Nghiên cứu ảnh hưởng của một số dung môi tới khả năng giải phóng và hấp thu qua da của ibuprofen

BÔ G IÁ O DỤC VÀ ĐÀO TAO

BÔ Y T Ế

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

LÊ THỊ THU HOÀ

NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT s ố
DUNG MÔI TỚI KHẢ Nă NG GIẢI PHÓNG
VÀ HẤP THU QUA DA CỦA IBUPROFEN
LUẬN V ă N THẠC s ĩ D ược HỌC
•

•

•

•

Chuyên ngành

: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc

Mã sô

: 60 73 01

Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. Nguyễn Văn Long
TS. Nguyễn Đăng Hoà

HÀ NÔI - 2003


Lời cảm ơn
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Nguyễn Văn Long
TS. Nguyễn Đăng Hoà
Những người thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em trong suốt quá trình thực
hiện để tài.
Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, cảm ơn Phòng sau đại học, cảm ơn
các thầy cô giáo và các cô kỹ thuật viên trong bộ môn Bào chế, cảm ơn gia đình và bè
bạn đã giúp đỡ động viên, tạo điều kiện cho em trong thời gian nghiên cứu và hoàn
thành luận văn.

Hà Nội, ngày 02 tháng 12 năm 2003
Người viết luận văn

Lê Thị Thu Hoà


CH Ú G IẢ I C H Ữ V IẾT TẮ T

ANN

: Artificial neural network

BP98

: British Pharmacopoeia 98

: (Dược điển Anh 1998)

DĐVN

: Dược điển Việt Nam

DMF

: Dimethyl formamid

DMSO

: Dimethyl sulfoxid

IPM

: Isopropyl myristat

PG

: Propylen glycol

PEG

: Polyethylen glycol

USP24

: United State Pharmacopoeia 24
: (Dược điển Mỹ 24, 2000)

AO

: Acid oleic

TEA

: Triethanolamin


Bảng 1.2 : Ảnh hưởng của dung môi đối với độ tan của ibuprofen................... 19
Bảng 1.3 : Tốc độ thấm qua da chuột của ibuprofen từ dung dịch bão hoà trong
các dung môi khác nhau........................................................................................ 20
Bảng 1.4 : Hệ số thấm và thời gian tiềm ẩn của ibuprofen ở da c h u ộ t.............21
Bảng 2.1 : Hoá chất sử dụng trong nghiên c ứ u ................................................... 26
Bảng 2.2 : Thành phần công thức emugel chứa 5% ibuprofen...........................28
Bảng 2.3: Bảng thiết kế thí nghiệm ..................................................................... 32
Bảng 3.1 : Sự phụ thuộc giữa nồng độ ibuprofen và mật độ quang của dung
dịch (Ằ, = 221nm).....................................................................................................35
Bảng 3.2 : Mức độ giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược emugel sử dụng
DMSO với các tỉ lệ khác nhau............................................................................... 37
Bảng 3.3 : Mức độ giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược emugel sử dụng
PG với các tỷ lệ khác nhau.....................................................................................39
Bảng 3.4 : Mức độ giải phóng ibuprofen ra khỏi tá dược emugel sử dụng
DMSO - IPM với tỷ lệ khác nhau.......................................................................... 41
Bảng 3.5: Mức độ giải phóng ibuprofen (Y-mg) ra khỏi tá dược emugel sử
dụng propylen glycol và isopropyl myristat với các tỷ lệ khác nhau................44
Bảng 3.6: Mức giảm phù chân chuột của các công thức đã thử nghiệm ....... 47

H ình 2.1: Sơ đồ dụng cụ nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất ra khỏi
emugel chế tạo theo mẫu bình khuếch tán Franz................................................27
H ình 2.2: Sơ đồ thiết kế và tối ưu tỷ lệ dung môi propylen glycol, isopropyl
myristat trong thành phần emugel 5% ibuprofen................................................ 31
Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ ibuprofen và mật độ
quang........................................................................................................................36
H ình 3.2: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng ibuprofen ra khỏi emugel sử
dụng DMSO với tỷ lệ khác nhau...........................................................................37
Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược
emugel sử dụng PG với các tỷ lệ khác nhau........................................................ 39
H ình 3.4: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng ibuprofen ra khỏi emugel sử
dụng DMSO - IPM với tỷ lệ khác nhau................................................................ 41
H ình 3.5: Đồ thị biểu diễn mức độ giải phóng của ibuprofen sau 4 giờ ra khỏi
tá dược emugel sử dụng propylen glycol và isopropyl myristat các tỷ lệ khác
n h au .......................................................................................................................... 43
Hình 3.6: Biểu đồ biểu diễn mức giảm phù chân chuột của các công thức thử
nghiệm......................................................................................................................47


M ỤC LỤC
ĐẶT VẤN Đề .......................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN................................................................................. 2
1.1. Ibuprofen ............................................................ ............................................2
1.1.1. Công thức hoá học...................................................................................... 2
1.1.2. Tính c h ấ t..................................................................................................... 2
1.1.3. Độ ổn đ ịn h .................................................................................................. 2
1.1.4. Tương kỵ .................................................................................................... 2
1.1.5. Tác dụng dược l ý ........................................................................................3
1.1.6. Chỉ đ ịn h .......................................................................................................3
1.1.7. Liều d ù n g .................................................................................................... 3

1.1.8. Tác dụng p h ụ .............................................................................................. 3
1.1.9. Chống chỉ định ...........................................................................................3
1.1.10. Một số dạng bào c h ế ................. *......................................................... 4
1.2. Một sô yếu tố ảnh hưởng tới sự giải phóng và hấp thu qua da

của dược ch ất............................................................................................... 4
1.2.1. Ảnh hưởng của các yếu tố sinh lý tới sự hấp thụ thuốc qua da..............4
1.2.2. Ảnh hưởng của các yếu tố công thức, kỹ th u ậ t...................................... 4
1.2.2.1. Ảnh hưởng của các dược chất ...............................................................4
1.2.2.2. Ảnh hưởng của tá dược ..........................................................................7
1.2.2.3. Ảnh hưởng của chất phụ ........................................................................7
1.3. Một số công trình nghiên cứu về hấpthu qua da của ibuprofen.......18
1.4. Một số phương pháp tối ưu hoá công thức bào chế .............................23


CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, PHƯƠNG TIỆN, PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN C Ứ U ..................................................................................................... 26
2.1. Nguyên vật liệ u ............................................................................................ 26
2.1.1. Hoá chất ...................................................................................................26
2.1.2. Súc vật thí n g h iệm ...................................................................................27
2.2. Phương tiện, dụng cụ thí n gh iệm ............................................................. 27
2.3. Phương pháp nghiên c ứ u ........................................................................... 27
2.3.1. Phương pháp chế emugel ibuprofen....................................................... 27
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu khả năng giải phóng của ibuprofen ra
khỏi tá dược emugel ..............................................................................................29
2.3.3. Thiết kế và tối ưu hoá tỷ lệ dung môi trong thành phần emugel
5% ibuprofen........................................................................................................... 30
2.3.4. Nghiên cứu hấp thu ibuprofen qua da chuột cống dựa trên mô
hình gây viêm thực n g h iệm .................................................................................. 33
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ THựC NGHIỆM VÀ NHẬN X É T ....................35

3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ
ibuprofen và mật độ quang................................................................................ 35
3.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ dimethyl sulfoxid đến khả năng giải phóng
của ibuprofen ra khỏi tá dược emugel..............................................................36
3.3. Ảnh hưởng của tỷ lệ propylen glycol đến khả năng giải phóng
của ibuprofen ra khỏi tá dược emugel..............................................................38
3.4. Ảnh hưởng của hỗn họp dimethyl sulfoxid và isopropyl

myristat đến khả năng giải phóng ibuprofen ra khỏi tá dược.................. 40


3.5. Thiết kế và tối ưu tỷ lệ dung môi isopropyl myristat và
propylen glycol trong thành phần emugel 5% ibuprofen........................... 42
3.6. Khả năng hấp thu qua da của ibuprofen trên mô hình gây viêm

thực nghiệm.................................................................................................46
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN...................................................................................50

4.1. Về ảnh hưởng của dimethyl sulfoxid đến mức độ và tốc độ giải
phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược.............................................................. 50
4.2. Về ảnh hưởng của propylen glycol đến mức độ và tốc độ giải
phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược...............................................................50
4.3. Về ảnh hưởng của hỗn hợp dimethyl sulfoxid và isopropyl
myristat đến mức độ, tốc độ giải phóng ibuprofen ra khỏi tá dược........ 51
4.4. Về thiết kế và tối ưu tỷ lệ dung môi isopropyl myristat và
propylen glycol thành phần emugel 5% ibuprofen......................................51
4.5. Về mức độ và tốc độ hấp thu qua da của ibuprofen đánh giá
trên mô hình gây viêm thực nghiệm.................................................................51
KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT................................................................................ 53
Kết luận....................................................................................................... 53

Đề xuất......................................................................................................... 54
TÀI LIỆU THAM KHẢO.................................................................................. 55


Đ Ặ T V Ấ N ĐỂ
Nhóm thuốc chống viêm không steroid được sử dụng khá rộng rãi trên
thế giói. Nhóm thuốc này có tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm trong các
trường hợp sốt, đau, viêm không kể đến nguyên nhân (trừ trường hợp đau nội
tạng). Tuy nhiên, khi dùng dạng uống chúng thường gây ra những tác dụng
phụ đối với đường tiêu hoá như: viêm loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hoá.
Trong những năm gần đây, các chế phẩm dùng ngoài da và hấp thu qua
da được sử dụng ngày càng phong phú bởi những ưu điểm hơn hẳn so với
thuốc uống như: khu trú tác dụng tại đích, hạn chế tác dụng không mong
muốn toàn thân, giúp thuốc tránh được chuyển hoá qua gan lần đầu...
Đối với các thuốc chống viêm không steroid cũng vậy, để khắc phục
nhược điểm kích ứng đường tiêu hoá khi dùng dạng uống, người ta đã tiến
hành nghiên cứu và sản xuất ngày càng nhiều các chế phẩm dùng qua da và
hấp thu qua da.
Chúng tôi thực hiện đề tài này với những mục tiêu sau đây:
- Nghiên cứu ảnh hưởng của một số dung môi: propylen glycol,
dimethyl sulfoxid, isopropyl myristat và hỗn hợp tới khả năng giải phóng và
hấp thu qua da của ibuprofen ở dạng emugel.
- Tối ưu hoá tỷ lệ propylen glycol và isopropyl myristat trong công
thức emugel chứa 5% ibuprofen.


CH Ư Ơ NG 1: T Ổ N G Q U A N
1.1. Ibuprofen
Ibuprofen là một chất kháng viêm phi steroid thuộc nhóm acid
propionic trong tập hợp các dẫn xuất của acid arylcarboxylic có tác dụng: hạ

sốt, giảm đau, chống viêm.
1.1.1. Công thức hoá học [49]
- Công thức phân tử: CjgCjgOj

CH.

- Khối lượng phân tử: 206.3
- Công thức cấu tạo:
- Tên khoa học: acid 2-(4-isobutylphenyl) propionic
1.1.2. Tính chất [14][49][50]
Ibuprofen tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng, trắng ngà hoặc tinh thể
không màu, mùi đặc biệt. Thực tế không tan trong nước, tan trong 1,5 phần
ethanol, trong 1 phần cloroform, trong 2 phần ether và trong 1,5 phần aceton.
Tan được trong dung dịch kiềm loãng của hydroxyd và carbonat. Nhiệt độ
nóng chảy khoảng 75-77°C. Ibuprofen là một acid hữu cơ yếu.
1.1.3. Độ ổn định [14][50]
Ibuprofen ổn định trong môi trường không có oxy, ngay cả ở nhiệt độ
105-1 10°c, ibuprofen bền vững ít nhất trong 4 ngày.
1.1.4. Tương ky [14]
Đã có một số công trình nghiên cứu về khả năng tương tác, tương kỵ
của ibuprofen với các tá dược và dược chất khác.
•

Khi nghiên cứu tương tác giữa ibuprofen với acid stearic, alcol

stearylic, calci stearat và magnesi stearat, Gordon và cộng sự nhận xét rằng:


- Các stearat tương kỵ với ibuprofen do tạo thành các hợp chất ơtecti.
- Ở trạng thái rắn, nhiệt độ 40°c và 50°c, khi trộn lẫn ibuprofen với

magnesi oxid sẽ tạo thành muối ibuprofen. Nhưng tương tác này không xảy ra
ở nhiệt độ 30°C/80 ngày. Các tác giả cũng không phát hiện ra sự phân huỷ hoá
học của ibuprofen với magnesi oxid ở 55°c.
•

Ở trạng thái rắn, ở nhiệt độ 55°c, người ta cũng nhận thấy, có tương

tác xảy ra khi phối hợp ibuprofen với magnesi hydroxid, natri carbonat, calci
oxid nhưng không thấy có tương tác xảy ra khi phối hợp ibuprofen với
magnesi clorid và nhôm hydroxid.
1.1.5. Tác dụng dược lý [2][13][39]
Ibuprofen có tác dụng: hạ nhiệt, giảm đau với liều thấp, kháng viêm với
liều cao. Cơ chế tác dụng của ibuprofen: ức chế enzym cyclooxygenase, vì vậy
ngăn cản sự giải phóng hoặc tổng hợp prostaglandin.
1.1.6. Chỉ định [2][3]
- Điều trị các trạng thái bệnh lý đau, sốt như: đau nửa đầu, đau sau
phẫu thuật.
- Điều trị các bệnh lý do viêm: viêm khớp, viêm dính cột sống, viêm
bao gân, viêm bao hoạt dịch, viêm sưng đau sau phẫu thuật.
1.1.7. Liều dùng [8]
Liều tấn công trong tuần đầu: 0,4g/lần, 31ần/ngày, có thể tăng liều
nhưng không quá 3,2g/ngày. Liều duy trì: 0,2g/lần, 3-41ần/ngày.
1.1.8. Tác dụng phụ [2][13][39]
Buồn nôn, nôn, chóng mặt, nhức đầu, dị ứng, rối loạn về máu.
1.1.9. Chống chỉ định [2][13][39]
Loét dạ dày tá tràng, suy gan hoặc suy thận nặng, phụ nữ có thai.


1.1.10. M ột sô dạng bào ch ế[ 12][14][49]
- Thuốc dùng qua da: Thuốc mỡ 5%, 10% (Brufort, Ibudros); Kem 5%,

10% (Bufen, Dolgit, Proflex): Gel 5%, 10%, 20% (Acril, Arfen, Ibugel).
- Siro: Junifen, Brufen (10mg/5ml).
- Hỗn dịch: 40mg/ml, 20mg/ml.
- Thuốc viên: Viên nhai (50mg, lOOmg): Motrin; Viên bao phim (lOOmg,
200mg, 300mg, 400mg): Motrin, Advil, Genpril, Ibu; Viên kết hợp: Alaxan.
1.2.

Một sô yếu tô ảnh hưởng tới sự giải phóng và hấp thu qua da

của dược chất
Có hai yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu dược chất
từ dạng thuốc hấp thu qua da.
1.2.1. Ảnh hưởng của các yếu tô sinh lý tới sự hấp thu thuốc qua da
- Loại da và tình trạng da.
- Bề dày da (đặc biệt là bề dày lớp sừng).
- Nhiệt độ da và khả năng dãn mạch.
- Mức độ hydrat hoá lớp sừng.
1.2.2. Ảnh hưởng của các yếu tố công thức, kỹ thuật
1.2.2.1. Ảnh hưởng của các dược chất
Tính chất lý hoá của dược chất có ý nghĩa căn bản đối với quá trình giải
phóng của thuốc ra khỏi tá dược từ đó ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp
thu dược chất qua da. Dưới đây là một số thông số dược học quan trọng.
* Đỏ tan của dươc chất
Độ tan của dược chất quyết định mức độ và tốc độ hấp thu dược chất
qua da. Tuy nhiên trong thực tế, những dược chất để chế thuốc mỡ, kem, gel...


thường có độ tan thấp như các chất chống viêm phi steroid, corticoid dùng
ngoài, thuốc chống nấm...
Để cải thiện độ tan của dược chất ít tan, nhằm cảithiện

sinh khả dụng

của thuốc, người ta dùng các biện pháp kỹ thuật sau:
- Giảm kích thước tiểu phân đến mức tối đa: sử dụng nguyên liệu dưới
dạng bột mịn hoặc siêu mịn.
- Dùng các chất diện hoạt với mục đích làm tăng tính thấm, tăng độ tan
của dược chất ít tan.
- Dùng dung môi trơ: các dung môi này làm tăng độ tan và tốc độ hoà
tan của dược chất vừa làm giảm tính đối kháng của lớp sừng từ đó làm tăng
sinh khả dụng của dược chất.
- Nghiên cứu chế tạo và ứng dụng các hệ phân tán rắn: dược chất ít tan
được phân tán hoặc hoà tan trong các chất hoặc cốt trơ, do đó cải thiện được
độ tan và tốc độ tan.
*

Khối lương phân tử, hê số khuếch tán pKa, mức đố ion hoá, hê số

phân bố.
-

Khối lượng phân tử:

Nghiến cứu của J. Plessis và cộng sự cho thấy, các phân tử nhỏ hấp thu
qua da nhanh hơn các dược chất có phân tử lớn. Tuy nhiên, với các phân tử có
khối lượng nằm trong khoảng 200-500, ảnh hưởng của kích thước phân tử đến
tốc độ hấp thu không lớn [26].
-

Hệ s ố phân bố:

Có ý nghĩa rất quan trọng vì liên quan trực tiếp tới năng lượng để dược
chất đi từ pha này đến pha khác và được coi là thước đo để lựa chọn tá dược
cho dạng thuốc hấp thu qua da. Da người được cấu tạo bởi nhiều lớp thân nước
và thân dầu xen kẽ nhau, vì vậy với dược chất có hệ số phân bố « 1 sẽ hấp thu


tốt hơn. Trong các nguyên nhân gây cản trở hấp thu ở da thì tính kém thấm
của lớp sừng là nguyên nhân chính. Do vậy, hệ số phân bố của dược chất giữa
lớp sừng và tá dược rất quan trọng vì nó tạo ra nồng độ dược chất ban đầu cao
ở mặt ngoài lớp sừng tạo điều kiện cho sự hấp thu thuốc [19].
- Hệ s ố khuếch tán:
Thể hiện khả năng của phân tử chuyển vận từ vùng có nồng độ cao sang
vùng có nồng độ thấp, do đó, xác định khả năng đâm xuyên qua lớp sừng của
dược chất. Trong bào chế, để làm tăng hệ số khuếch tán của dược chất, người
ta sử dụng các dung môi trung gian, các tá dược khác nhau và các biện pháp
bào chế thích hợp. Hệ số khuếch tán phụ thuộc vào khả năng ion hoá của dược
chất và pH của hệ.
- pKa và pH của hệ:
Các dược chất có tính acid yếu hoặc base yếu sẽ phân ly ở các mức độ
khác nhau tuỳ thuộc vào giá trị pH của môi trường và pKa hoặc pKb của dược
chất. Khi đó, dược chất tồn tại ở hai dạng ion hoá và dạng không ion hoá.
Trong đó, dạng không ion hoá dễ dàng đi qua màng lipid. Vì vậy, nó quyết
định sinh khả dụng của dược chất [33].
- Nồng độ thuốc:
Theo định luật Fick, tốc độ khuếch tán tỉ lệ thuận với chênh lệch nồng
độ giữa trên màng và dưới màng. Do vậy, trong thiết kế công thức, người ta
thường dùng dược chất ở nồng độ cao để tạo ra sự chênh lệch nồng độ lớn.
- Ảnh hưởng của dược chất:
Một dược chất có thể có nhiều dẫn chất khác nhau, mỗi dẫn chất lại

khác nhau về tính chất lý học, hoá học và mức độ tác dụng. Do có sự khác
nhau về tính chất lý học cho nên trong cùng một hệ tá dược như nhau, tốc độ


và mức độ giải phóng dược chất ra khỏi tá dược sẽ khác nhau. Do đó, tốc độ
và mức độ hấp thu của dược chất qua da cũng khác nhau.
1.2.2.2. Ảnh hưởng của tá dược
Trong bào chế thuốc mỡ, tá dược được coi là môi trường phân tán dược
chất, tiếp nhận, bảo quản, giải phóng và dẫn thuốc qua da. Nhiều công trình
nghiên cứu ảnh hưởng của tính chất và cấu trúc lý hoá của tá dược lên sự hấp
thu của thuốc qua da đều cho thấy: đặc tính của tá dược có ý nghĩa rất lớn đến
tốc độ và mức độ giải phóng của dược chất cũng như tốc độ và mức độ hấp thu
dược chất qua da. Đó là do tá dược có ảnh hưởng tới quá trình hydrat hoá lớp
sừng, nhiệt độ bề mặt da, độ bám dính của thuốc lên da. Ngoài ra, tá dược còn
ảnh hưởng đến độ tan, hệ số phân bố, hệ số khuếch tán của dược chất, pH của
tá dược ảnh hưởng tới mức độ ion hoá của các acid, base yếu cũng như khả
năng hấp thu qua da của chúng. Kết quả, sự hấp thu thuốc qua da chịu ảnh
hưởng sâu sắc bởi tá dược.
1.2.2.3. Ảnh hưởng của chất phụ
a. Ảnh hưởng của chất diên hoat
Chất diện hoạt được sử dụng khá phổ biến trong bào chế thuốc mỡ với
mục đích làm tăng độ tan của dược chất ít tan, làm chất gây thấm, chất nhũ
hoá và làm tăng hấp thu dược chất qua da.
Các chất diện hoạt gồm hai nhóm chính:
"

Chất diện hoạt không ion hoá:
Các chất diện hoạt không ion hoá làm tăng hấp thu thuốc và giảm kích

ứng da. Một số chất diện hoạt không ion hoá hay được dùng trong các dạng

thuốc hấp thu qua da: Span (20, 40, 60, 80...), Tween (20, 40, 60, 80...),
Poloxamer (132, 182, 184), các muối mật (natri cholat, acid deoxycholic,
muối natri của acid taurocholic...), một số ether như polyoxyethylen alkyl


ether..., các phospholipid tự nhiên như lecithin... Nghiên cứu của I. Tokimitsu
và cộng sự cho thấy tốc độ hấp thu qua da của indomethacin tăng 16 lần so với
mẫu chứng khi sử dụng 0,2% a-monoisostearyl glyceryl ether và tăng 31 lần
khi tăng nồng độ chất làm tăng hấp thu lên 1% [25].
Nishihata và cộng sự đã chứng minh rằng: phospholipid hydrogel hoá
dưới dạng gel thân nước với nồng độ thích hợp có tác dụng làm tăng tính thấm
qua da của diclofenac do làm tăng khả năng xuyên thấm qua lớp sừng. Cũng
thu được kết quả tương tự đối với ibuprofen [46].
Sang-Chul Shin và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của
polyoxyethylen - 23 - lauryl ether, polyoxyethylen - 2 - oleyl ether,
polyoxyethylen - 2 - stearyl ether tới sự hấp thu qua da chuột của piroxicam ở
dạng gel. Kết quả cho thấy: tốc độ thấm qua da của piroxicam ở các mẫu có
chất diện hoạt cao hơn rất nhiều so với mẫu chứng, nhất là mẫu sử dụng
polyoxyethylen - 23 - lauryl ether [45].
■

Chất diện hoạt ion hoá:
Một số chất diện hoạt ion hoá hay dùng:
- Anion: natri laurat, natri lauryl sulfat
- Cation: benzalkonium clorid, cetyl trimetyl amoni bromid.
J. Shokri và cộng sự đã khảo sát ảnh hưởng của natri lauryl sulfat, cetyl

trimetyl amoni bromid, benzalkonium clorid với các nồng độ 0.5, 1, 2.5, 5(%)
tới sự hấp thu qua da chuột của diazepam. Kết quả cho thấy: chất diện hoạt
này đã làm tăng rõ rệt mức độ hấp thu diazepam qua da và mức độ hấp thu

phụ thuộc vào bản chất và nồng độ chất diện hoạt sử dụng [27].
H.

K. Vaddi và cộng sự đã chỉ ra rằng: cetyl trimethyl amoni làm tăng

rõ rệt tốc độ thấm và hệ số thấm của haloperidol qua da chuột. Đó do cetyl
trimethyl amoni làm tăng hoạt độ nhiệt động học của haloperidol [22].


Một số dung môi hữu cơ được sử dụng như các chất mang đối với các
dược chất khác nhau bởi vì nó có thể mang thuốc qua da vào tới hệ tuần hoàn
do dung môi làm giảm tính đối kháng của da vì nó hoà tan các lipid trong da,
làm thay đổi cấu trúc của lipoprotein, làm tăng quá trình hydrat hoá của da.
Ngoài da, các dung môi này cũng làm tăng độ tan của các dược chất ít tan do
đó làm tăng mức độ, tốc độ hấp thu qua da của dược chất.
Một sô dung môi hay dùng:
-

Nhóm alkyl methyl sulfoxid:

Ví dụ: dimethyl sulfoxid (DMSO), alkyl methylsulfoxid (alkyl-DMSO).
Đây là các dung môi phân cực mạnh, hoà tan được nhiều dược chất.
Chúng làm tăng khả năng thấm qua da của dược chất nên làm tăng tác dụng
của thuốc, do đó, được sử dụng làm dung môi trong các chế phẩm dùng qua
da. Ngoài ra, những dung môi này còn có các tính chất dược lý khác nhau:
chống viêm, giảm đau tại chỗ, kháng khuẩn yếu, dãn mạch... [39].
-

Nhóm polyol:

Các polyethylen glycol: PEG 300, PEG 400... là dung môi có khả năng
hoà tan tốt, giải phóng dược chất nhanh và mạnh nhưng có nhược điểm là
không có khả năng thấm sâu. Do vậy, không nên lựa chọn tá dược PEG cho
thuốc mỡ cần khả năng thấm sâu.
- Propylen glycol (PG): được sử dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm
để làm dung môi cho các dược chất không ổn định hoặc ít tan trong nước.
Trong các chế phẩm dùng qua da, propylen glycol cũng được sử dụng làm
dung môi giúp dược chất thấm qua da. Nó thường được phối hợp với các dung
môi khác như ethanol và các chất gây thấm như acid oleic, azon...
-

Nhóm este của acid béo:


Ví dụ: isopropyl myristat (IPM)
Mikiko Fujii nghiên cứu trên 12 este acid béo có mạch carbon từ trung
bình đến dài (17-34). Kết quả cho thấy: các este có số lượng nguyên tử carbon
càng nhỏ thì khả năng hoà tan dược chất càng tốt và tốc độ thấm của dược
chất qua da tỷ lệ thuận với khả năng hoà tan của dược chất. Như vậy, các este
có mạch carbon ngắn sẽ có tác dụng tăng thấm mạnh hơn các este có mạch
dài. Tuy nhiên, các este có mạch carbon ngắn thường có xu hướng gây kích
ứng da. Nghiên cứu còn cho thấy khi tăng số nguyên tử carbon thì hệ số
khuếch tán của dược chất giảm nhưng hệ số phân bố lại tăng. Cơ chế làm tăng
thấm của các este là: tác dụng lên lipid của lớp sừng, hoà tan loại bỏ lipid do
đó làm tăng tính thấm của lớp sừng. Ngoài ra, khi este phân bố với nồng độ
cao trong da (10mg/g) sẽ làm thay đổi chức năng da, thay đổi sự phân bố và
khuếch tán dược chất qua da [35].
-

Transcutol (diethylen glycol mono ethyl ether)

Đã có nhiều công trình nghiên cứu ảnh hưởng của từng loại và hỗn hợp
các dung môi trên tới tốc độ và mức độ hấp thu qua da với nhiều loại dược
chất khác nhau.
S. Y. Oh và cộng sự đã khảo sát ảnh hưởng của ethanol tới sự vận
chuyển và chuyển hoá của methyl p-hydroxybenzoat (HBM) trên da lợn đã cắt
bỏ lông. Ethanol được dùng với các tỷ lệ khác nhau: 0, 10, 20, 30, 40 (%). Kết
quả thí nghiệm cho thấy, khi tăng tỷ lệ ethanol, khả năng hoà tan của HBM
cũng tăng. Nhưng mức độ thấm của HBM qua da lợn cao nhất ở mẫu chứa
10% ethanol. Khi tăng tỷ lệ ethanol, ngoài hiện tượng hydrat hoá HBM thành
p-hydroxybenzoic acid còn xảy ra hiện tượng este hoá HBM thành ethyl phydroxybenzoat. Khi tăng tỷ lệ ethanol, quá trình este hoá xảy ra dễ dàng hơn.
Vì vậy, mức độ thấm của HBM cao nhất khi dùng 10% ethanol và sẽ giảm khi
tăng tỷ lệ ethanol [43].


Khi nghiên cứu ảnh hưởng của propylen glycol và isopropyl myristat tới
tính thấm qua da của natri diclofenac dưới dạng gel, A. Arellano và cộng sự
đã thu được kết quả sau: khi dùng gel có 40% PG, tốc độ giải phóng dược chất
cao nhất. Nếu tỷ lệ PG < 40%, tốc độ giải phóng dược chất giảm. Các tác giả
cho rằng tốc độ giải phóng natri diclofenac cao nhất khi lượng PG trong gel
vừa đủ để hoà tan dược chất. Khi kết hợp IPM trong công thức chứa 40% PG,
kết quả cho thấy lượng natri diclofenac giải phóng tăng lên và thời gian tiềm
ẩn giảm xuống. Khi phối hợp PG 40% và IPM 3%, mức độ giải phóng tăng 8
lần, phối hợp PG 40% và IPM 5%, mức độ giải phóng tăng 9,6 lần [10].
Yi-hung Tsai và cộng sự đã nghiên cứu sự hấp thu qua da thỏ của
piroxicam dưới dạng gel. Trước khi bôi thuốc, người ta xử lý da bằng các dung
môi: propylen glycol (PG), dimethyl sulfoxid (DMSO), acid oleic riêng lẻ
hoặc với các tỷ lệ khác nhau. Kết quả thu được: sau 1 giờ xử lý da với 10%
acid oleic hoà tan trong PG, sinh khả dụng tăng khoảng 8 lần so với da không
được xử lý; sau 24 giờ sinh khả dụng tăng 22 lần. Với DMSO, sau 1 giờ xử lý

da, lượng thuốc hấp thu không tăng. Mặt khác, thấy rằng AUC phụ thuộc vào
thời gian xử lý da bằng dung môi theo tỷ lệ tuyến tính [54].
Nimni và cộng sự đã sử dụng hỗn hợp 10% alcol benzylic, 40% ethanol
và 50% alcol isopropylic để làm tăng sự hấp thu và tích luỹ indomethacin tại
các mô dưới da chuột. Các tác giả thấy rằng: nồng độ của dược chất ở các mô
dưới da, mô ở khớp cao hơn hẳn so với dạng uống và so với khi sử dụng hỗn
hợp dung môi ethanol và propylen glycol, trong khi indomethacin chỉ có một
lượng nhỏ trong máu và các cơ quan nội tạng [38].
T. Ogiso và cộng sự tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của isopropyl
myristat (IPM) và N-metyl-pyorolidon (NMP) tới tính thấm qua da của
bupranolol in vitro và in vivo. Kết quả cho thấy: in vitro, mẫu thuốc có IPM và
NMP, tốc độ thấm qua da của bupranolol cao gấp 3.6 lần so với mẫu chứng. In


vivo, sự có mặt của IPM và NMP đã làm tăng khả năng hoà tan của dược chất
ở lớp sừng nên làm tăng tốc độ hấp thu qua da của bupranolol [48],
Khi nghiên cứu sự hấp thu qua da chuột của zidovudin (AZT) và
probenecid ra khỏi hỗn hợp dung môi ethanol - isopropyl myristat với các tỷ lệ
khác nhau, Yi Jin và cộng sự nhận thấy: tỷ lệ ethanol có ảnh hưởng rõ rệt tới
sinh khả dụng của AZT. Sinh khả dụng của AZT tăng khi tỷ lệ ethanol trong
thành phần chế phẩm thử tăng. Trong khi đó, mẫu chứa hai dược chất là AZT
và probenecid, mức độ hấp thu qua da của AZT và probenecid tăng nhưng
không nhất thiết phải tăng tỷ lệ ethanol [53].
Gwak và cộng sự đã khảo sát ảnh hưởng của một số dung môi và hỗn
hợp dung môi tới sự hấp thu tenoxicam qua da chuột đã được cắt bỏ lông in
vitro. Dung môi được sử dụng gồm: ethanol, propylen glycol 400 (PEG 400),
propylen glycol (PG), PG laurat, PG monolaurat, caprylocaproyl macrogol-6
glycerides

(LBS),

diethylen

glycol

monoethyl

ether

(DGME),

PG

monocaprylat (PGML), PG monolaurat (PGML), isopropyl myristat (IPM),
acid oleic (OAL), PG dicaprylat (CT200), PEG - 8 glyceryl linoleat (LBF).
Tenoxicam là một dược chất rất ít tan trong nước. Việc sử dụng các dung môi
trên (trừ OAL) đã làm tăng độ tan của tenoxicam, vì vậy làm tăng mức độ hấp
thu dược chất qua da chuột nhưng mức độ tăng vẫn còn thấp. Các tác giả cũng
tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của hỗn hợp dung môi DGME-PGML và
DGME-PGMC. Kết quả cho thấy, tốc độ hấp thu qua da của tenoxicam tăng
rõ rệt và đạt giá trị cao nhất khi sử dụng 40% PGME, vì trong trường hợp này,
độ tan của dược chất tăng nhiều nhất. Khi sử dụng hỗn hợp dung môi PGOAL, tốc độ hấp thu của tenoxicam cũng tăng rất cao, sở dĩ như vậy là do
OAL làm tăng hòa tan lipid ở lớp sừng [24].
S. D. Roy và cộng sự đã chứng minh rằng isopropyl myristat (IPM),
alcol isopropylic (IPA) và nước có ảnh hưởng tới sự hấp thu qua da người của
ketoprofen in vitro. Các tác giả sử dụng IPA và nước với tỷ lệ từ 0 tới 100%,


IPM với tỷ lệ 0.1, 0.2, 0.3, 1.5, 2.0 (%). Ảnh hưởng của các dung môi trên tới
tốc độ hấp thu qua của của ketoprofen được trình bày ở bảng 1.1.

Bảng 1.1: Tốc độ hấp thu của ketoprofen qua da người khi dùng
IPA/nước và IPA/nước/IPM với các tỷ lệ khác nhau.
Tốc độ hấp thu

Tốc độ hấp thu
IPA/nước/IPM

IPA/nước

(|ug/cm2/giờ)

(|ig/cm2/giờ)
0:100

0.8

20:80

9.0

28:80:0.1

19.5

30:70

17.9

30:70:0.2

41.4

40:60

23.5

40:60:0.3

74.9

50:50

26.1

50:50:1.5

123.4

60:40

31.8

60:40:2.0

151.4

80:20

26.6

100:0

6.3

Như vậy, tốc độ hấp thu qua da của ketoprofen ở mẫu sử dụng IPA/nước
tăng khi IPA tăng từ 0 đến 60% và giảm khi IPA > 80%. Khi sử dụng thêm
IPM trong hỗn hợp IPA/nước, tốc độ hấp thu ketoprofen qua da tăng lên rõ rệt
và cao nhất khi tỷ lệ IPA/nước/IPM: 60/40/2, tăng gấp 5 lần so với mẫu chỉ sử
dụng IPA/nước với tỷ lệ 60/40 [44].

s. Santoyo và cộng sự tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của propylen
glycol tới sự giải phóng qua màng cellulose nitrat của piroxicam 1% ở dạng
gel. PG được dùng với các tỷ lệ khác nhau: 40, 50, 60, 70%. Kết quả cho thấy,
mức độ giải phóng piroxicam tăng khi giảm tỷ lệ PG và mức độ giải phóng
piroxicam cao nhất khi sử dụng 40% PG. Trong trường hợp này, PG đóng vai
trò là dung môi hoà tan và nếu sử dụng PG với tỷ lệ < 40% sẽ tạo ra gel hỗn


dịch không đồng nhất, nếu sử dụng PG với tỷ lệ > 40% khi đó lượng PG vượt
quá mức vừa đủ để hoà tan hoàn toàn dược chất, vì vậy trong hai trường hợp
đó mức độ giải phóng piroxicam đều giảm. Các tác giả cho rằng chỉ ở nồng độ
40% PG, piroxicam có hoạt độ nhiệt động học cao nhất trong dung môi nên
tốc độ, mức độ giải phóng piroxicam sẽ cao nhất [42].
Khảo sát ảnh hưởng của 6 dung môi khác nhau tới sự hấp thu qua da
của 4 dược chất: ibuprofen, indomethacin, phenylbutazon và acid mefenamic,
M. Hazmange và cộng sự đã thu được một số kết quả sau: ethanol là dung môi
hoà tan tốt nhất các dược chất trên và do đó mức độ hấp thu cũng cao nhất.
Tuy nhiên, có một số trường hợp đặc biệt như transcutol làm tăng khả năng
thấm của acid mefenamic cao nhất nhưng khả năng làm tăng thấm của ba chất
còn lại kém so với các dung môi khác [36].

c. Puglia và cộng sự chứng minh rằng: propylen glycol (PG) và
transcutol (TCL) có ảnh hưởng tới mức độ hấp thu của lonazepam và
clonazepam qua da người đã được xử lý. Với tỷ lệ 20% PG trong chế phẩm
thử, đã làm tăng tốc độ thấm của lonazepam lên 1.22 lần và tăng tốc độ thấm
của clonazepam lên 1.5 lần so với mẫu chứng. Với tỷ lệ 20% TCL đã làm tăng
tốc độ thấm của lonazepam lên 2.02 lần và của clonazepam lên 1.71 lần so với
mẫu đối chứng [15].
Khi nghiên cứu ảnh hưởng của transcutol (TCL) và hỗn hợp dung môi
tới mức độ và tốc độ hấp thu qua màng nhân tạo và qua da thỏ đã được xử lý
của clonazepam ở dạng gel, p. Mura và cộng sự đã nhận thấy, transcutol làm
tăng hấp thu dược chất 3.4 lần (ở màng nhân tạo) và tăng 2.3 lần (ở da thỏ) so
với mẫu chứng. Hơn nữa, nếu kết hợp TCL với PG (tỷ lệ 10:40) thì mức độ
hấp thu ở da thỏ tăng 6.3 lần so với mẫu không có hỗn hợp dung môi này. Các
tác giả giải thích: do transcutol làm tăng độ tan của dược chất, transcutol và
propylen glycol đóng vai trò làm chất mang đưa clonazepam qua da. Vì vậy,


sự kết hợp TCL và PG sẽ làm tăng tốc độ và mức độ xuyên thấm qua da của
clonazepam, do đó làm tăng tốc độ và mức độ hấp thu [41].
A. Godwin và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của
transcutol (TCL) tới sự tích luỹ ở da và hấp thu qua da của một số chất hấp
thụ tia tử ngoại gồm oxybenzon và cinnamat. Hai dược chất này được dùng
với tỷ lệ 6% và TCL dùng 0-5%. Kết quả cho thấy, lượng thuốc tích luỹ
trong da tăng khi tăng tỷ lệ transcutol. Lượng thuốc oxybenzon tích luỹ trong
da tăng từ 22.9 M-g/mg đến 80.8 fig/mg. Lượng thuốc cinnamat tích luỹ trong
da tăng từ 9.0 |a.g/mg đến 39.8 |ig/mg. Như vậy, việc sử dụng transcutol trong
chế phẩm chống nắng đã làm tăng lượng oxybenzon và cinnamat tích luỹ
trong da [19].
c. Ảnh hưòng của terpen

Terpen là một hợp chất tự nhiên gồm nhiều đơn vị isopren có nhiều
trong tinh dầu. Đây là những hợp chất thân dầu với hệ số phân bố octanolnước lớn. Chúng có tác dụng làm tăng tính thấm của dược chất qua da.
Cơ chế làm tăng hấp thu qua da của các terpen:
- Phá vỡ cấu trúc bền vững lớp lipid của lớp sừng.
- Tương tác với protein nội bào
- Cải thiện được sự phân bố dược chất, các chất tăng tính thấm khác
hoặc dung môi vào lớp sừng.
K. Takayama và cộng sự đã thử nghiệm 10 monoterpen vòng để làm
tăng tính thấm qua da chuột của indomethacin. Kết quả nghiên cứu in vivo
cho thấy mức độ hấp thu dược chất từ dạng gel tăng lên khi có thêm terpen
hydrocacbon như d-limonen. Tuy nhiên, với các terpen chứa oxy lại không có
tác dụng. Tác giả kết luận rằng: các monoterpen vòng có chỉ số thân dầu
lớn>0 có tác dụng làm tăng tính thấm tốt nhất đối với indomethacin [30].


Y. Obata và cộng sự chứng minh rằng mức độ hấp thu của natri
diclofenac tăng lên khi có thêm 1-menthol và dl-menthol, nhưng không tăng
lên khi có thêm d-limonen và p-menthan. Rõ ràng là tác dụng của các terpen
vòng phụ thuộc rất nhiều vào tính chất lý hoá của dược chất thân dầu, còn các
terpen chứa oxy lại chỉ có tác dụng với dược chất thân nước [52].
Khi nghiên cứu ảnh hưởng của 1-menthol tới tốc độ thấm qua da của
ketoprofen, Katayama và cộng sự đã chỉ ra rằng: 1-menthol đã làm tốc độ thấm
qua da của ketoprofen tăng 300 lần so với mẫu chứng [29].
A. F. El-Kattan và cộng sự cho thấy nerolidol làm tăng tốc độ thấm qua
da của nicardipin 134.8 lần, hydrocortison 32.7 lần, limonen làm tốc độ thấm
của nicardipin tăng 60 lần [11].
H.

K. Vaddi và cộng sự đã chỉ ra rằng carvacrol, linalool, a-terpineol

làm tăng hấp thu của haloperidol qua da người in vitro, tốt nhất là linalool
[23].
T. Ogiso và cộng sự đã khảo sát ảnh hưởng của d-limonen tới tính thấm
qua da của bupranolol in vivo và in vitro. Kết quả in vitro: mẫu có d-limonen,
tốc độ thấm của bupranolol cao gấp 1,4 lần so với mẫu chứng. In vivo, mẫu có
d-limomen, AUC cao gấp 1.3 lần so với mẫu chứng [47].
Kaidi Zhao và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của eugenol,
limonen, menthon tới mức độ hấp thu của tamoxifen qua da chuột. Các tác giả
thấy rằng: các terpen này đã làm tăng rõ rệt mức độ hấp thu dược chất qua da,
tốt nhất là menthon [31].
d. Ảnh hưởng của các acid béo
Các acid béo làm tăng tính thấm, do đó cải thiện được mức độ xuyên
thấm qua da. Cơ chế tác dụng của acid béo:
- Phá vỡ hàng rào bảo vệ của lipid lớp sừng


- Tương tác với các protein tế bào
- Làm tăng phân bố của dược chất hoặc dung môi trong lớp sừng.
Qua nghiên cứu, người ta thấy: dược chất thân nước và thân dầu đều
tăng tính thấm qua da khi sử dụng các acid béo. Loại acid béo, tỷ lệ dùng,
dung môi và loại da có ảnh hưởng tới mức độ tăng tính thấm qua da. Cấu trúc
của acid béo cũng có ảnh hưởng tới khả năng làm tăng tính thấm qua da. Các
acid béo khác nhau có độ dài mạch hydrocacbon, số lượng, vị trí và cấu hình
của dây nối đôi, mạch nhánh, nhóm thế khác nhau vì vậy ảnh hưởng trên tính
thấm qua da cũng khác nhau. Tác dụng làm tăng tính thấm của acid béo còn
phụ thuộc vào bản chất và nồng độ của dung môi, của dược chất cần làm tăng
tính thấm.
e. Ảnh hưởng của các dẫn chất của pvrolidon.
Các chất hay dùng: 2-pyrodidon, N-methyl 2-pyrolidon, acid 2pyrolidon 5 carboxylic và laurocapram (Azon), trong đó Azon được sử dụng
nhiều nhất. Có thể dùng riêng hoặc phối hợp với acid oleic, propylen glycol...

để làm tăng hấp thu dược chất qua da.
Agrwala và cộng sự đã sử dụng Azon với nồng độ khác nhau làm tăng
tính thấm qua da của verapamin. Các tác giả chứng minh rằng: trên da chuột
cống, với 3% Azon mức độ hấp thu tăng 5 lần, 7% Azon mức độ hấp thu tăng
11 lần, 12% Azon mức độ hấp thu tăng 22 lần; ở da người, với 3% Azon mức
độ hấp thu tăng 3 lần [1].
T. Ogiso và cộng sự đã chỉ ra rằng Azon làm tăng hấp thu clonazepam
qua da thỏ: mức độ hấp thu qua da ở mẫu có 4% Azon tăng 15 lần so với mẫu
chứng [47].
Carmelo và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của Azon tới sự
hấp thu của lonazepam và clonazepam qua da người đã được xử lý.jC-á