hợp dược chất với tá dược đã đun chảy, để nguội
rồi xát hạt qua rày.
-Với các tá dược khác có thể tạo hạt bằng một dung môi hữu cơ thích hợp.
-Trước khi dập viên, có thể thêm vào hạt một lượng dược chất giải phóng
nhanh để tạo liều ban đầu.
-Cũng có thể chế viên 2 lớp: lớp trong chứa liều duy trì còn lớp ngoài chứa
liều ban đầu với các tá dược dễ rã.

1.2. Nghiên cứu thiết kê và đánh giá thuốc tác dụng kéo dài [16]
1.2.1. Vấn đề thiết kê liều:
Sau khi đã nghiên cứu những tính chất lý hoá và sinh học của dược chất,
căn cứ trên điều kiện trang thiết bị kỹ thuật và đặc điểm của các dạng bào
chế, có thể tiến hành thiết kế một dạng bào chế tác dụng kéo dài.
Liều (D) gồm 2 phần:

D=Dj + Dm

Trong đó:
D; : Phần liều giải phóng ngay để gây tác dụng điều trị.
Dm: Phần liều giải phóng từ từ để duy trì nồng độ điều trị hằng định trong
một thời gian theo mong muốn.

Đối với thuốc dùng qua đường uống thì thời gian này thường được thiết
kế khoảng từ 12-24 giờ . Lý tưởng nhất là sau khi đạt nồng độ mong muốn
Cd tốc độ hấp thu được chất từ hệ phải bằng tốc độ thải trừ( Ke.Vd.Cd).
Liều Dmđược tính theo công thưc sau đây:
Dm=Ke.Vd.Cd.T= 0,693/t|/2. Vd.Cd.T
Trong đó:
Ke:

Hằng số tốc độ thải trừ

Vd:

Thể tích phân bố biểu kiến

Cd:

Nồng độ điều trị mong muốn

T:

Khoảng thời gian cần duy trì

t 1/2: Thời gian bán thải sinh học của thuốc .

1.2.2. Vấn đề thiết kế công thức thuốc TDKD.
1.2.2.1. Vai trò của thử nghiệm hoà tan (dissolution test):
Việc xác định mức độ hoà tan và tốc độ giải phóng dược chất in vitro
bằng thử nghiệm hoà tan là một yếu tố quan trọng trong quá trình nghiên
cứu thiết kế công thức, xây dựng quy trình và tiêu chuẩn đối với thuốc tác

dụng kéo dài qua đường uống.
Thử nghiệm hoà tan sử dụng các thiết bị đo độ hoà tan với những điều
kiện hoà tan nhân tạo gần giống điều kiện hoà tan và hấp thụ trong ống tiêu
hoá: Nhiệt độ, tốc độ dòng dung môi hay tốc độ khuấy trộn, môi trường
hoà tan, pH.
Từ kết quả đo độ hoà tan, lập đồ thị biểu diễn lượng dược chất giải
phóng theo thời gian. Từ đó có thể đánh giá được mức độ ảnh hưởng của
các thành phần trong công thức đến tốc độ và mức độ giải phóng dược
chất.
1.2.2.2. ứng dụng phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá trong
thiết kế công thức [20], [28]:


Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá dùng để khảo sát,
đánh giá mức độ ảnh hưởng của các yếu tố trong quá trình sản xuất (gọi là
các yếu tố đầu vào hay các thông số độc lập- Xj) lên các chỉ tiêu về chất
lượng sản phẩm (các yếu tố đầu ra hay các thông số phụ thuộc- Y j).
Trong nghiên cứu thực nghiệm nó giúp tiến hành 1 số lượng thí nghiệm
ít nhất để đạt được hiệu quả cao nhất. Trong nghiên cứu sản xuất nó giúp
phát hiện những điều kiện sản xuất tối ưu để có được những sản phẩm với
chất lượng tốt nhất.
Nguyên tắc chung để tiến hành thực nghiệm theo phương pháp quy
hoạch tối ưu bao gồm các bước:
a. Lưa chon các thông số hê thống bao gồm:
- Các thống số Xj như: Tỷ lệ thành phần tá dược trong công thức, những
điều kiện sản xuất.
- Các thống số Yj thường là các đặc tính sản phẩm (các thông số kinh tế
và kỹ thuật).
b, B ố trí thí nshiêm và làm thưc nghiêm theo mô hình
Mục đích: Rút ra 1 bảng số liệu, từ đó cho phép xác định quy luật tương

quan giữa X; và Yj dưới dạng toán học Yj=f(Xj).
Quan hệ hàm số Yj= f(Xj) trong đa số trường hợp được khai triển đến
bậc nhất hay bậc hai (theo khai triển Taylor), những khai triển bậc cao hơn
ít có giá trị thực tế vì tương quan từ bậc 3 trở lên ít gặp, hơn nữa số thí
nghiệm sẽ tăng lên gấp bội nên hiệu quả thấp. Có nhiều phương pháp thiết
kế thí nghiệm, trong đó phương pháp mạng đơn hình triển khai với tương
quan bậc 3 đơn giản hay được áp dụng trong thiết kế công thức viên nén.
c, Phán tích thống_ kê và hỏi quy:
Bản chất của phương pháp chính là tìm bình phương nhỏ nhất để xác
định các hệ số của phương trình hổi quy.


Các phần mềm hay được sử dụng như: STARGRAPHIC, SAS,
MINITAB, SURF, OPTIMA, MODDE
d, Xác đinh các thông số tối ưu:
Xác định các thông số tối ưu nhằm tìm ra công thức bào chế tối ưu.
Việc xác định này thường là xác định giá trị cực trị của hàm số Y = f(X),
tức là tại các giá trị đạo hàm bậc nhất Y’= 0 đối với hàm một biến, và các
giá trị đạo hàm riêng Y ’(X j) = 0 đối với hàm nhiều biến .
Đối với công thức thuốc tác dụng kéo dài giá trị tối ưu của biến phụ
thuộc thường là % hoà tan dược chất căn cứ vào tiêu chuẩn dược điển hoặc
xác định trên đồ thị của viên đối chiếu.
Trong nhiều phương pháp tiến hành vùng cực trị, phương pháp mạng đơn
hình (simplex lattice design) thường được sử dụng vì tính hiệu quả và
tương đối đơn giản.
Quan hệ giữa Yj và Xj cũng có thể được thể hiện trên không gian 2, 3
chiều, còn gọi là bề mặt đáp ứng (response surface). Vùng tối ưu có thể
được xác định trực tiếp trên đồ thị hoặc bằng phương pháp chồng đổ thị
các đường đồng mức, từ đó sẽ cho phép lựa chọn các biến độc lập và lựa
chọn được công thức tối ưu.

1.2.3. Đánh giá thuốc tác dụng kéo dài qua thử nghiệm hoà tan.
Trong những năm 1960-1970, có nhiều công trình nghiên cứu sinh dược
học đã chỉ ra rằng, tác dụng sinh học của thuốc phụ thuộc vào khả năng
hoà tan của dược chất từ dạng bào chế. USP 18 lần đầu tiên đã chính thức
đưa thử nghiệm hoà tan vào áp dụng. Một số tác giả còn đánh giá mức độ
và tốc độ hoà tan in vitro (diện tích dưới đường cong hoà tan AUC in vitro
và thời gian hoà tan trung bình MDT), coi đây là những thông số sinh khả
dụng in vitro có ý nghĩa trong dự báo hấp thu cũng như trong nghiên cứu
tương đương sinh học.


Ngoại trừ một số trường hợp đặc biệt, các thuốc tác dụng kéo dài sử
dụng qua đường uống thường được chế tạo dưới dạng viên hay nang cứng.
Đặc điểm khác nhau quan trọng nhất giữa dạng bào chế quy ước và dạng
tác dụng kéo dài là ở tốc độ giải phóng dược chất.
Việc nghiên cứu và đánh giá tốc độ giải phóng in vitro có ý nghĩa quan
trọng trong việc định hướng nghiên cứu công thức, phương pháp sản xuất
và chuẩn đánh giá sự đồng đều trong cùng một lô và giữa các lô mẻ sản
xuất.
USP 23 mô tả 7 loại thiết bị để đánh giá tốc độ hoà tan cho các loại chế
phẩm khác nhau, trong đó có 4 loại có thể sử dụng cho các dạng bào chế
tác dụng kéo dài dùng theo đường uống[32, 1971-1976].

1.3. Captopril [23]
1.3.1. Công thức, tính chất
1.3.1.1. Công thức

OH

Tên khoa học: l-[(2S)-3-mercapto-2-metyl propionyl]-L-proline.

PTL: 217,29.
1.3.1.2. Tính chất [23], [22]
Captopril là thuốc thuộc nhóm ức chế men chuyển hoá angiotensin,
dạng bột hoặc tinh thể màu vàng hoặc vàng nhạt, có mùi của acid sulfhydryl.


Chế phẩm dễ tan trong nước (125 - 160 mg/ ml ở pH 1.9) và trong cồn.
Có giá trị pKa trong khoảng 3,7-9,8. Thuốc ổn định ở pH=l,2 và kém ổn định
nếu tăng pH lên.
Chế phẩm viên nén captopril có thể có mùi của lưu huỳnh.
1.3.2. Dược động học
-

Hấp thu:
Uống hấp thu tốt (60-75%) sau 1 giờ, đạt tác dụng tối đa sau 2-3 giờ,

duy trì tác dụng trong 6-8 giờ.
Thức ăn có khả năng làm giảm hấp thu xuống còn 25-40%.
-Phân bố:
Vào hầu hết các mô. ở người phân bố vào nhau thai, tập trung vào sữa
khoảng 1%. Khoảng 25-30 % liên kết với protein huyết tương, phần lớn liên
kết với albumin.
-Chuyển hoá:
Sản phẩm chuyển hoá của captopril là captopril- cystein disulfide và
captopril disulfide dimer.
-Thải trừ:
ở người có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải thấp hơn 2
giờ.
Thời gian bán thải và chuyển hoá có liên quan với độ thanh thải creatinin,
và tăng lên 20-40 giờ ở người có độ thanh thải creatinin dưới 20 ml/ phút và

tới 6,5 ngày ở người bệnh thân.
Captopril và các sản phẩm chuyển hoá được bài tiết ở nước tiểu, ở người
có chức năng thận bình thường £95% được bài tiết qua nước tiểu trong 24 giờ,
40-50% là captopril, còn lại là các sản phẩm chuyển hoá.


1.3.3. Tác dụng dược lý:
- Có tác dụng giãn mạch, giảm cả tiền gánh và hậu gánh, tác dụng hạ huyết áp
do ức chế men chuyển hoá angiotensin I thành angiotensin II, angiotensin II
có tác dụng gây co mạch và chống thải trừ Na+.
- Đào thải natri.
1.3.4. Tác dụng phụ:
Phát ban, kém ăn, protein niệu, giảm bạch cầu, suy tuỷ, ho, nhức đầu, mệt,
rối loạn tiêu hoá, thay đổi các tần số sinh học. Các tác dụng phụ này sẽ được
hết dần sau khi ngừng thuốc.
1.3.5. Chỉ định:
- Dùng chữa tăng huyết áp, đặc biệt ở thể cao huyết áp do hẹp động mạch
thận, cao huyết áp có suy tim.
- Hậu nhồi máu cơ tim.
- Bệnh lý thận ở người tiểu đường phụ thuộc insulin.
1.3.6. Chú ý:
Không sử dụng trong các trường hợp sau đây:
- Dị ứng với thuốc, kể cả loại phù mặt.
- Có thai.
- Cho con bú.
- Hẹp động mạch thận hai bên hoặc trường hợp chỉ có một thận hoạt
động.
Trong trường hợp nghi ngờ, nên hỏi ý kiến bác sĩ điều trị hay dược sĩ.
1.3.7. Thận trọng đặc biệt:
Ho khan có thể xảy ra. Trong trường hợp này nên khám bác sĩ xem có

cần thiết điều trị tiếp hay không.
Nguy cơ phản ứng dị ứng và phù mặt.
Nên báo bác sĩ nếu đang chạy thận nhân tạo.


1.3.8. Tương tác thuốc: Tăng tác dụng hạ huyết áp khi dùng chung với thuốc
lợi tiểu; làm tăng nồng độ kali, lithium trong huyết tương.
1.3.9. Dạng viên:
12,5; 25; 50; lOOmg.
1.3.10. Liều dùng:
Dùng liều tăng dần: Ngày đầu 25mg/lầnx 2 lần /ngày. Sau tăng đến 150250mg/ngày.
Dùng 1-2 tuần.
Nên phối hợp với thuốc lợi tiểu.
Uống trước hoặc trong bữa ăn.
1.3.11. Bảo quản:
Nơi khô ráo, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°c.
1.3.12. Phương pháp định lượng captopril[33]:
Theo USP 24: Dùng phương pháp HPLC
-Pha động: Methanol (550 ml): Nước cất (450 ml) có chứa acid phosphoric
(0,5 ml).
-Dung dịch chuẩn: (pha trong pha động)
Nồng độ 1 mg/ ml; 0,05 mg/ ml.
-Dung dịch thử:
Lấy ít nhất 20 viên cho vào bình định mức thích hợp, thêm pha động vào
khoảng nửa bình, lắc khoảng 15 phút, pha loãng bằng pha động tới vạch bình
định mức. Lắc trên máy lắc 15 phút, lọc.
Pha loãng tiếp , nếu cần thiết, với pha động để được dung dịch có nồng độ
1 mg/ ml.
- Hệ thống sắc ký:
Detector: 220 nm

Cột: 4,6 mm X 25 cm chất nhồi cột L I(15% hydrocacbon)


Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
Thể tích mẫu: 20 Ịil.
-Cách tính kết quả:
mcap(mg) =(L/D).C.(ru/rs)
Trong đó:
L: khối lượng viên ghi trên nhãn (mg)
D: nồng độ (mg/ml) captopril dung dịch thử tính theo khối lượng viên ghi
trên nhãn đã pha.
C: nồng độ (mg/ml) captopril trong dung dịch chuẩn.
ru,rs: tương ứng là diện tích píc của dung dịch thử và dung dịch chuẩn.

1.3.13. Các nghiên cứu về viên captopril TDKD [21], [22].
Hãng dược phẩm E.R.Squibb & Son tại Mỹ đã bào chế viên captopril có
hàm lượng 12.5, 25, 50, 100 mg, hoặc kết hợp với hydroclorothiazid với hàm
lượng captopril/ hydroclorothiazid là 25/15, 25/25, 50/15, 50/25. Tại Nhật
Bản, hãng dược phẩm Sankyo bào chế viên nang captopril với tá dược là acid
béo và acid ascorbic.
Trong nghiên cứu về captopril của các nhà khoa học Mỹ đã có một số
gợi ý như sau:
Theo Joshi có thể bào chế viên captopril TDKD dạng pellet, dùng tá
dược thân dầu và các acid hữu cơ như acid citric chiếm ít nhất 10% so với
khối lượng hạt. Trong thành phần viên không nhất thiết phải có tá dược độn, tá
dược trơn, nước như viên quy ước.
Drost cho rằng dạng viên bao có thể kiểm soát được sự giải phóng của
captopril. Viên nhân bao gồm HPMC có một phần được methoxyl hoá và do
HPMC nhớt nên có thê tạo ra dạng gel.
Mehta cho rằng trong thành phần viên có 3 loại hạt. Nhóm thứ nhất là

hạt không bao, rã nhanh tạo liều ban đầu. Nhóm thứ 2 được bao bằng lớp vỏ


dễ bị hỏng khi thay đổi pH, để tạo liều thứ 2. Nhóm thứ 3 có vỏ bao bền khi
thay đổi pH, để tạo liều thứ 3. Cũng có thể thay thế nhóm thứ nhất bằng bột.
Ba loại trên được đóng trong cùng 1 nang.
Captopril được hấp thu rất kém khi xuống đến trực tràng do đã trải qua
1 bậc thang pH thay đổi rất lớn từ 5-7,5 và đã bị chuyển hoá thành dạng
disulfid. Vì vậy cần phải bảo vệ viên khi pH thay đổi để khi tác dụng kéo dài
thì SKD cao.
Công thức bào ch ế viên captopril TDKD:
- Captopril: hàm lượng 12,5- 100 mg; phần thuộc dạng hạt TDKD chiếm 2575%; so với khối lượng viên thì captopril chiếm tỷ lệ 5- 50%.
- Chất tạo phức thích hợp là dinatri edetate, dạng acid hoặc dạng muối natri
của acid capric và acid caprylic, muối mật, chất hoạt động bề mặt như
polysorbate 80. Chất tạo phức chiếm tỷ lệ 1- 20% khối lượng nhân, và chất tạo
phức tốt nhất là dinatri edetate.
- Chất chống oxy hoá thích hợp là acid ascorbic, acid erythorbic, natri
erythorbate, hoặc dùng chất đệm như natri ascorbate. Chất chống oxy hoá
chiếm tỷ lệ 10- 70% khối lượng nhân. Tốt nhất là acid ascorbic và natri
ascorbate.
Viên nhân cũng có thể có tá dược dính chiếm tỷ lệ 5- 30%, thích hợp
nhất là microcrystalline cellulose. Ngoài ra, có thể dùng povidon, gelatin,
carpopol, Na CMC, tinh bột ngô.
- Vỏ bao bảo vệ là các polyme tan ở pH < 5. Nguyên liệu tạo vỏ thích hợp là
acid methacrylic copolymer như Eudragit L và s của hãng Rohm pharma,
HPMCP, cellulose acetate trimellitate và cellulose acetate phtalate của hãng
Eastman Kodak.
-V ỏ bao kiểm soát sự giải phóng dược chất là các polyme không tan trong
nước nhưng cho nước thấm qua được để hoà tan dược chất. Thích hợp là EC
của hãng FMC, Eudragit RS và RL của hãng Rohm pharma.