Nghiên cứu ảnh hưởng của một số dung môi, tá dược và hydroxypropyl bêta cyclodextrin tới khả năng giai phóng và hấp thu qua da của piroxicam

t;. it'K PH rơ c q H > ':

>:,-r.ỵAỌL^^3

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TÊ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI

HOÀNG MINH CHÂU

NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT s ố DUNG MÔI,
TÁ DƯỢC VÀ HYDROXYPROPYL-P-CYCLODEXTRIN
TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG VÀ Hấ P THU QUA DA
CỦA PIROXICAM

LUẬN VĂN THẠC s ĩ D ư ợ c HỌC

Chuyên ngành
: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
Mã số
: 607301
Người hướng dẫn khoa học : PGS.TS. NGu YỄN v ă n l o n g
PGS.TS. TRỊNH VĂN LẨU

Hà Nội - 2005


Qua khoá luận tốt nghiệp này, đầu tiên tôi xỉn bày tỏ lòng kính trọng, lời
cảm ơn chân thành và sâu sắc đến:

- PG S.TS Nguyễn Văn Long
-PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu
Những người thầy đ ã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi vê m ọi m ặt đ ể
hoàn thành khoá luận.
Nhân dịp này, tôi cũng xin được cám ơn t ớ i :
- Các thầy cô giáo, các cô kỹ thuật viên bộ môn Bào chế, các thầy cô kỹ
thuật viên bộ môn Dược lý trường Đ ại học Dược H à Nôi.
- Các thầy cô trong Ban giám hiệu, phồng Đ ào tạo sau đại học cùng các
thầy cô giáo trong trường Đ ại học Dược đã nhiệt tinh giúp đỡ tôi suốt quá
trình học tập và hoàn thành luận văn.
Luận văn tốt nghiệp đánh dấu m ột mốc ý nghĩa trong cuộc đòi, đ ể có
được kết quả này, tôi cũng xin chân thành ccm ơn gia đình, bè bạn, đồng
nghiệp trong công ty đ ã luôn động viên và quan tâm giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình học tập và hoàn thành khoá luận này.

Hà N ội ngày 01/01/2005
Dược sỹ
H OÀNG M IN H CH ẢU


MỤC LỤC

Trang
ĐẶT VẤN ĐỂ........................................................................................

1

PHẦN 1 - TỔNG QUAN......................................................................

2

1.1.

PIROXICAM...............................................................................

2

1.1.1. Công thức hoá h ọ c ......................................................................

2

1.1.2. Tính chất......................................................................................

2

1.1.3. Độ ổn định...................................................................................

2

1.1.4. Tác dụng dược lý..........................................................................

3

1.1.5. Chỉ định.......................................................................................

3

1.1.6. Liều dùng......................................................................................

3

1.1.7. Tác dụng không mong muốn......................................................

4

1.1.8. Chống chỉ định............................................................................

4

1.1.9. Tương tác thuốc..........................................................................

4

1.1.10. Một số dạng bào chế.................................................................

4

1.2.

MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI KHẢ NĂNG GIẢI

PHÓNG VÀ HẤP THU Dược CHẤT QUA D A .................................

5

1.2.1. Ảnh hưởiig của dược chất............................................................

5

1.2.2. Ảnh hưởng của tá dược................................................................

7

1 .2.3.

8

Ảnh hưởng của các chất làm tăng hấp thu...................................

1.3.CYCL0DEXTRIN.........................................................................

15

1.3.1. Nguồn gốc và cấu trúc hoá học...................................................

15

1.3.2. Tính chất lý hoá..........................................................................

15

1.3.3. Một số ứng dụng của cyclodextrin trong ngành dược...............

16

1.4. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ú u VỀ SựGIẢI PHÓNG
VÀ HẨ’ THU QUA DA CỦA PIROXICAM.....................................

17

PHẦN 2 - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ........................................

23

2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, s ú c VẬT...............................................

23

2.2. PHƯƠNG TIỆN, DỤNG c ụ THÍ NGHIỆM.................................. 24

2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u ................................................... 25
2.3.1. Phương pháp bào chế gel và mỡ piroxicam 0,5%......................

25

2.3.2. Phương pháp định lượng piroxicam trong dạng gel...................

28

2.3.3. Phương pháp nghiên cứu khả năng giải phóng piroxicam ra
khỏi tá dược..........................................................................................

28

2.3.4. Phưofng pháp nghiên cứu sự hấp thu piroxicam qua da chuột
cống dựa ti-ên mô hình gây viêm thực nghiệm....................................

30

2.3.5. Phương pháp khảo sát sơ bộ độ ổn định gel piroxicam............

32


'

2.4. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT........................... 33
2.4.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ
piroxicam và mật độ quang.................................................................. 33
2.4.2. Kết quả định lượng piroxicam ti'ong các mẫu thực nghiệm...... 34
2.4.3. Kết quả nghiên cứu khả năng giải phóng piroxicam ra khỏi
tá dược.................................................................................................. 34
2.4.4. Kết quả nghiên cứu sự hấp ứiu piroxicam từ các mẫu gel và
mỡ qua da chuột cống dựa trên mô hình gây viêm thực nghiệm...... 51
2.4.5. Kết quả khảo sát sơ bộ độ ổn định gel piroxicam...................

55

PHẦN 3 - BÀN LUẬN......................................................................

58

3.1. KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG PIROXICAMTỪCÁC MẪU
NGHIÊN c ú u QUA MÀNG CELLULOSE ACETAT...................... 58
3.2. KHẢ NĂNG HẨP THU PIROXICAM TỪCÁC MẪư n g h i ê n
c ú u QUA DA CHUỘT CốNG DựA TRÊN MÔ HÌNH GÂY VIÊM
THỰC NGHIỆM.................................................................................... 60
KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT................................................................. 62
KẾT LUẬN............................................................................................. 62

ĐỀ XUẤT............................................................................................. 63
TÀI LIÊU THAM KHẢO................................................................

64


BẢNG GHI CHÚ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DĐVN

:

Dược điển Việt Nam

cs

:

BP

:

ƯSP

: United States Pharmacopoeia

CyD

: Cyclodextrin

Cộng sự
British Pharmacopoeia

HP-P-CD : Hydroxypropyl - p - cyclodextrin
DMA

:

N,N-dimethyl acetamid

DMF

: N,N-dimethylformamid

DMSO

: Dimethyl sulfoxid

NSAIDs

: Các thuốc chống viêm phi steroid

PIRO

: Piroxicam

PG

: Propylen glycol

PEG

: Polyethylen glycol

TEA

: Triethanolamin

HPMC

:

Hydroxypropylmethyl cellulcỏe


DANH MỤC CÁC BẢNG BlỂU

Bảng

Trang

Bảng 2.1. Các nguyênliệu sử dụng........................................................

23

Bảng 2.2. Thành phần công ứiức gel piroxicam 0,5% sử dụng tá dược
carbopol 934.............................................................................................

25

Bảng 2.3. Thành phần công ứiức gel piroxicam 0,5% sử dụng tá dược
carbopol 934..............................................................................................

26

Bảng 2.4. Thành phần công thức gel piroxicam 0,5% sử dụng tá dược
HPMC.......................................................................................................

27

Bảng 2.5. Thành phần công thức ứiuốc mỡ piroxicam 0,5% sử dụng
tá dược PEG 400- PEG 4000.................................................................

28

Bảng 2.6. Mật độ quang của các dung dịch pữoxicam...........................

33

Bảng 2.7. Hàm lượng piroxicam trong các mẫu ứiực nghiệm.................

34

Bảng 2.8. Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ các mẫu gel sử dụng
dung môi PG..............................................................................................

35

Bảng 2.9. Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ các mẫu gel sử dụng
dung môi DM F....................................................................................................

37

Bảng 2.10. Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ các mẫu gel sử dụng
dung môi DMSO......................................................................................

38

Bảng 2.11. Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ các mẫu gel sử dụng
dung môi DMA.......................................................................................

40

Bảng 2.12. Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ gel carbopol sử dụng
các dung môi khác nhau ở tỷ lệ 20%

.................................................

41

Bảng 2.13. Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ gel carbopol sử dụng
H P -P -C D ..................................................................................................................

43


Bảng 2.14. Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ gel HPMC sử dụng
HP-p-CD.................................................................................................

45

Bảng 2.15. Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ tá dược PEG sử dụng
H P -P -C D ...................................................................................................................

46

Bảng 2.16. Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ các tá dược khác nhau.....

48

Bảng 2.17. Tỷ lệ piroxicam giải phóng từ gel thị trường và các
gel CT2, CT14.........................................................................................

50

Bảng 2.18. Mức tăng ứiể tích chân chuột ùung bình.............................

52

Bảng 2.19 . Mức giảm phù chân chuột ở các lôchuột..........................

53

Bảng 2.20 So sánh tưofng quan giải phóng in vitro và tác dụng chốngviêm
in vivo của các mẫu gel và mỡ piroxicam 0,5% sau 3 giờ tìiử nghiệm.... 55
Bảng 2.21. Một số chỉ tiêu về độ ổn định của mẫu gel CT14.................

56

Bảng 2.22. Tỷ lệ piroxicam giải phóng ra khỏi mẫu gel CT14

sau 3 tháng bảo quản...............................................................................

56


DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình

Trang

Hình 1.1. Cấu tníc hoá học của P-cyclodextrừi......................................

15

Hình 2.1. Sơ đổ bình khuyếch tán tự chế theomẫu bình Frank.............

24

Hình 2.2. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ piroxicam và
mật độ quang ở bước sóng X = 353nm..................................................

33

Hình 2.3. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng pừoxicam ra khỏi gel
carbopol sử dụng dung môi PG............................................................

36

Hình 2.4. Đồ ứiị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam ra khỏi gel

carbopol sử dụng dung môi DMF........................................................

37

Hình 2.5. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam ra khỏi gel
carbopol sử dụng dung môi DMSO.....................................................

39

Hình 2.6. Đồ ứiị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam ra khỏi gel
carbopol sử dụng dung môi DMA......................................................

40

Hình 2.7 . Biểu đổ biểu diễn tỷ lệ % piroxicam giải nhóng ra khỏi gel
carbopol sử dụng các dung môi khác nhau sau 4 giờ........................

42

Hình 2.8. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng của piroxicam từ gel
carbopol sử dụng HP-p-CD.......................................................................

44

Hình 2.9. ĐỔ tìiị biểu diễn tốc độ giải phóng của piroxicam từ gel
HPMC sử dụng HP- p-CD.................................................................

45

Hình 2.10. ĐỒ thị biểu diễn tốc độ giải phóng của piroxicam từ tá

dược PEG sử dụng HP-P-CD.............................................................

47

Hình 2.11. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng của piroxicam
từ các tá dược...................................................................................
Hình 2.12. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng của piroxicam từ gel

49


Rosiden, geldene và các gel thực nghiệm.......................................

50

Hình 2.13. Biểu đồ so sánh mức giảm phù chân chuột của gel và
mỡ piroxicam 0,5% khác nhau.........................................................

53

Hình 2.14. Đồ thị so sánh tốc độ giải phóng piroxicam ra khỏi mẫu
gel CT14 sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện phòng thí nghiệm.........

57


ĐẶT VÂN ĐỂ
Nhóm thuốc chống viêm phi steroid đã và đ.ing được sử dụng rộng rãi trên
tíiế giới và Việt Nam.Tuy nhiên dạng dùng theo đường uống gây ra nhiều tác dụng
phụ trên đường tiêu hoá như viêm loét dạ dày, hành tá ù-àng, xuất huyết tiêu hoá.

Nhằm hạn chế các tác dụng phụ này, dạng bào chế dùng ngoài da đã được nghiên
cứu và đưa vào ứng dụng trong điều trị rộng rãi. Dạng thuốc dùng ngoài thể hiện
một số ưu điểm hơn hẳn dạng uống như: khu trú tác dụng tại đích, hạn chế tác
dụng không mong muốn toàn tìiân, tránh chuyển hoá qua gan lần đầu...
Piroxicam, một hoạt chất chống viêm phi steroid mạnh thuộc nhóm oxicam
được sử dụng từ lâu với chỉ định chống viêm, giảm đau trong viêm xương khớp,
thấp khớp. Cũng như các hoạt chất NSAID khác, độ tan cũng như tính thấm qua da
của piroxicam kém. Để làm tăng tính thấm, tăng sinh khả dụng piroxicam dùng
theo đường qua da, đã có lứiiều công trình nghiên cứu các biện pháp khác nhau
nhằm cải thiện mức độ, tốc độ giải phóng và hấp thu của thuốc qua da.
Nhằm góp phần giải quyết vấn đề trên, hướng tới ứng dụng trong sản xuất,
chúng tôi thực hiện đề tài này vói mục tiêu:
Nghiên cứu ảnh hưởng của:

- Propylen glycol, dimethyl sulfoxid, dimethyl formamid, dimethyl
acetamid.
- PEG 400, PEG 4000.
- Carbopol, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)
- Hydroxypropyl-fi-cyclodextrin
tới khả năng giải phóng và hấp thu qua da của piroxicam .


PHẦN 1 - TỔNG QUAN
1.1. PIROXICAM

Pừoxicam là một chất kháng viêm phi steroid ứiuộc nhóm oxicam, các NSAID
khác được sử dụng thuộc nhóm này có tenoxicam, meloxicam...
1.1.1. Công thức hoá học
+ Công thức phân tử : C15H 13N3O4S
+ Khối lượng phân tử : 331,4

+ Tên khoa học: 4- hydroxy-2 methyl-N-(pyridil-2-yl)-2H-l,2-benzothiazine-3carboxamid 1 , 1 -dioxide.
+ Công tìiức cấu tạo : [3],[16],[19], [58], [63]

ÒH

o

1.1.2. Tính chất
Bột kết tinh trắng hoặc vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy khoảng 200°c,
không tan ù'ong nước, tan trong methylen clorid, ít tan trong methanol và trong
dung dịch kiềm.
Tính acid do nhóm 4-hydroxy enol, phân ly thành proton 4-hydroxy có tính acid
yếu pKa = 5,1 và pyridyl nitrogen có tính base yếu nK^ = 1,8. Hệ số phân bố trong
etìianol và dung dịch đệm pH = 7,4 là 1,8 [16], [19], [30],[58], [63].


1.1.3. Độ ổn định.
Piroxicam dạng nguyên liệu ổn địiih ở 20-40°C trong 2 năm khi bảo quản
kín, ti-áiih ánh sáng, không có gì thay đổi về thàiứi phần, hìiứi dạng, màu sắc, mùi
vị tinh thể. Để ù-ong bình thuỷ tiiửi không màu và chiếu xạ 300-830 nm ở

30°c ,

piroxicam ổn định được khoảng 72 giờ [58]
Độ ổn địiứi trong NaOH IN : dung dịch piroxicam trong NaOH IN sau 5
ngày ở 60°ckhông có bất kỳ sự biến đổi nào [2 2 ]
1.1.4. Tác dụng dược lý
Piroxicam là thuốc chống viêm giảm đau phi steroid ứiuộc nhóm oxicam, có
tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ nhiệt.
Cơ chế tác dụng của piroxicam là ức chế enzyme cyclooxygenase, do đó,

ngăn cản sự tổng hợp hoặc giải phóng prostaglandin, một chất hoá học tning gian
ti ong phản ứng viêm.
Piroxicam hấp thu tốt qua đường tiêu hoá. Sau khi uống 3-5h đạt nồng độ
đỉnh trong huyết tương. Thức ăn và thuốc kháng acid không ảnh hưởng tới tốc độ
và mức độ hấp thu thuốc. Thời gian bán thải của piroxicam là 50 giờ, dưới 5%
thuốc thải ti'ừ theo nước tiểu dạng không chuyển lioá. Chuyển hoá chủ yếu của
thuốc là hydroxyl hoá vòng pyridin tiếp theo liên họfp với acid glucuronic sau đó
chất liên hợp này thải qua nước tiểu [9],[16], [30].
1.1.5. Chỉ định
Piroxicam giảm đau, chống viêm dùngtrong điều trị các bệnh: viêm khớp
dạng thấp, viêm xương khớp, thoái hoá khớp, viêm dính đốt sống, bệnh cơ xương
cấp và chấn thương trong thể thao, bệiứi gout cấp, thống kinh và đau sau phẫu
thuật [9], [11], [28].
1.1.6. Liều dùng- cách dùng
- Liều dùng uống và tiêm bắp:
+ Liều tấn công: 40mg/ngày.


+ Liều duy trì: 20mg/ngày.
- Liều dùng ngoài da : khoảng Ig bôi vào noi cần tác dụng, 3 - 4 lần / ngày
[9],[16], [30].
1.1.7. Tác dụng không mong muốn
- Tiêu hoá: Loét, chảy máu niêm mạc dạ dày, một...
- Tiết niệu: Viêm thận, hoại tử thận.
- Gan: Viêm gan, vàng da...
- Nhãn khoa: giảm thi lực, mờ mắt
- Quá mẫn ở da: phát ban, mẩn ngứa, phù [9],[16], [30].
1.1.8. Chống chỉ định
Tiền sử mẫn cảm, ổ loét cấp tíiửi đường tiêu hoá, bệnh nhân có hội chứng
co thắt khí phế quản, suyễn, polyp mũi, phù do rối loạn vận mạch hoặc nổi mề đay

khi dùng aspirin hoặc các NSAID khác, xơ gan, suy tim nặng, ngưòd có nguy cơ
chảy máu, người suy thận với mức lọc cầu thận < 30ml/phút.
Đối với phụ nữ mang ứiai và cho con bú ; Piroxicam không khuyên cáo dùng cho
phụ nữ có tìiai và cho con bú vì tính an toàn lâm sàng của piroxicam chưa được
nghiên cứu đầy đủ [9],[16], [30].
1.1.9. Tương tác thuốc
Khi dùng đồng thời với các thuốc chống đông máu loại coumarin và các
thuốc có liên kết pi’otein cao cần theo dõi ngưòi bệnh để điều chỉnh liều của các
thuốc. Vì liên kết protein cao, piroxicam có thể đẩy các thuốc khác ra khỏi protein
huyết tương.
Không nên điều trị đổng thời với aspirin vì làm giảm nồng độ piroxicam trong
huyết tương, tăng tác dụng không mong muốn [9],[16], [30].
1.1.10. Một số dạng bào chế lưu hành ở Việt Nam
- Viên nang 20mg: Novo-pirocam, Mekoxicam, Feldene, Apo-piroxicam,
Hotemin, Neotica, Piricam, Piropharm.


- Viên bao phim: Meko ticotin.
- Bột đông khô đường uống: Pioxalyoc.
- Dung dịch tiêm bắp 20mg/ml: Feldene, Camoxy.
- Viên nén 20mg; Feldene, Piroxicam stada, Brexin (Piroxicam+P-cyclodexù'in).
- Dạng dùng ngoài 0,5%: Geldene, Rosiden.
- Viên đạn đặt hậu môn: Feldene [9]
1.2. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG VÀ
HẤP THU CỦA DƯỢC CHAT DƯỚI DẠNG THUỐC DÙNG QUA DA
Dưới ánh sáng của Sinh Dược học, khả năỉ"g giải phóng và hấp thu dược
chất qua da chịu ảnh hưởng của hai nhóm yếu tố: Yếu tố sinh học (loại da, tình
ti'ạng da, bề dày da, nhiệt độ da và khả năng dãn mạch...) và yếu tố dược học (Kỹ
thuật bào chế, dược chất, tá dược, các chất làm tăng hấp thu...)
1.2.1.Ảnh hưởng của dược chất

* Độ tan: [1], [2]

Độ tan của một dược chất quyết định mức độ và tốc độ giải phóng dược
chất ra khỏi tá dược do đó ảnh hưởng tới mức độ và tốc độ hấp thu dược chất qua
da. Trong thực tế, lứiiều dược chất ít tan, để giải quyết vấn đề làm tăng độ tan của
dược chất ít tan, nhằm cải thiện siiứi khả dụng của dang thuốc dùng ngoài, người ta
dùng nhiều biện pháp khác nhau như:
+ Chọn dạng dược chất dễ tan.

+ Giảm kích thưóc tiểu phân tới mức tối đa: sử dụng nguyên liệu dưód dạng bột
mịn và siêu mịn
+ Sử dụng các chất diện hoạt.
+ Sử dụng các dung môi ữơ, các chất tạo phức dễ tan.
+ Chế tạo và ứng dụng các hệ phân tán rắn: Đây là một biện pháp kỹ thuật mới
được chú trọng nghiên cứu và ứng dụng. Hệ phân tán rắn là hệ mà tiong đó dược
chất ít tan được phân tán fa'ong các chất mang hay cốt trơ về tác dụng dược lý và có


tính thân nước cao. Độ tan và đặc biệt là tốc độ hoà tan của dược chất ít tan tăng
lên nhiều sau khi đưa vào hệ phân tán rắn. Một số tác giả đã báo cáo nghiên cứu về
độ tan của piroxicam trong hệ phân tán rắn với PEG 4000 hoặc Urea [46] hay với
polyvinylpyrrolidone [60],[61] cao hơn nhiều lần so với hỗn hợp vật lý hay dược
chất tinh khiết.
*Khối lượng phân tử, hệ s ố phân bố, hệ s ố khuy ếch tán, pH , mức độ ion hoá
( pKa).

+ Khối lượng phân tử:
Plessis J. và c s nghiên cứu cho thấy: Các dược chất có khối lượng phân
tử nhỏ hấp thu qua da nhanh hofn các dược chất có khối lượng phân tử lớn. Tuy
nhiên, với các phân tử có khối lượng nằm trong khoảng 200-500, ảnh hưởng của

kích thước phân tử đến hấp thu không lớn. [45]
+ Hệ số phân bố:
Hệ số phân bố của dược chất trong hai pha khác nhau (dầu-nước) là tỷ số
độ tan bão hoà của nó trong hai pha ở cùng điều kiện.
Hệ số phân bố của một dược chất (P) có ý nghĩa rất quan trọng vì nó liên
quan trực tiếp tới năng lượng để dược chất đi từ pha dầu tói pha nước và ngược lại.
Nó được coi là thước đo để lựa chọn tá dược cho dạng thuốc hấp thu qua da [40].
Một thuốc có giá trị log p < 2 được coi có khả năng phân tán qua da tốt. Yano và
c s (1986) đã thông báo rằng giá ữị log p tối ưu cho các NSAID là 2,5. Các thuốc
có giá trị log p tiên giá trị này (thân dầu hơn) hấp thu kém hơn các thuốc có logP
dưói giá trị này (thân nước hơn) [45]
Trong các nguyên nhân gây cản trở hấp ứiu ở da thì tính kém thấm của lớp
sừng là nguyên nhân chính. Do vậy, hệ số phân bố của dược chất giữa lớp sừng và
tá dược rất quan trọng vì nó tạo ra nồng độ dược chất ban đầu cao ở mặt ngoài lớp
sừng tạo điều kiện cho sự hấp tíiu thuốc. [33]
+ Hệ số khuyếch tán:


Cơ chế chính của sự hấp thu thuốc qua da là khuyếch tán thụ động. Hệ số
khuyếch tán thể hiện khả năng của phân tử chuyển vận từ vùng có nồng độ cao
sang vùng có nồng độ thấp, do đó, xác định khả năng đâm xuyên qua lớp sừng của
phân tử dược chất. Trong bào chế, để tác động làm tăng hệ số khuyếch tán của
dược chất, người ta sử dụng các dung môi trung gian, các tá dược khác nhau. Hệ số
khuyếch tán phụ ứiuộc vào khả năng ion hoá (pKa) của dược chất và pH của hệ.
+ pKa của dược chất và pH của hệ:
Với các dược chất có tính acid yếu hay base yếu thì mức độ ion hoá phụ
thuộc vào pH môi tì'ường và pKa. Tính thấm qua da của một số dược chất rất khác
nhau khi ở dạng ion hoá so với dạng không ion hoá, trong đó dạng không ion hoá
tan nhiều và tan nhanh trong lớp lipid của da, do đó vận chuyển nhanh qua da bằng
khuyếch tán tíiụ động. Phần ion hoá ít tan trong lipid nên hấp thu qua da cũng giới

hạn [2 2 ]
'^Ảnh hưởng của nồng độ thuốc:

Theo định luật Pick, tốc độ khuyếch tán tỉ lệ thuận với chênh lệch nồng độ
giữa hai bên màng. Do vậy trong thiết kế công thức, người ta thường sử dụng dược
chất ở nồng độ khá cao nhằm tạo ra sự chênh lệch nổng độ lớn [2 ].
* Ả nh hưởng của dẫn chất:

Mỗi một dược chất có thể có nhiều dẫn chất khác nhau, chúng khác nhau
về tính chất lý học, hoá học và mức độ tác dụng ( độ tan, dạng kết tinh, dạng thù
hình, hệ số phân bố, khuyếch tán...). Vì vậy, với cùng một hệ tá dược như nhau,
dùng các dẫn chất khác nhau của dược chất sẽ có tốc độ và mức độ giải phóng
dược chất ra khỏi tá dược khác nhau, dẫn đến tốc độ và mức độ hấp thu qua da
cũng khác nhau.
1.2.2. Ảnh hưởng của tá dược:
Trong dạng thuốc dùng ngoài, tá dược là môi ti-ường phân tán dược chất, tá
dược bảo quản, giải phóng và dẫn thuốc qua da. Tuỳ thuộc vào tá dược sử dụng, có


thể làm thay đổi siiứi khả dụng của thuốc. Đặc tính tá dược có ý nghĩa rất lớn đến
mức độ và tốc độ giải phóng của dược chất cũng như mức độ và tốc độ hấp ứiu
dược chất qua da.
Tá dược thuốc mỡ ảnh hưởng tới quá trình hydrat hoá lớp sừng, nhiệt độ bề
mặt da, độ bám dính của thuốc lên da. Ngoài ra tá dược còn ảnh hưỏiig đến độ tan,
hệ số phân bố, hệ số khuyếch tán của dược chất, pH của tá dược còn ảiửi hưởng
đến mức độ ion hoá của các acid, base yếu cũng như khả năng hấp thu qua da của
chúng.
Một số công trình nghiên cứu cho thấy : để tăng tốc độ thấm và hấp thu
qua da, tá dược cần phải có nhiệt động cao. Trong một số ừường hợp, có thể thấy
một cách tương đối rằng: nếu ái lực của dược chất với tá dược Iihỏ thì hoạt độ nhiệt

động sẽ cao. [2 ]
Năm 1999, Nguyễn Thị Bích Liên đã nghiên cứu giải phóng ketoprofen ra
khỏi tá dược thuốc mỡ bào chế từ các tá dược khác nhau bao gồm tá dược emulgel,
gel carbopol, tá dược nhũ tươiig,tá dược khan, thân dầu cho thấy: Mức độ và tốc độ
giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược emulgel và tá dược gel carbopol là tốt
lứiất. Mức độ giải phóng tăng theo thứ tự : tá dược thân dầu < tá dược khan < tá
dược nhũ tương < tá dược gel < tá dược emulgel [7]
Theo Lippold, thuốc mỡ có cấu ù'úc kiểu dung dịch có ưu điểm hơn so với
thuốc mỡ kiểu hỗn dịch. Theo một số nghiên cứu ảnh hưởng của các loại tá dược
khác nhau lên giải phóng in vitio của một số dược chất : Fluocinolon acetonid,
ketoprofen cho thấy mức độ giải phóng xếp ứieo thứ tự; Tá dược thân dầu < tá
dược nhũ tương < tá dược emulgel < tá dược gel < tá dược PEG [10],[42].
1.2.3. Ảnh hưởng của chất làm tăng hấp thu:
Các chất làm tăng hấp thu được sử dụng với mục đích chính là làm tăng khả
năng giải phóng và hấp thu của dược chất. Yêu cầu đối vói một chất làm tăng hấp
thu là:


+ Không độc, không kích ứng da và niêm mạc.
+ Phải tương đối trơ về các mặt lý, hoá, vi sinh vật, không có tác dụng dược lý
riêng.
+ Làm tăng hấp thu với nồng độ thấp.
+ Không gây ra các tưoíng kỵ hoặc tương tác với dược chất hoặc các ứiành phần
khác [2 ].
1.23.1. Ảnh hưởng của dung môi:
Một số dung môi hữu cơ được sử dụng như các chất mang đối với các dược
chất vì nó có thể mang thuốc qua da vào hệ tuần hoàn. Cơ chế được giải thích như
sau: dung môi làm giảm tính đối kháng của da do hoà tan các lipid trong da, thay
I

đổi cấu tiiíc các lipoprotein, tăng quá trình hydrat hoá của da. Ngoài ra dung môi
làm tăng độ tan của dược chất ít tan do đó tăng mức độ, tốc độ giải phóng và hấp
’ thu qua da [ 1 ], [2 ], [16].
Các dung môi được coi là vạn năng hay dùng nhất hiện nay là:
Nhóm các alkyl methyl sulfoxid bao gồm dimethyl sulfoxid (DMSO),
N,N- dimethyl acetamid (DMA); N,N- dimethylformamid (DMF)
Các dung môi khác như propylene glycol, PEG 400, isopropyl myristat,
transcutol cũng hay được dùng.
Theo nghiên cứu của Arellano và c s (1998) về ảnh hưẻmg của PG và IPM
tới hấp thu qua da in vitro của natri diclofenac từ gel carbopol. Trong các nồng độ
PG đã khảo sát từ 0,20,30,40,50,60% thấy rằng gel chứa PG 40% có tỷ lệ giải
phóng cao nhất. Hiệu quả kết hợp PG và IPM cũng cho thấy : tăng IPM từ 3-5%
thì tăng giải phóng dược chất. Tác giả nhận xét rằng IPM có thể tác động chính
ti'ên các lipid lớp sừng và tăng khuyếch tán hoặc hệ số phân bố của cả PG và natii
diclofenac. [ 1 1 ],


10
Hye Sun Gwak và In Koo Chun (2001) đã nghiên cứu ảnh hưởng của một số
dung môi bao gồm các este, alcol, ete và hỗn hợp, một số acid béo và amin tới
tính thấm qua da của tenoxicam. Kết quả cho thấy:
- Mặc dù giải phóng của tenoxicam từ dung môi tinh khiết bão hoà thấp
nhưng tính thấm qua da của tenoxicam tăng đáng kể khi kết hợp diethylen glycol
monoethyl ete (DGME) và propylene glycol monocaprylat (PGMC) hoặc
propylene glycol monolaurat (PGML), tỷ lệ giải phóng cao nhất đạt được ồ nồng
độ DGME 40%.
- Dùng hỗn hợp đổng tan PG-alcol oleyl (OAjl) cũng có tác dụng hiệp đồng
làm tăng tmh thấm. Mức độ giải phóng dược chất cao nhất khi thêm acid béo
không no nồng độ 3% hoà tan tì'ong PG.
- Kết quả nghiên cứu chứng tỏ rằng khi kết hợp các chất thân dầu như acid

oleic, acid linoleic hoặc alcol oleyl với các dung môi thân nước như PG có thể làm
tăng tính thấm qua da của tenoxicam[25].
N.s. Thomas và c s (2002) đã nghiên cứu hiệu quả của các dung môi (nước,
ethanol, PG) và hệ hai dung môi tới tính thấm qua da của zidovudin. Kết quả cho
thấy tất cả các cặp dung môi gồm nước, ethanol, PG tăng đáng kể độ tan bão hoà
của zidovudin. Mức độ giải phóng zidovudin lón nhất với tỷ lệ etìianol

6 6 ,6

%

ti'ong hỗn hợp eứianol-nước, vói 33% PG trong hỗn họfp PG-nước và 100% ethanol
ti'ong hỗn hợp PG-ethanol. Khi tỷ lệ PG cao ừong cả hỗn hợp với nước và ethanol,
mức độ giải phóng zidovudin ra khỏi hệ giảm. Kết quả phân tích nhiệt cho thấy
hỗn hợp dung môi với tỷ lệ PG cao đã khử bớt nước ở lớp biểu bì do đó làm giảm
tốc độ thấm qua da của dược chất [42].
Năm 2002, M.T.Sheu và c s nghiên cứu ảnh hưởng của propylen glycol,
glycerin và gelatin lên độ dính và mức độ hấp thu của ketoprofen dưói dạng thuốc
bôi qua da. Các tác giả nhận thấy gelatin là yếu tố quyết định tới độ dính của chế
phẩm. Tuy nhiên khả năng hấp thu của ketoprofen đạt được cao nhất khi gelatin


11
bằng không và tỷ lệ glycerin cao nhất điều này chứng tỏ glycerin có tác dụng làm
tăng hấp thu ketoprofen[40].
G.c. Ceschel và c s (2002) nghiên cứu ảnh hưởng của một số dung môi
isopropylic 10%, 20%; EtOH 10%,40%; transcutol tới tính thấm của ketoprofen từ
gel ketoprofen 1% và giải phóng ketoprofen từ Fastum gel (nồng độ ketoprofen
2,5%) thấy rằng tốc độ thấm của ketoprofen từ Fastum gel không phải là cao nhất
mặc dù nồng độ ketoprofen là 2,5%, tốc độ thấm dược chất của Fastum gel gần

tương đương với chế phẩm ketoprofen ỉ% chứa EtOH 40%. Như vậy để tăng tốc
độ thấm của ketoprofen ta có thể lựa chọn dung môi làm tăng khả năng khuyếch
tán dược chất từ tá dược vào lớp sừng [24]
Năm 2003, Stephanie d^'Aprino và c s khảo sát độ tan và ảnh hưẻmg của một
số dung môi đến hấp thu piroxicam qua da người in vitro: Piroxicam tan tốt trong
PEG 4000, transcutol p (23,1 và 13,9mg/ml), tan trung bình trong PG và hỗn hợp
vaselin + transcutol p 10% (1,41 mg/ml). Kết quả cho thấy lượng piroxicam hấp
thu qua da sau 48 giờ đạt được ở mẫu sử dụng hỗn hợp vaselin + transcutol p và
PG cao hơn các mẫu khác. Các tác giả kết luận rằng hấp thu piroxicam qua da bị
ảnh hưởng đáng kể bởi bản chất dung môi và độ tan của dược chất. Tuy piroxicam
tan tốt trong PEG 4000 nhưng hấp thu qua da thấp, nguyên nhân là do ái lực mạnh
giữa piroxicam và PEG 4000 làm giảm khả năng khuyếch tán dược chất qua
màng[2 2 ].
I.2.3.2. Ảnh hưởng của chất diện hoạt:
- Chất diện hoạt không ion hoá: ví dụ span (20,40,60,80...) Tween
(20,40,60,80...) Poloxamer...
- Chất diện hoạt ion hoá: ví dụ natri laurylsulfat, benzalkonium clorid,
cetylti-imetylamoni bromid.
Chất diện hoạt được sử dụng khá phổ biến trong công thức tìiuốc dùng ngoài
để làm tăng độ tan dược chất, nhũ hoá và làm tăng hấp thu. Cơ chế là do:


12
-

Làm giảm tính đối kháng của lớp sừng, chúng tác động ừực tiếp

các màng sinh học, vì vậy làm thay đổi thành phần và tốc độ của quá trình tổng
hợp một vài phospholipids, làm thay đổi quá trình hydrat hoá collagen, làm biến
tính protein, tăng nhiệt độ bề mặt da, tăng tuần hoàn hệ mạch.

- Chất diện hoạt làm thay đổi độ tan, thay đổi hệ số phân bố, hệ số khuyếch
tán của dược chất vód tá dược cũng như giữa tá dược vód các lớp của da.
- Làm thay đổi độ nhot của thuốc (chủ yếu giảm) do vậy làm tăng tốc độ
khuyếch tán dược chất.
- Làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha vì thế thuốc dễ được dàn đều trên
bề mặt da, tăng khả năng thấm dược chất qua da [2 ]
Sang-Chul Shin và c s (2001) nghiên cứu hiệu quả làm tăng tính thấm
piroxicam từ gel poloxamer 407 qua da chuột của polyoxyethylene-2-oleyl-ete,
chất diện hoạt không ion hoá đã kết luận rằng gel chứa chất diện hoạt làm tăng
sinh khả dụng tới 1,8 lần so với gel không chứa chất diện hoạt [52], [53].
1.2.3.3 Ảnh hưởng của kiềm amin:
Những dược chất ion hoá nói chung hấp tìiu qua da không tốt. Một trong
những biện pháp vận chuyển những phân tử này qua màng sinh học là tạo cặp ion
hay phức hợp vói những cation hay anion lớn. Dạng cặp ion làm tăng tính thân dầu
cho nên phân tán dược chất qua các màng kị nước có hiệu quả [26]. Vận dụng
nguyên lý này người ta đã sử dụng các kiềm amin làm tăng tính thấm qua da của
dược chất.
Hyun Ah Cheong và Hoo Kyun Choi (2003) nghiên cứu ảnh hưởng của các
dạng muối ethanolamin đối với mức độ hấp thu qua da của piroxicam. Kết quả
nghiên cứu cho thấy các muối piroxicam-diethanolamin (PIRO-DEA), piroxicammonoethanolamin (PIRO-MEA) có độ tan cao hơn và tỷ lệ thấm qua da cao hơn
piroxicam, còn muối piroxicam-triethanolamin (PIRO-TEA) thì ngược lại, độ tan
thấp hơn do đó hấp thu qua da thấp hơn piroxicam. Điều này được giải thích là do


13
kích thước phân tử muối PIRO-TEA lớn hơn hai muối PIRO-DEA và PIRO-MEA.
Tuy nhiên piroxicam dạng muối không có thay đổi đáng kể nào về hệ số phân bố
octanol-nước [26], [27].
I.2.3.4. Terpen:
Terpen là các hợp chất tự nhiên gồm nhiều đơn vị isoprene (CjHg) có nhiều

ti'ong tinh dầu được chia ra: monoteipen (Cjo), serquiteipen (C15) và diterpen (C20)
và cũng có thể tồn tại ở dạng không đóng vòng, 1 vòng, 2 vòng hoặc cả 2 dạng.Các
hợp chất này rất ứiân dầu, có hệ số phân bố octanol-nước tương đối lớn. Cơ chế
chính để làm tăng khả năng thấm dược chất qua da của các teipen là do chúng
tương tác với lớp sừng, giảm khả năng cản ti'ở quá trình thấm dược chất qua các
lớp của da.
Kaidi Zhao và Jagdish Singh (2000) nghiên cứu hiệu quả làm tăng hấp thu
tamoxifen qua da của các terpen : eugenol, limonene, menứiol nồng độ 5%, kết
hợp với PG 50% cho thấy các teipen trong PG làm tăng đáng kể mức độ giải
phóng dược chất so với mẫu chứng, trong đó limonene có tác dụng làm tăng hấp
thu tốt nhất. Các tác giả cho rằng do limonene làm tăng hệ số khuyếch tán, tăng hệ
số phân bố, làm tiêu lipid và thay đổi cấu tníc lớp sừng do đó làm tăng mức độ và
tốc độ thấm qua da của tamoxifen [65].
Victor M. Meidan và c s (2003) sử dụng 3 terpen đồng phân cấu trúc
cineol (ete), terpineol (alcol), và mentìiol (cetol) để xác định hiệu quả làm tăng
tính thấm của buspiron hydroclorid (BH): Menthol làm tăng manh giải phóng BH
nhưng cineol và teipineol thì không đáng kể. Tác giả cho rằng đối với các teipen
dạng 1 vòng, các ceton có hiệu quả làm tăng tính thấm hơn các alcol và ete. Tác
dụng của menthol có thể do chất này tương tác với lớp lipid kép gây ảnh hưởng lớn
tới mức độ thấm qua da của dược chất. [59].
Khi nghiên cứu ảnh hưởng của 1,8-cineol, menthol, limonen tói tính thấm
qua da của alprazolam, A. Boix và c s (2005) đã kết luận rằng: Tuỳ ứiuộc vào loại


14
dung môi sử dụng (eứianol hoặc PG), tính thấm qua da của alprazolam tăng từ lQ15 lần so với nhóm chứng [ 1 2 ].
Tác dụng của terpen làm tăng tính thấm qua da của zidovudin và
propranolol cũng được nghiên cứu bởi một số tác giả khác (2005) [57],[20].
I.2.3.5. Acid béo:
Acid béo và muối làm tăng tíiứi thấm qua da được biết từ năm 1961 khi

Bettley phát hiện ra kali oleat làm tăng tính thấm qua biểu bì. Có nhiều công trình
nghiên cứu, nhiều giả thiết khác nhau về cơ chế tăng cường hấp thu của các acid
béo khi thêm vào thành phần các thuốc hấp thu qua da.
Tác giả s. Santoyo, p. Ygartua (2000) ữong đề tài nghiên cứu về ảnh
hưởng của acid béo tới hấp thu và giữ lại piroxicam trong da cho rằng cơ chế làm
tăng tính ứiấm chíiih là do acid béo phá vỡ cấu trúc hàng rào lipid nội phân tử của
lớp sừng. Acid béo có thể lồng vào những phần kỵ nước của lớp lipid kép, phá vỡ
cấu trúc, tăng khả năng linh động của chúng và do đó làm giảm sự cản trở khuyếch
tán đối với dược chất [49]
s. A. Mortazavi, R. Aboofazeli đã so sánh hiệu quả làm tăng tính thấm qua

da của một số chất gồm acid oleic (OA), urea (UR), lecithin (LEC) và isopropyl
myristat (IPM) b’ong gel piroxicam 0,5%. Kết quả cho thấy acid oleic cho kết quả
tốt nhất, mức độ tác dụng tăng tính thấm giảm dần Iheo thứ tự OA » IPM > LEC
> UR. Acid oleic có hiệu quả nhất ở nồng độ 1% ừong 3 nồng độ đã nghiên cứu là
0,5%; 1% và 5%. Tác giả cho rằng ở nồng độ 5% OA làm giảm phân bố của
piroxicam giữa gel và lóp sừng do đó làm giảm tỷ lệ thấm của dược chất [50].
Wang và c s (2005) nghiên cứu sử dụng một số acid béo : a. lauric, a. oleic,
a. linoleic với dung môi PG, dầu khoáng làm tăng tính thấm qua da của
physotigmin [41]
Các acid béo thường dùng là: Acid oleic, acid stearic, acid caprilic, acid
myristic.


15
1.3. CYCLODEXTRIN

Đã có rất nhiều công tìình nghiên cứu về vai trò và ứng dụng của
cycodextrin ữong ngành dược, đặc biệt là vai trò làm chất tăng hấp thu của dạng
tìiuốc dùng ngoài.

1.3.1. Nguồn gốc và cấu trúc hoá học:
Cyclodextiin (CyD) là những oligosaccharide vòng, được điều chế từ tinh
bột bằng phưoíng pháp vi sinh

CH,

CH2OH

Hình 1.1 : Cấu trúc hoá học của p -cyclodextrin
Trong công nghiệp, sản xuất ba loại chính là a- cyclodextrin , ị3 -cyclodextrin, ycyclodextrin bao gồm 6,7,8 đơn vị glucopyranose liên kết a-1,4 [17].
1.3.2. Tính chất lý hoá:
Các phân tử CyD tưmig đối 1Ớ11, trọng lượng phân tử từ 1000 đến trên 2000.
Thường ở dạng bột màu trắng, không có mùi.
CyD có cấu trúc vòng đặc biệt, hình nón cụt, nhóm hydroxyl thứ nhất định
vị ở đáy nhỏ còn nhóm hydroxyl thứ hai định vị ở đáy lớn, các nhóm hydroxyl này