ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ LOÉT HÀNH tá TRÀNG có NHIỄM HELICOBACTER PYLORI BẰNG PHÁC đồ bốn THUỐC có BISMUTH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI THỊ THU QUỲNH

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ LOÐT HµNH T¸
TRµNG
Cã NHIÔM HELICOBACTER PYLORI B»NG
PH¸C §å
BèN THUèC Cã BISMUTH

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC


HÀ NỘI – 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI THỊ THU QUỲNH

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ LOÐT HµNH T¸
TRµNG
Cã NHIÔM HELICOBACTER PYLORI B»NG
PH¸C §å
BèN THUèC Cã BISMUTH

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60720140
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
TS. Vũ Trường Khanh


HÀ NỘI – 2018
LỜI CẢM ƠN

-

Trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được
sự dạy bảo tận tình của các thầy cô, sự giúp đỡ của các bạn đồng nghiệp, sự
động viên to lớn của gia đình và những người thân.
Tôi xin trân trọng cảm ơn:
Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội Tổng hợp Trường

-

Đại học Y Hà Nội.
Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai
Tập thể Khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai.
Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn
thành nghiên cứu này.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
Các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sĩ trong Hội đồng khoa học thông qua
đề cương và bảo vệ luận văn đã góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá
trình nghiên cứu và hoàn chỉnh luận văn tốt nghiệp.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân
thành tới TS.Vũ Trường Khanh, Trưởng khoa tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai,
người thầy đã hết lòng dạy bảo, dìu dắt, khuyến khích, tận tình truyền đạt kiến
thức và dành nhiều tâm huyết để hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu này.
Tôi xin gửi trọn lòng biết ơn và tình cảm yêu quý nhất tới cha mẹ, người
thân trong gia đình, đồng nghiệp, những người luôn chia sẻ khó khăn và động
viên khích lệ giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin dành tình cảm yêu thương nhất đến con gái yêu quý và người
chồng đã luôn đồng hành, cảm thông, chia ngọt sẻ bùi giúp tôi vượt qua khó
khăn, cho tôi niềm tin và nghị lực trong suốt những tháng năm qua.
Cuối cùng tôi xin cảm tạ và đánh giá cao sự hợp tác, hỗ trợ của những
bệnh nhân trong nghiên cứu này, họ chính là những người thầy lặng lẽ giúp
tôi hoàn thành luận văn này.
Hà Nội, ngày 15 tháng 9 năm 2018


Bùi Thị Thu Quỳnh


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Bùi Thị Thu Quỳnh, lớp Cao học khóa 25, Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành: Nội tổng hợp, xin cam đoan:
1

Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS.
Vũ Trường Khanh .

2

Các số liệu và kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận văn này là trung
thực, khách quan và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên
cứu nào khác.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này
Hà Nội, ngày 15 tháng 9 năm 2018

Bùi Thị Thu Quỳnh


MỤC LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DD
HTT
H. pylori
H. pylori (+)
H. pylori (-)
NSAID
PG
PPI
VK
PCR
PP
ITT
CLO test
AMX
CLR
LVX
MTZ

EBMT
PBMT
BTMO
PBTiT
EAM
EAL
OAC
EAC

: Dạ dày
: Hành tá tràng
: Helicobacter pylori
: Helicobacter pylori dương tính
: Helicobacter pylori âm tính
: Non-Steroid Anti Inflammation Drug
(Thuốc chống viêm không steroid)
: Prostaglandin
: Proton Pump Inhibitors (Thuốc ức chế bơm Proton)
: Vi khuẩn
: Polymerase Chain Reaction
(Phương pháp khuếch đại gen)
: Per protocole (theo đề cương)
: Intention to treat (theo ý định điều trị)
: campylobacter-like organism test
(thử nghiệm urease nhanh)
: amoxicillin
: clarithromycin
: levofloxacin
: metronidazole
: Esomeprazole, bismuth, metronidazole và tetracycline

: PPI, bismuth, metronidazole và tetracycline
: bismuth, tetracyclin, metronidazole, omeprazole
: PPI, bismuth, Tinidazole, Tetracyclin
: esomeprazole, amoxicillin, metronidazole
: Esomeprazole, amoxicillin, levofloxacin
: Omeprazole, amoxicillin, clarithromycin
: Esomeprazole, amoxicillin, clarithromycin


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH


9

ĐẶT VẤN ĐỀ

Loét dạ dày (DD), tá tràng (TT) là một bệnh khá phổ biến trong cộng
đồng ở Việt Nam cũng như trên thế giới. Tỷ lệ mắc bệnh loét DD-TT chiếm
khoảng 10% dân số ở các nước [1],[2],[3]. Các thống kê cho thấy loét tá tràng
có tỷ lệ mắc cao hơn so với loét dạ dày 4 lần, nhưng loét tá tràng thường là
loét lành tính còn loét dạ dày có thể lành tính nhưng cũng có thể ung thư thể
loét. Đặc điểm chính của loét TT là một bệnh mạn tính, diễn biến có chu kỳ,
xu hướng hay tái phát và dễ gây biến chứng nguy hiểm như chảy máu hay
thủng, hẹp môn vị… [4].
Trong thập niên 1970, câu nói “no acid, no ulcer” của Carl Schwarz
(1868-1917) đã thống lĩnh trong nhiều sách giáo khoa y học về tiêu hóa. Do
vậy nguyên tắc trong điều trị nội khoa bệnh lý loét dạ dày, tá tràng là nhằm
làm giảm yếu tố gây loét và tăng cường yếu tố bảo vệ.

Năm 1983, Robin Warren và Barry Marshall đã phát hiện Helicobacter
pylory (HP) là thủ phạm chính gây nên bệnh loét DD-TT. Nhiễm HP được xem
là nguyên nhân hàng đầu của loét DD-TT, ung thư dạ dày và u MALT [5],[6].
Sự phát hiện vi khuẩn HP đã làm thay đổi quan điểm điều trị. Viêm dạ dày,
loét dạ dày tá tràng do HP được coi là một bệnh nhiễm trùng và mục tiêu điều trị
là diệt HP bằng các thuốc diệt khuẩn. Vấn đề điều trị tiệt trừ H.P không đơn giản
là dùng một thuốc kháng sinh mà phác đồ điều trị diệt vi khuẩn bằng cách phối
hợp kháng sinh và các thuốc ức chế bơm proton (PPI). Từ khi được phát hiện,
vấn đề điều trị diệt HP đã đạt được nhiều thành công nhưng cũng đặt ra những
thách thức mới trong đó quan trọng nhất là vấn đề kháng thuốc của HP.


10

Tỷ lệ kháng thuốc của H.Pylori đối với kháng sinh ngày càng tăng ở hầu
hết các khu vực trên thế giới [7]. Tỷ lệ kháng Clarithromycin đã đạt ~30% ở
Ý và Nhật Bản, 40% ở Thổ Nhĩ Kỳ và ~ 50% ở Trung Quốc, ở Thụy Điển và
Đài Loan là ~ 15% [8]. Tại Việt Nam, tỉ lệ kháng kháng sinh tăng dần theo
thời gian. Theo một nghiên cứu năm 2013 tại Hà Nội và thành phố Hồ Chí
Minh cho thấy tỷ lệ kháng Clarithromycin là 33%, Metronidazole 69.9%,
Levofloxacin 18.4%, Tetracyclin 5.8% [9]
Các phác đồ bộ ba kinh điển trong một thời gian dài đã có hiệu quả cao
trong diệt trừ H.P. Tuy nhiên các nghiên cứu gần đây cho thấy hiệu quả diệt
trừ H.P của phác đồ ba thuốc ngày càng giảm, từ 90% trước kia nay chỉ còn
dưới 75% do vi khuẩn kháng Clarithromycin. Kết quả nghiên cứu tỷ lệ diệt
H.pylori của các phác đồ PCA, PTMB, PLA theo tác giả Bùi Chí Nam (2016)
lần lượt là 34.5%, 88.6%, 60% [10]. Nghiên cứu của Trần Thiện Trung (2009)
tỷ lệ diệt HP thành công của phác đồ EAL và EBMT là 57.9% và 93.3% [11].
Theo quan điểm hiện nay, phác đồ bốn thuốc có Bismuth là lựa chọn tốt trong
trường hợp điều trị thất bại với phác đồ bộ ba hay có thể là lựa chọn lần đầu

[7]. Phác đồ bốn thuốc có Bismuth điều trị cho bệnh nhân loét hành tá tràng
có nhiễm HP có tác dụng cải thiện tốt các triệu chứng lâm sàng và nội soi
cũng như giảm tỷ lệ tái phát. Để góp phần đánh giá một cách toàn diện, hệ
thống hiệu quả diệt trừ H.P của phác đồ này chúng tôi tiến hành thực hiện đề
tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị loét hành tá tràng có nhiễm Helicobacter
Pylori bằng phác đồ bốn thuốc có Bismuth” nhằm mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả tiệt trừ Helicobacter Pylori của phác đồ bốn thuốc
có Bismuth ở bệnh nhân loét hành tá tràng
2. Đánh giá kết quả lành sẹo của phác đồ bốn thuốc có Bismuth ở
bệnh nhân loét hành tá tràng


11

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. LOÉT HÀNH TÁ TRÀNG
1.1.1. Sơ lược về giải phẫu sinh lý, cấu trúc mô học và tế bào học tá tràng,
hành tá tràng
Đặc điểm về giải phẫu, sinh lý
Tá tràng là một đoạn ngắn của ống tiêu hoá, là khúc đầu của ruột non.
Như tên gọi của nó, tá tràng dài khoảng 12 đốt ngón tay (25cm), và là khúc
ngắn nhất, rộng nhất và cố định nhất của ruột non. Đường kính tùy khúc đo
được từ 15 - 17mm. Tá tràng nằm sát thành bụng sau, trước cột sống, các
mạch máu lớn và thận phải, một phần ở trên mạc treo đại tràng ngang một
phần ở dưới, toàn bộ nằm trên mức rốn. Tá tràng có hình giống chữ C, ôm lấy
đầu tụy và có thể chia làm 4 phần hay 4 khúc: phần trên hay khúc I tá tràng,
phần xuống hay khúc II tá tràng, phần ngang hay khúc III tá tràng, phần lên
hay khúc IV tá tràng, đoạn mở đầu của nó nằm ngay sau môn vị với nhiều lớp
cơ vòng đóng mở theo phản xạ có hay không có thức ăn ở dạ dày.

Phần trên hay khúc I tá tràng có độ dài khoảng 5 cm, hơi chếch lên trên
ra sau và sang phải, ngang mức đốt sống thắt lưng I. 2/3 đầu di động cùng
môn vị và phình to thành bóng tá tràng hay còn gọi là “Hành tá tràng”.
Dạ dày và tá tràng đều nằm ở vùng thượng vị, do đặc điểm giải phẫu
này nên khi dạ dày - tá tràng bị loét thì có triệu chứng lâm sàng chính là đau


12

vùng thượng vị. Hệ thống tuần hoàn mao mạch của tá tràng dày đặc và nằm
rất nông, ngay dưới lớp tế bào biểu mô, do đó khi viêm loét tá tràng dễ có
biến chứng chảy máu.
Hệ thống thần kinh ở tá tràng cũng rất dày đặc và tập trung. Đó là các phân
nhánh của dây thần kinh X, chúng được tập trung phân bố dọc theo bờ cong nhỏ
rồi xuống tá tràng. Hệ thần kinh này rất quan trọng vì nó chỉ huy và điều khiển
hoạt động nhận cảm giác, co bóp vận động và bài tiết của dạ dày. Hệ thần kinh
này bị rối loạn sẽ dẫn tới tình trạng bệnh lý như cường thần kinh thực vật làm tăng
bài tiết HCl - yếu tố chính gây viêm loét dạ dày - tá tràng [12], [13],[14].
Cấu trúc mô học và tế bào học tá tràng
Đặc điểm mô học của tá tràng là lớp dưới niêm mạc có khá nhiều
những sợi cơ. Biểu mô niêm mạc tá tràng có đặc điểm là biểu mô trụ trơn,
trong đó có 3 loại tế bào, bao gồm:
Các tế bào hấp thu
Các tế bào hấp thu chiếm tỷ lệ nhiều nhất. Mặt ngọn của tế bào này có
rất nhiều vi nhung mao dài, song song với nhau và rất gần nhau, dưới kính
hiển vi điện tử thấy mật độ của chúng là dày đặc.
Tế bào hình đài
Các tế bào hình đài nằm xen giữa các tế bào hấp thu, chiếm tỷ lệ ít hơn.
Trên mặt tế bào này chỉ có một số vi nhung mao ngắn, thưa thớt, nhưng phần
cực trên của chúng phình ra chứa các giọt chất nhày, phần lớn các hạt nhày là

thuần nhất trong đó thành phần chính là bicarbonat.
Tế bào nội tiết
Tế bào nội tiết chiếm một tỷ lệ rất thấp, cực ngọn hẹp, trên mặt tự do
của chúng rất ít vi nhung mao. Đặc điểm nổi bật của loại tế bào này là các
hạt chế tiết thuần nhất, sẫm màu, có hình dáng và kích thước đa dạng, to nhỏ
khác nhau.
Như vậy ở tá tràng không có hiện diện của tế bào chế tiết acid mà chỉ
có các tế bào bài tiết chất nhày, bicarbonat là những yếu tố bảo vệ chống loét.


13

Tuy nhiên, tại đây chịu ảnh hưởng của acid clohydric từ dịch vị đổ
xuống, ảnh hưởng của dịch mật, dịch tuỵ trong đó có acid mật và muối mật;
các tế bào nội tiết của tá tràng cũng bài tiết ra entero-gastrin, chất này vào máu
quay lại dạ dày kích thích các tế bào thành sản xuất ra HCl [12],[15],[16].
Từ những đặc điểm nêu trên, cho thấy bệnh loét tá tràng phụ thuộc rất
nhiều vào độ pH của dịch vị ở dạ dày đổ xuống tá tràng.
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh loét hành tá tràng
Loét dạ dày- tá tràng là tình trạng niêm mạc bị tổn thương bề mặt vượt
quá lớp cơ niêm. Là bệnh mạn tính, tái phát và mang tính chất chu kỳ.
Đã có nhiều thuyết giải thích sự hình thành và tồn tại của ổ loét như:
Thuyết về rối loạn thần kinh thực vật của G. Berrgaman (1913); thuyết vỏ não
nội tạng của K.M. Bukov và I.T. Kursin (1952); thuyết "stress" của H. Selye
(1953); thuyết acid, không có acid thì không loét của Schwartz năm 1910,
“loét là hậu quả vượt trội quá mức của các tác nhân ăn mòn trong dịch vị so
với khả năng bảo vệ của niêm mạc” [1],[2],[3]. Các quan sát từ thực nghiệm,
lâm sàng và điều trị, không thể phủ nhận ý kiến này. Từ đó cho tới những năm
1980, thuyết này đã chi phối các phương pháp điều trị nội khoa [4]. Trong các
thập kỷ của thế kỷ XX người ta đề cập nhiều đến vai trò của yếu tố thần kinh

và yếu tố thể dịch.
Đến năm 1983 các nhà khoa học đã phát hiện trong dạ dày, tá tràng có
loại trực khuẩn hình cong tên là Helicobacter pylori và đã chứng minh nó là
một trong những nguyên nhân chính gây loét dạ dày, hành tá tràng.
Quan điểm hiện nay cho rằng, có thể coi bệnh loét dạ dày tá tràng là
một bệnh có nhiều cơ chế và do nhiều nguyên nhân gây ra. Cơ sở cơ chế bệnh
sinh của loét dạ dày- tá tràng là sự mất cân bằng giữa các yếu tố bảo vệ và yếu
tố tấn công tại niêm mạc dạ dày- tá tràng. Sự mất cân bằng giữa các yếu tố tấn


14

công và bảo vệ tạo ra những vết gián đoạn ở niêm mạc. Ổ loét là giới hạn cuối
cùng của sự mất cân bằng đó.
1.1.2.1. Các yếu tố nguy cơ của loét hành tá tràng
Bệnh loét dạ dày, hành tá tràng là kết quả của sự mất cân bằng giữa một
bên là hệ thống sinh loét acid-pepsin (yếu tố gây loét) và một bên là hệ thống
bảo vệ niêm mạc (yếu tố bảo vệ) bao gồm: chất nhầy, bicarbonat, tế bào biểu
mô và prostaglandins [1], [2].
Trong hệ thống sinh loét dạ dày, hành tá tràng, acid-pepsin có vai trò
quan trọng, ngoài việc sử dụng NSAIDs và hoặc aspirin, hội chứng ZollingerEllison, các yếu tố nguy cơ khác như rượu, thuốc lá, di truyền…thì việc phát
hiện ra Helicobacter pylori là cuộc cách mạng đã làm thay đổi sâu sắc sự hiểu
biết quan niệm truyền thống về bệnh sinh của loét. Quan điểm ngày nay,
người ta cho rằng acid và Helicobacter pylori là hai đồng yếu tố quan trọng
trong sinh bệnh học loét dạ dày, hành tá tràng, trong đó việc nhiễm
Helicobacter pylori là nguyên nhân chính dẫn đến việc làm thay đổi sinh lý dạ
dày trong mối cân bằng hằng định nội môi giữa somatostatin, gastrin và acid.
* Yếu tố gây loét:
- Acid clohydric và pepsin dịch vị.
- Vai trò gây bệnh của Helicobacter pylori.

- Thuốc chống viêm không steroid và steroid.
- Vai trò của rượu, thuốc lá, stress.
* Yếu tố bảo vệ
- Vai trò kháng acid của muối kiềm bicarbonat.
- Vai trò chất nhầy mucin để bảo vệ niêm mạc.
- Mạng lưới mao mạch của niêm mạc dạ dày.
- Sự toàn vẹn và tái tạo của tế bào biểu mô và bề mặt niêm mạc dạ dày
tá tràng.


15

Sự phá vỡ cân bằng giữa 2 nhóm yếu tố xảy ra khi nhóm yếu tố gây
loét tăng cường hoạt động mà không củng cố đúng mức hệ thống bảo vệ,
ngược lại hệ thống bảo vệ suy kém nhưng yếu tố tấn công gây loét lại không
giảm tương ứng. Và hậu quả của sự phá vỡ cân bằng này đưa đến hình thành
loét dạ dày, hành tá tràng.
Tuy cơ chế gây ổ loét kể trên đã được nhìn nhận một cách toàn diện
hơn nhưng chưa giải thích được tại sao ổ loét có tính chất khu trú và mang
tính chất mạn tính có từng đợt tiến triển. Bên cạnh đó người ta nhận thấy có
những yếu tố thúc đẩy bệnh loét tiến triển như sau:
- Quá căng thẳng về thần kinh, tâm lý, chấn thương về tình cảm, tinh thần.
- Rối loạn chức năng nội tiết.
- Rối loạn nhịp điệu và tính chất thức ăn: bữa ăn không đúng giờ, ăn
nhiều vị chua cay, lạm dụng rượu, thuốc lá.
- Những đặc điểm về thể trạng, di truyền, trong đó có sự gia tăng số
lượng tế bào bìa mang tính chất gia đình.
- Ảnh hưởng của môi trường sống: độ ẩm, nhiệt độ, thay đổi thời tiết.
- Bệnh lý của một số cơ quan khác kèm theo: xơ gan, u tụy (hội chứng
Zollinger Ellison).

- Một số bệnh nội tiết: Basedow, cường vỏ thượng thận.
Tất cả các yếu tố trên thúc đẩy sự tiến triển của bệnh đã giải thích được
một phần bệnh loét dạ dày tá tràng là bệnh mạn tính có từng đợt tiến triển [1].
1.1.3. Chẩn đoán loét hành tá tràng
- Loét tá tràng xảy ra ở người lớn với mọi lứa tuổi. Tuy nhiên nhìn chung
thường xảy ra trước 60 tuổi. Nam gấp 2 lần nữ và thường có yếu tố gia đình.
- Đau là triệu chứng đặc trưng của loét tá tràng thường rõ hơn loét dạ
dày, vì ở đây không có viêm phối hợp. Các đợt bộc phát rất rõ ràng. Giữa các
kỳ đau thường không có triệu chứng. Đau thường xuất hiện lúc đói hoặc sau
bữa ăn 2-3 giờ, đau trội lên về đêm. Đau kiểu quặn thắt hơn là đau kiểu nóng
ran. Thăm khám bụng thấy đau ở vùng thượng vị lan ra sau lưng về phía bên


16

phải (1/3 trường hợp), tùy theo vị trí của ổ loét ở mặt trước hay mặt sau của tá
tràng mà vị trí lan của đau ra trước hay ra sau lưng hoặc lan tỏa xung quanh.
Cũng có 10% trường hợp không đau, được phát hiện qua nội soi hoặc do biến
chứng và 10% trường hợp loét lành sẹo nhưng vẫn còn đau.
- Chẩn đoán khi có cơn đau loét và được xác định bằng nội soi và phim
chụp dạ dày tá tràng có barite cho thấy ổ loét đọng thuốc thường nằm theo
trục của môn vị trên hai mặt hoặc hình ảnh tá tràng bị biến dạng
- Trong trường hợp loét mạn tính xơ hóa, hành tá tràng bị biến dạng
nhiều, các nếp niêm mạc hội tụ về ổ loét làm môn vị bị co kéo, hoặc tá tràng
bị chia cắt thành 3 phần tạo thành hình cánh chuồn. Một hình ảnh biến dạng
không đối xứng làm dãn nếp gấp đáy ngoài và teo nếp gấp đáy trong tạo thành
túi thừa Cole làm cho lỗ môn vị bị đổ li tâm.
-Nội soi dạ dày tá tràng được coi la phương pháp có giá trị nhất trong
chẩn đoán xác định loét. Ngoài ra, nội soi còn cung cấp các thông tin: vị trí,
số lượng, kích thước, tính chất ổ loét như cấp hay mạn tính, nông- sâu, bờ đều

hay không đều, đáy sạch hay có chất hoại tử và các tổn thương kèm theo [17]
1.1.4. Biến chứng của loét dạ dày tá tràng
- Chảy máu ổ loét
- Thủng hoặc dò ổ loét
- Loét xuyên thấu cơ quan lân cận
- Hẹp môn vị
1.2. VAI TRÒ CỦA HELICOBACTER PYLORI
1.2.1. Vài nét về phát hiện Helicobacter pylori
Năm 1983 Marshall và Warren mới nuôi cấy thành công và chứng minh
vai trò gây bệnh của vi khuẩn sống trong niêm mạc dạ dày được gọi là
Helicobacter pylori(HP). HP là trực khuẩn hình cong có kích thước từ 2-4
μm, có từ 4-6 roi mảnh ở 1 đầu. Nhờ có cấu trúc xoắn và các roi này, HP có
khả năng di chuyển luồn sâu xuống dưới lớp nhầy của bề mặt niêm mạc dạ


17

dày. HP tiết ra các enzym: Catalase, oxydase, urease, phosphatase - kiềm,
glutamin transferase, lipase, protease…Trong các enzym nói trên đáng chú ý
nhất là urease. Trong dạ dày, Helicobacter pylori sản sinh trong môi trường
acid một lượng urease rất lớn, chỉ có Helicobacter pylori sống được trong môi
trường acid mạnh của dạ dày (pH = 1-2). Sự hiện diện của enzym này đồng
nghĩa với sự có mặt của Helicobacter pylori [18] .

Hình 1.1. Vi khuẩn Helicobacter pylori
Enzym urease phân huỷ urea trong dạ dày thành amoniac và acid
cacbonic, giúp cho Helicobacter pylori xâm nhập vào niêm mạc dạ dày và có
thể bảo vệ Helicobacter pylori khỏi bị ảnh hưởng của acid dịch vị. Các enzym
tiêu huỷ protein (catalase, protease, phospholiphase…) cũng có vai trò trong
bệnh sinh, đặc biệt protein gọi là “độc tố tế bào gây hốc” (vacuolating

cytotoxin, viết tắt là VaC) gây ra các không bào trong tế bào biểu mô niêm
mạc. Gen liên quan với chất protein độc này được gọi là VaC-A. Một protein
khác là sản phẩm của “gen A liên kết với độc tố tế bào” (Cytotoxin associated
gene A, viết tắt Cag-A) cũng có vai trò lớn trong bệnh sinh. Những bệnh
nhân viêm tá tràng, loét dạ dày tá tràng hầu hết nhiễm chủng mang gen cagA
- vacA, giả thuyết chúng giữ một vai trò quan trọng trong phát sinh bệnh.
Những nghiên cứu gần đây cũng thấy rằng, chủng có chứa gen vacA s1a có


18

mối liên quan lớn hơn với việc thâm nhiễm bạch cầu hạt và tế bào lympho ở
niêm mạc hang vị. Bệnh loét hành tá tràng thường thấy ở những bệnh nhân
chứa chủng có kiểu gen s1a . Những chủng có biểu hiện đồng thời cả cagA và
vagA thường gây ra những tổn thương nặng ở niêm mạc cả invitro và invivo,
có vai trò gây bệnh rõ rệt, những chủng này được gọi là “chủng độc ” và được
xếp vào type I, phân biệt với type II (không có cagA và vagA) ít có khả năng
gây bệnh hơn. Tất cả các yếu tố trên gây tổn thương niêm mạc qua phản ứng
viêm tại chỗ với sự lôi kéo bạch cầu đơn nhân, bạch cầu đa nhân trung tính,
đại thực bào và lympho bào, trong đó sự đáp ứng của lympho bào nhằm duy
trì đáp ứng viêm tại chỗ là quan trọng nhất. Bên cạnh quá trình viêm, đáp ứng
của niêm mạc dạ dày với những yếu tố có khả năng gây bệnh giải phóng ra
các cytokin khác nhau như: Interleukin-I (IL-I, IL-6, IL-8, yếu tố hoại tử u
(TNF-α).. cũng góp phần tăng phản ứng viêm, làm cho quá trình viêm nhiễm
nặng lên: tế bào biểu mô phù nề, hoại tử bong tróc, tiếp đến là sự tác động của
acid và pepsin gây trợt rồi tạo thành ổ loét.
1.2.2. Dịch tễ và đường lây truyền Helicobacter pylori
Hiện nay, Helicobacter pylori được coi là nguyên nhân quan trọng nhất
gây viêm dạ dày, loét dạ dày- tá tràng (LDD-TT). Nhiều công trình nghiên
cứu cho thấy tỷ lệ nhiễm H. pylori trong cộng đồng dân cư là rất lớn, “ hầu

như một nửa dân số thế giới bị nhiễm vi khuẩn H. pylori”. Theo Trần Thiện
Trung, tỷ lệ nhiễm H. pylori ở các nước phát triển là 25- 35%, ở các nước
đang phát triển là 40- 75%. Trong các bệnh lý về dạ dày- tá tràng thì sự có
mặt của H. pylori còn cao hơn nhiều, trong viêm dạ dày là 80- 90%, loét tá
tràng là 95- 100%, loét dạ dày là 75- 85% [19]. Theo nghiên cứu của Nguyễn
Ngọc Chức tỷ lệ nhiễm H.pylory là 87,9 % trong loét hành tá tràng (LHTT)
khoảng 82% trong LDD [20].
Người là vật chủ quan trọng nhất với H. pylori . Các cơ chế lây truyền


19

của H. pylori gồm lây từ người sang người thông qua nguồn nước bị nhiễm
hoặc dịch tiết ở miệng [21] và lây do chăm sóc y tế. Lây truyền H. pylori từ
người sang người thông qua các đường: miệng - miệng, phân - miệng [22].
Lây truyền từ nguồn nước là do nước bị nhiễm H. Pylori [21], [22].
Theo một nghiên cứu về loét dạ dày tá tràng tái phát sau 5 năm thì ghi
nhận không có trường hợp ở những bệnh nhân loét tá tràng tái phát và chỉ có
4% trường hợp loét dạ dày tái phát sau khi diệt HP thành công trong thời gian
theo dõi trong 5 năm. Ngược lại, những bệnh nhân còn HP thì tỷ lệ nhiễm
trùng dai dẳng H. pylori ở tất cả trường hợp loét tá tràng và 92% trường hợp
loét dạ dày tái phát [23].
1.2.2. Các phương pháp phát hiện H.Pylori
Chẩn đoán chính xác sự có mặt của HP trong dạ dày có vai trò rất quan
trọng đối với điều trị một số bệnh ví dụ như loét dạ dày tá tràng bởi nó liên
quan đến việc sử dụng kháng sinh. Hiện có 2 nhóm test chẩn đoán:
Các test xâm nhập
Mẫu được lấy bằng sinh thiết qua nội soi ống mềm bao gồm các loại xét
nghiệm mô bệnh học, nuôi cấy và test nhanh urease.
Các test không xâm nhập

Bao gồm test huyết thanh, test thở C13, kháng nguyên trong phân, kháng
thể trong nước tiểu, nước bọt.
a.Các test xâm nhập (là những test mẫu bệnh phẩm được lấy từ sinh thiết qua
nội soi ống mềm).
+ Xét nghiệm tế bào học: qua chải, quệt hoặc áp mảnh sinh thiết trên
lam kính để khô tự nhiên rồi cố định bằng cồn sau đó nhuộm Gram hoặc
nhuộm Giemsa và đọc dưới kính hiển vi quang học. Phương pháp này cho
phép nhận dạng vi khuẩn, thời gian cho kết quả nhanh sau 15-30 phút, độ
nhạy từ 85-90% tùy từng tác giả.


20

+ Xét nghiệm nhanh urease: nhằm phát hiện men urease của vi khuẩn
H. pylori (gần như là loại vi khuẩn duy nhất trong dạ dày tiết men urease với
khối lượng lớn). Thử nghiệm dương tính khi có sự hiện diện men urease của
H. pylori làm giải phóng NH3, làm tăng pH và biểu hiện bằng việc đổi màu
chỉ thị từ vàng sang đỏ tía theo phản ứng sau:
Ure

+

H2O



CO2

+

NH3

Đây là xét nghiệm thông dụng nhất, có độ nhạy cao 89-98% và độ đặc
hiệu rất cao 100% cho kết quả trong thời gian ngắn (từ 15 phút đến vài giờ).
Đây là kĩ thuật thuận tiện, cho kết quả nhanh, giá thành rẻ, có thể áp dụng tại
tất cả các cơ sở có nội soi dạ dày ống mềm.
+ Nuôi cấy vi khuẩn H. pylori: về lý thuyết là test tốt nhất, tiêu chuẩn
vàng chẩn đoán nhiễm H. pylori, nhưng xét nghiệm đòi hỏi kĩ thuật phức tạp
nên chưa áp dụng thường quy trênlâm sàng. Tuy nhiên, trong những trường
hợp tiệt trừ thất bại thì nuôi cấy H. pylori để đánh giá độ nhạy với kháng sinh
là cần thiết.
+ Chẩn đoán mô bệnh học: là thử nghiệm được sử dụng rộng rãi để
chẩn đoán nhiễm H. pylori với phương pháp nhuộm Giemsa, Warthin-Starry..
Độ nhạy 93% và độ đặc hiệu của thử nghiệm này là trên 87%. Để tăng độ
nhạy, có thể dùng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch .
+ Các test sinh học phân tử
Có 2 loại test sinh học phân tử được sử dụng để xác định HP hoặc sự có
mặt của marker tạo độc lực của vi khuẩn. Đó là kỹ thuật lai hóa tại chỗ (insitu
hybridization) và PCR (polymerase chain reaction). Độ nhạy và độ đặc hiệu
trong chẩn đoán của 2 kĩ thuật này là 95% và 100%. Đây là các kĩ thuật đòi
hỏi trang thiết bị và sinh phẩm đắt tiền, giá thành xét nghiệm cao nên hiện chỉ
thực hiện chủ yếu cho nghiên cứu.
b. Các xét nghiệm không xâm nhập


21

+ Chẩn đoán huyết thanh bằng phương pháp ELISA: là thử nghiệm được
sử dụng để phát hiện kháng thể IgG kháng H. pylori. Đây là một xét nghiệm
thích hợp cho nghiên cứu dịch tễ học với độ nhạy trên 90%. Nhược điểm lớn

nhất của các test này là không có khả năng xác định người bệnh bị nhiễm HP
trước đó hay hiện đang bị nhiễm, do vậy khi các test này dương tính, chỉ có
thể là một trong các trường hợp: Một là bệnh nhân đang bị nhiễm HP ở thời
điểm xét nghiệm. Hai là bệnh nhân đã bị nhiễm HP nhưng tại thời điểm xét
nghiệm không còn HP nữa.
+ Phương pháp chẩn đoán nhiễm H. pylori qua phân: trong những năm
gần đây xét nghiệm kháng nguyên H. pylori trong phân sử dụng kháng thể
đơn dòng thay cho kháng thể đa dòng mang lại độ chính xác cao, tương
đương nghiệm pháp thở.
+ Nghiệm pháp thở C13 hoặc C14: Xét nghiệm Urea qua hơi thở là một
test đơn giản cho phép xử lý hơi thở của bệnh nhân để phát hiện nhiểm khuẩn
Helicobacter pylori (HP). Nó được xem như là “tiêu chuẩn vàng” cho chẩn
đoán nhiễm khuẩn HP trong phòng thí nghiệm. Bệnh nhân được cho uống 1
lượng nhỏ ure có gắn

13

C hoặc 14C. Enzym urease của Helicobacter Pylori

(nếu có) sẽ nhanh chóng phân hủy ure thành ammoniac và dioxyt cacbon
phóng xạ 13-14 CO2. Dioxyt cacbon có hoạt tính phóng xạ này sẽ nhanh chóng
chuyển vào máu và đi tới phổi, chúng sẽ được phát hiện qua khí thở ra.


22

Hình 1.2. Nguyên lý test hơi thở tìm Helicobacter pylori
Nghiệm pháp thở là phương pháp chẩn đoán có độ nhạy cao 90-100%
và độ đặc hiệu cao 88-100%. Đây là thử nghiệm thường được sử dụng để
đánh giá sau điều trị, thuận tiện cho chẩn đoán ở bệnh nhân trẻ em và cho

những nghiên cứu cộng đồng. Bệnh nhân bị cắt đoạn dạ dày hoặc đang dùng các
thuốc ức chế acid thì kết quả sẽ không chính xác. Những trường hợp vừa dùng
kháng sinh xong thì phải sau 4 tuần mới có thể thực hiện lại xét nghiệm này.
Nhìn chung, các xét nghiệm không xâm nhập cũng chính xác như các
xét nghiệm xâm nhập. Do đó, lựa chọn xét nghiệm nào để xác định nhiễm H.
pylori là tùy điều kiện cụ thể của từng địa phương và từng trường hợp.
1.3. ĐIỀU TRỊ TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI
Phương thức điều trị hiện nay dựa trên quan niệm cơ chế bệnh sinh của
bệnhlà sự mất cân bằng giữa các yếu tố bảo vệ niêm mạc và các yếu tố tấn
công (acid và pepsin) với nguyên nhân sinh bệnh là nhiễm H.P. Do vậy điều
trị loét tá tràng có nhiễm H.P là sự kết hợp các tiêu chí sau [17],[24]:
- Làm giảm tiết acid HCL và pepsin (giảm yếu tố tấn công)
- Dùng các thuốc có tác dụng bảo vệ niêm mạc (tăng cường yếu tố bảo
vệ)


23

- Dùng thuốc tiệt trừ H.P (điều trị nguyên nhân).
1.3.1. Nguyên tắc của thuốc điều trị
H.P là một vi khuẩn khó bị tiêu diệt vì nó nằm ở lớp màng nhày bao phủ
niêm mạc dạ dày là nơi thuốc không khuyếch tán tới được hoặc khuyếch tán
tới ít với nồng độ thấp không đủ diệt khuẩn. H.P là một loại vi khuẩn phát
triển chậm, đòi hỏi phải phối hợp thuốc và dùng kéo dài. Muốn đạt được hiệu
quả cao cần sử dụng thuốc có khả năng ức chế toan mạnh thông qua cơ chế
thể dịch và thời gian bán hủy chậm để chuyển H.P từ dạng xoắn khuẩn hoạt
động sang dạng cầu khuẩn ngừng hoạt động do vậy nhóm thuốc ức chế bơm
proton PPI (Proton PumpInhibitor) thường được lựa chọn. Đối với kháng sinh
phải chịu được môi trường acid, có tác dụng cộng hưởng tăng hiệu lực, lưu
kháng sinh ở dạ dày càng lâu càng tốt (chỉ dùng kháng sinh đường uống) và

khả năng kháng thuốc với vi khuẩn ít nhất.
* Các thuốc ức chế bơm proton (PPI).
Cơ chế tác dụng chung của các thuốc ức chế bơm proton là làm mất hoạt tính
của men H+/K+ATPase hay còn gọi là bơm proton. Đây là gia đoạn cuối cùng của
quá trình bài tiết axit. Sự mất hoạt tính của bơm proton trong trường hợp này
không có khả năng phục hồi nên chỉ cần dùng một liều PPI cũng đủ ức chế
trong 24 giờ hơn 90% lượng bài tiết axit. Nếu dùng liều cao các thuốc PPI sẽ
gây giảm axit mạnh hơn nữa. Theo khuyến cáo mới sử dụng liều cao PPI 2
lần/ ngày tăng hiệu quả điều trị của phác đồ diệt H.Pylory [7] .Ngày nay các
thuốc PPI được sử dụng rộng rãi trong điều trị viêm loét dạ dày tá tràng có
nhiễm H.pylori ở cả người lớn và trẻ em. Các loại thuốc PPI thường dùng là
omeprazole, lanzoprazole, rabeprazole và esomepazole.
* Thuốc kháng thụ thể H2
Cơ chế tác dụng của thuốc là gắn choán chỗ histamin H 2 ở điểm cảm thụ
trên tế bào thành dạ dày làm cho histamin H 2 mất tác dụng trên tế bào thành


24

trong quá trình tiết ra axit HCl. Các thuốc nhóm này gồm có cimetidine,
ranidine, fammotidine, nizatidine. So với nhóm thuốc ức chế bơm proton thì
thuốc kháng thụ thể H2 có tác dụng làm giảm chế tiết acid của dạ dày kém
hơn. Trong các phác đồ điều trị kết hợp thuốc kháng tiết acid, khuynh hướng
chung hiện nay ủng hộ việc dùng PPI hơn là thuốc kháng thụ thể H2 [25].
* Các muối Bismuth
Dạng hòa tan của muối bismuth khi gặp môi trường axit trong dạ dày sẽ
kết tủa thành những vi tinh thể bismuth có tác dụng diệt H.pylori trực tiếp do
các vi tinh thể trên kết tụ bên trong và vách của tế bào vi khuẩn làm cô đặc
các thành phần tế bào vi khuẩn.
Các thuốc hiện nay hay được sử dụng là chế phẩm bismuth dạng keo

(colloidal bismuth) như: Tripotasium Dicitrate Bismuth (TDB- biệt dược là
Denol), Bismuth Subsalicylate (BSS), Colloidal Bismuth Subcitrate (CBSBiệt dược là Trymo) và dạng kết hợp Ranitidin- Bismuth- Citrade (TBC).
* Các thuốc kháng sinh
Kể từ khi H. pylori được phát hiện đến nay, kháng sinh đã được chỉ định
trong điều trị các bệnh dạ dày do HP gây ra. Với hơn 30 năm sử dụng trong
lâm sàng, vấn đề tiệt trừ HP đã đạt nhiều thành công nhưng cũng gặp những
thách thức mới trong đó quan trọng nhất là vấn đề kháng kháng sinh của HP.
Các kháng sinh thường được sử dụng trong điều trị tiệt trừ H.P từ trước
tới nay gồm: Amoxicillin, Clarithromycin, Metronidazole hoặc Tinidazole,
Tetracycline, Levofloxacin, Furazolidone, Rifabutin.
1.3.2. Tình hình kháng thuốc kháng sinh của Helicobacter
Nhiều nghiên cứu đã cho thấy tỷ lệ kháng thuốc kháng sinh của H.P ngày
càng tăng cao ở các khu vực trên thế giới.
A.Tình hình H. pylori đề kháng kháng sinh trên thế giới
-

Tình hình H.pylori đề kháng clarithromycin
Trên thế giới, giai đoạn 2009-2014, tổng hợp của Ghotaslou R. cho thấy


25

tỷ lệ H. pylori đề kháng CLR chung là 19,74% [26], ở kề ngưỡng đề kháng tối
đa ≥15-20% khi chọn lựa phác đồ kinh nghiệm lần đầu để điều trị tiệt trừ H.
pylori theo hướng dẫn Maastricht IV [27]. Chỉ có Châu Phi và Nam Mỹ có tỷ
lệ H. pylori đề kháng CLR thấp hơn 15%, còn Châu Á, Bắc Mỹ và Châu Âu
đều cao hơn 20%; tỷ lệ chủng H. pylori ở Châu Á đề kháng CLR 27,46% cao
hàng thứ 2 trên toàn thế giới, đứng sau Bắc Mỹ là 30,80% [26].
Theo Megraud F (2013), việc sử dụng các macrolides tác dụng dài trong
điều trị cho bệnh nhân ngoại trú có liên quan đến tỷ lệ H. pylori đề kháng

CLR nguyên phát.
Ở một số nước có tỷ lệ H. pylori đề kháng CLR giai đoạn sau cao hơn
giai đoạn trước rõ rệt, như: ở Nhật Bản năm 2008 là 27,1% so với năm 1996
là 1,8% [28], ở Hàn Quốc giai đoạn 2009-2012 là 37,0% so với 2006-2008 là
25,5%, 2003-2005 là 22,9% [29] và ở Singapore giai đoạn 2012-2014 là
17,1% cao hơn so với giai đoạn 2000-2002 là 7,9% [30].
Tình hình H.pylori kháng amoxiciclin
Tỷ lệ H.Pylori kháng amoxiciclin qua nhiều nghiên cứu là không đáng
kể. Một nghiên cứu đa trung tâm Châu Âu 2004 cho thấy đề kháng với AMX
hoặc là không hoặc dưới 1% cho thấy rằng sự đề kháng của HP với AMX là
thấp [31] . Nghiên cứu tại Singapo 2016 cho thấy sự kháng amoxiclin qua các
năm là vẫn ổn định 3% (2000-2002), 4.4% (2012–2014) [30]. Một nghiên cứu
ở Trung Quốc giai đoạn 2013-2016 cho thấy tỷ lệ kháng thuốc với
amoxiciclin là 1.58 % [32]
Tuy nhiên một nghiên cứu tại Hàn Quốc thực hiện trong giai đoạn 20032012 cho thấy tỷ lệ kháng amoxiciclin tăng dao động từ 7.1% (2003-2005) lên
18.5% (2009-2012) [29]
- Tình hình H. pylori đề kháng levofloxacin
Trên thế giới, tỷ lệ H. pylori đề kháng LVX chung giai đoạn 2009-2014
là 18,94% và tỷ lệ H. pylori đề kháng LVX chung ở tất cả các châu lục đều