NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG TRỘN LẪN VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC ACID ĐẾN KHẢ NĂNG HOÀ TAN CỦA ITRACONAZOL TRONG HỆ PHÂN TÁN RẮN

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRỊNH THỊ VÂN ANH

NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG TRỘN LẪN
VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC ACID
ĐẾN KHẢ NĂNG HOÀ TAN CỦA
ITRACONAZOL
TRONG HỆ PHÂN TÁN RẮN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRỊNH THỊ VÂN ANH
MÃ SINH VIÊN: 1401045

NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG TRỘN LẪN
VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC ACID
ĐẾN KHẢ NĂNG HOÀ TAN CỦA
ITRACONAZOL
TRONG HỆ PHÂN TÁN RẮN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
TS. Nguyễn Thạch Tùng
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, em xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy giáo TS. Nguyễn
Thạch Tùng, người đã luôn theo sát hướng dẫn, động viên cũng như giúp đỡ em trong quá
trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này.
Em xin được gửi lời cảm ơn đến tất cả các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên trong Bộ
môn Bào Chế đã luôn tạo điều kiện cho em được thực tập và nghiên cứu tại Bộ môn.
Em xin cảm ơn thầy Nguyễn Cảnh Hưng, các thầy cô và anh chị đang công tác tại
Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia đã giúp đỡ em sử dụng máy móc thiết bị trong quá
trình thực hiện đề tài.
Em cũng xin chân thành cảm ơn đến Ban Giám Hiệu, các thầy cô Trường Đại học
Dược Hà Nội đã truyền đạt cho em các kiến thức quý báu trong suốt thời gian em học tập
tại trường.
Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn các anh, chị, em
trong nhóm nghiên cứu – những người luôn bên cạnh, quan tâm, động viên cũng như giúp
đỡ em trong suốt thời gian qua, là động lực để em học tập, rèn luyện và nghiên cứu tại
Trường Đại học Dược Hà Nội.
Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2019
Sinh viên

Trịnh Thị Vân Anh


MỤC LỤC
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………….…....……1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN……………………………………………………………..2
1.1. Tổng quan về itraconazol ........................................................................................ 2
1.1.1. Công thức cấu tạo ................................................................................................... 2
1.1.2. Tính chất lý hóa ...................................................................................................... 2
1.1.3. Đặc điểm dược động học ......................................................................................... 2
1.1.4. Tác dụng dược lý, chỉ định ...................................................................................... 3
1.1.5. Một số chế phẩm trên thị trường ............................................................................. 4
1.2. Tổng quan về sự trộn lẫn của một hệ nhiều thành phần ........................................ 4
1.2.1. Khái niệm về sự trộn lẫn ......................................................................................... 4
1.2.2. Phân loại các dạng trộn lẫn của một hỗn hợp........................................................... 5
1.2.3. Các kỹ thuật đánh giá sự trộn lẫn ............................................................................ 6
1.2.4. Ứng dụng kỹ thuật quét nhiệt lượng vi sai trong đánh giá sự trộn lẫn ...................... 9
1.2.5. Một vài nghiên cứu về sự trộn lẫn ......................................................................... 13
1.3. Vài nét về pH vi môi trường .................................................................................. 13
1.3.1. Tầm quan trọng của pH vi môi trường trong dược phẩm ....................................... 13
1.3.2. Khái niệm về pH vi môi trường ............................................................................. 14
1.3.3. Các kỹ thuật đánh giá pH vi môi trường ................................................................ 16
1.3.4. Một số nghiên cứu sử dụng tá dược acid để điều chỉnh pH vi môi trường ............. 17
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 19


2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị ......................................................................................... 19
2.2. Nội dung nghiên cứu .............................................................................................. 20
2.3. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................... 20
2.3.1. Phương pháp bào chế ............................................................................................ 20
2.3.2. Phương pháp đánh giá ........................................................................................... 21
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................................... 25
3.1. Nghiên cứu tiền công thức ..................................................................................... 25

3.1.1. Phương pháp định lượng itraconazol ..................................................................... 25
3.1.2. Xác định tính chất vật lý của nguyên liệu itraconazol bằng kỹ thuật quét nhiệt lượng
vi sai ............................................................................................................................... 27
3.2. Đánh giá khả năng trộn lẫn của hệ phân tán rắn chứa itraconazol .................... 28
3.2.1. Lựa chọn chương trình quét nhiệt lượng vi sai ...................................................... 28
3.2.2. Đánh giá khả năng trộn lẫn của hỗn hợp hai polyme ............................................. 31
3.2.3. Đánh giá khả năng trộn lẫn của hệ phân tán rắn chứa itraconazol .......................... 33
3.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược acid đến khả năng hoà tan của itraconazol
trong hệ phân tán rắn ................................................................................................... 38
3.3.1. Khảo sát loại tá dược điều chỉnh pH vi môi trường ............................................... 38
3.3.2. Khảo sát tác động hiệp đồng của tá dược điều chỉnh pH vi môi trường ................. 41
3.4. Đánh giá độ hoà tan của hệ phân tán rắn kết hợp với hỗn hợp tá dược acid ..... 43
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ…………………………………………………………..45
Kết luận ......................................................................................................................... 45
Kiến nghị ....................................................................................................................... 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AUDC

Area under the curve - Diện tích dưới đường cong hoà tan

CR

Controlled release - Giải phóng kiểm soát

DC

Dược chất

DCM

Dicloromethan

DĐVN

Dược điển Việt Nam

DSC

Differential scanning calorimetry - Quét nhiệt lượng vi sai

FT-IR

Fourier transform infrared spectroscopy - Quang phổ hồng ngoại

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

HPMCP

2-hydroxy-propyl methylcellulose phtalat

HPTR

Hệ phân tán rắn

IR

Immediate release - Giải phóng ngay

ITZ

Itraconazol

kl/kl

Khối lượng/khối lượng

kl/tt

Khối lượng/thể tích

MeOH

Methanol

SKD

Sinh khả dụng

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TD

Tá dược

Tg

Nhiệt độ chuyển kính

TLTK

Tài liệu tham khảo

VĐH

Vô định hình

X-ray

Nhiễu xạ tia X


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Một số nghiên cứu sử dụng TD acid để điều chỉnh pH vi môi trường............... 17
Bảng 2.1 Nguyên liệu và các hóa chất làm nghiên cứu.................................................... 19
Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu .......................................................................................... 20
Bảng 3.1 Kết quả khảo sát tính tích hợp hệ thống ........................................................... 27
Bảng 3.2 pH các mẫu thử độ tan trong dung dịch có tá dược acid sau 24 giờ .................. 39
Bảng 3.3 Nồng độ của ITZ trong môi trường chứa các TD acid ..................................... 40


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1 Công thức cấu tạo phân tử của itraconazol ......................................................... 2

Hình 1.2 Hình biểu diễn năng lượng tự do Gibbs của hệ (ΔGm) theo khối lượng của một
thành phần ....................................................................................................................... 5
Hình 1.3 Xác định khả năng trộn lẫn từ nhiệt độ chuyển kính Tg ...................................... 6
Hình 1.4 Các kỹ thuật đánh giá khả năng trộn lẫn ............................................................. 7
Hình 1.5 Các dữ liệu thu được từ phương pháp quét nhiệt lượng vi sai ........................... 10
Hình 1.6 Hình ảnh biểu diễn sự phụ thuộc của Tg của hệ chứa ketoconazol – PVP K12 theo
lượng DC ........................................................................................................................ 13
Hình 1.7 Cơ chế điều chỉnh pH vi môi trường của các chất điều chỉnh pH ...................... 14
Hình 1.8 Mô hình lớp khuếch tán khi hòa tan thuốc ........................................................ 15
Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính giữa độ hấp thụ quang và nồng độ ITZ
trong methanol ................................................................................................................ 25
Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa giữa nồng độ và diện tích pic của ITZ bằng
phương pháp HPLC ........................................................................................................ 26
Hình 3.3 Mẫu đo DSC của itraconazol nguyên liệu ......................................................... 28
Hình 3.4 Khảo sát lựa chọn tốc độ gia nhiệt trong phép đo DSC ..................................... 30
Hình 3.5 Kết quả đo DSC của: A - mẫu sau bào chế; B - mẫu sau khi ủ .......................... 31
Hình 3.6 Kết quả đo DSC của hỗn hợp hai polyme HPMC ̶ HPMCP ở các tỷ lệ khác nhau
....................................................................................................................................... 32
Hình 3.7 Kết quả FT-IR của các HPTR chứa ITZ ........................................................... 34
Hình 3.8 Kết quả đo DSC của: A - ITZ; B - HPTR chứa ITZ ̶ HPMC (F1); C - HPTR chứa
ITZ ̶ HPMCP (F2); D - HPTR chứa ITZ ̶ HPMC ̶ HPMCP (F3)...................................... 34
Hình 3.9 Kết quả đo FT-IR của: A - nguyên liệu ITZ; B - F3 sau bào chế; C – F3 sau 1
tháng; D – F3 sau 3 tháng ............................................................................................... 35
Hình 3.10 Kết quả đo DSC của: A - mẫu F3 sau bào chế; B - mẫu F3 sau 1 tháng; C - mẫu
F3 sau 3 tháng................................................................................................................. 36
Hình 3.11 Kết quả X-ray của ITZ; F3 sau bào chế; F3 sau 1 tháng và F3 sau 3 tháng ..... 36
Hình 3.12 Kết quả thử hòa tan chuyển pH của các HPTR chứa ITZ ................................ 37


Hình 3.13 Phần trăm ITZ còn lại trong các dung dịch chứa TD acid sau các khoảng thời

gian bảo quản.................................................................................................................. 41
Hình 3.14 Hình ảnh biểu diễn pH của môi trường chứa các hỗn hợp tỷ lệ TD acid khác nhau
theo lượng tăng dần dung dịch đệm pH 6,8 ..................................................................... 42
Hình 3.15 Kết quả thử hòa tan chuyển pH của các mẫu .................................................. 43


ĐẶT VẤN ĐỀ
Itraconazol là một trong các tác nhân nhóm triazol đường uống có hoạt tính kháng
nấm. ITZ là một base yếu (pKa = 3,70), được hòa tan nhanh trong môi trường acid dịch vị,
tuy nhiên lại trở nên kém tan và thậm chí kết tủa ngay khi gặp môi trường pH cao hơn ở
ruột non - nơi hấp thu chính của DC. Qua nhiều nghiên cứu, người ta đã chỉ ra rằng sinh
khả dụng của itraconazol đường uống là tương đối thấp, chỉ đạt khoảng 55% [2], [29], [39].
Hệ phân tán rắn hiện nay đang được ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực nghiên cứu
dược phẩm. HPTR đã được chứng minh là có lợi thế trong việc tăng độ tan, tốc độ hòa tan
cũng như sinh khả dụng của thuốc. Tuy nhiên, nếu không đạt được sự trộn lẫn của DC vào
cốt polyme thì các HPTR này sẽ khó ổn định vật lý hơn so với dạng tinh thể. Cụ thể là, khi
DC được trộn lẫn với polyme, độ linh động phân tử của DC trong hệ sẽ giảm, sự kết tinh
DC cũng hạn chế xảy ra. Do đó các HPTR sẽ ổn định về mặt thể chất trong quá trình bảo
quản [54].
Trong nghiên cứu “Bước đầu nghiên cứu bào chế hệ vận chuyển thuốc quá bão hoà chứa
itraconazol”, dược sĩ Ngô Thị Thanh Nga đã lựa chọn thành công hai loại polyme là HPMC
E606 và HPMCP 55 để đưa vào hệ phân tán rắn chứa itraconazol, đồng thời cũng đã chỉ ra
vai trò của các tá dược acid trong việc làm tăng độ tan của DC [4]. Để tiếp tục hoàn thiện
bào chế HPTR chứa itraconazol, với mong muốn đạt được mục đích cải thiện độ tan và duy
trì độ ổn định của hệ trong quá trình bảo quản, nghiên cứu thực hiện đề tài khóa luận mang
tên: “Nghiên cứu khả năng trộn lẫn và ảnh hưởng của tá dược acid đến khả năng hoà
tan của itraconazol trong hệ phân tán rắn” với các mục tiêu cụ thể sau:
1. Nghiên cứu được khả năng trộn lẫn của hệ phân tán rắn chứa itraconazol.
2. Tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược acid đến khả năng hoà tan của
itraconazol trong hệ phân tán rắn.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về itraconazol
1.1.1. Công thức cấu tạo

Hình 1.1 Công thức cấu tạo phân tử của itraconazol
‐ Công thức phân tử: C35H38Cl2N8O4.
‐ Khối lượng phân tử: 705,64 g/mol.
‐ Tên khoa học: 4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-diclorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(1RS)-1-methylpropyl]-2,4dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on [37].
1.1.2. Tính chất lý hóa
‐ Dạng bột màu trắng hay hơi vàng.
‐ Nhiệt độ nóng chảy: 165 – 170oC [33].
‐ DC có tính base yếu (pKa = 3,70, ngoại suy từ giá trị thu được từ dung dịch methanol) và
rất sơ nước (log Po/w = 5,66 ở pH 8,1) [54].
‐ Độ tan: DC thực tế không tan trong nước (khoảng 1 ng/ml ở pH 7, khoảng 5 µg/ml ở pH
1) [33], [34]; rất khó tan trong alcol và tan tốt trong dicloromethan [37].
1.1.3. Đặc điểm dược động học
ITZ là DC thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học (có độ tan trong
nước kém và tính thấm tốt qua màng sinh học), do đó còn hạn chế về khả năng hấp thu khi
dùng đường uống. SKD tuyệt đối đường uống của dạng viên nang và dung dịch uống lần
lượt chỉ khoảng 30% và 55% [29], [54]. Hơn nữa, nhiều nghiên cứu đã chứng minh DC này
có sự dao động rất lớn về SKD đường uống giữa các cá thể [31], [32], [38].
Môi trường acid dịch vị làm tăng khả năng hòa tan và tối ưu hóa sự hấp thu của ITZ
khi chuyển xuống đầu ruột non [2], [38]. Do đó, sự hấp thu DC này bị giảm khi sử dụng
đồng thời với các thuốc gây giảm độ acid dịch vị, như các thuốc ức chế bơm proton hoặc
2

các thuốc kháng thụ thể H2 [36]. Sau khi uống các liều 50, 100 và 200 mg, nồng độ đỉnh
trong huyết tương của ITZ đạt được lần lượt là 45, 132 và 289 ng/ml, trong khoảng 2 – 5
giờ.
ITZ có thể tích phân bố lớn (10,7 L/kg), liên kết 99,8% với protein huyết tương và tập
trung chủ yếu vào các mô và tổ chức trong cơ thể.
ITZ được chuyển hóa chủ yếu bởi hệ CYP3A4 ở gan, tạo ra hơn 30 chất chuyển hóa.
Trong đó, hydroxyitraconazol (ITZ – OH) là chất chuyển hóa chính, cũng có hoạt tính
kháng nấm [2], [29].
Thời gian bán thải của ITZ khi dùng một liều đơn đường uống ở người là 15 – 24 giờ
[30][[38]. Khoảng 3 – 18% liều uống được bài xuất qua phân dưới dạng không biến đổi.
Khoảng 40% liều được bài xuất qua nước tiểu ở dạng không còn hoạt tính [2], [29].
1.1.4. Tác dụng dược lý, chỉ định
1.1.4.1. Tác dụng dược lý
ITZ là tác nhân chống nấm nhóm triazol, có phổ hoạt tính rộng trên nhiều chủng nấm
như Aspergillus, Coccidioides, Cryptococcus, Candida, Histoplasma, Blastomyces,
Sporotrichosis… ITZ ức chế các enzym cytochrom P450 tham gia quá trình sinh tổng hợp
ergosterol - một thành phần thiết yếu của màng tế bào nấm, từ đó làm ảnh hưởng đến sự
sống và phát triển của tế bào nấm [2], [29], [35].
1.1.4.2. Chỉ định
ITZ được chỉ định trong điều trị các trường hợp nhiễm nấm ở cả bệnh nhân bị suy
giảm miễn dịch và bệnh nhân không suy giảm miễn dịch sau đây [2], [7], [29]:
‐ Bệnh nấm Candida ở miệng, thực quản.
‐ Bệnh nấm Candida ở âm đạo, âm hộ.
‐ Bệnh nấm da nhạy cảm với ITZ (như bệnh do nhóm dermatophytes).
‐ Bệnh nấm móng chân, móng tay (tinea unguium).
‐ Bệnh nấm Blastomyces hoặc Histoplasma phổi và ngoài phổi.
‐ Bệnh nấm Aspergillus phổi và ngoài phổi ở bệnh nhân không dung nạp hoặc kháng với
amphotericin B.
‐ Lang ben.

‐ Một số bệnh nấm khác.
3


1.1.5. Một số chế phẩm trên thị trường
‐ Viên nang cứng: Sporanox® 100 mg; Sporal 100 mg; Itcon 100 mg...
‐ Dung dịch uống: Sporanox® 10 mg/ml.
‐ Dạng tiêm tĩnh mạch: Sporanox® IV 10 mg/ml.
1.2. Tổng quan về sự trộn lẫn của một hệ nhiều thành phần
1.2.1. Khái niệm về sự trộn lẫn
Khả năng trộn lẫn (miscibility) được định nghĩa là khả năng đồng nhất thành một pha
của một hỗn hợp tại một nhiệt độ, áp suất và thành phần nhất định [27], [28]. Sự trộn lẫn
của một hệ có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố khác nhau như hình thái, pha tinh thể, tương
tác giữa các phân tử và sự giảm sức căng bề mặt,…
Khái niệm khả năng trộn lẫn thường được sử dụng để mô tả tính đồng nhất của một
hệ hai hay nhiều polyme. Sự trộn lẫn của các polyme trong một hệ phụ thuộc vào tương tác
cụ thể giữa các chuỗi polyme, điều này có thể giải thích dựa vào phương trình nhiệt động
lực học sau:
ΔGm = ΔHm - T.ΔSm
Trong đó: ΔGm là năng lượng tự do Gibbs của hệ, T là nhiệt độ tuyệt đối, ΔHm là
năng lượng trao đổi Enthalpy (nhiệt lượng mà hệ trao đổi trong quá trình đẳng áp), ΔSm là
năng lượng trao đổi Entropy (đơn vị đo nhiệt năng phát tán, hấp thụ khi một hệ vật lý
chuyển trạng thái tại một nhiệt độ tuyệt đối xác định). Enthalpy bằng tổng của nội năng U
với tích giữa áp suất p và thể tích V, không phụ thuộc vào trọng lượng phân tử và chỉ phụ
thuộc vào trạng thái tại điểm đầu và điểm cuối của một quá trình trạng thái. Entropy được
coi là thước đo mức độ trật tự của hệ, bao gồm trật tự phân bố (tức là cách sắp xếp những
phần tử trong một hệ có nhiều tiểu phân khác nhau) và trật tự chuyển động (tức là số mức
giống nhau về tốc độ và hướng chuyển động của các phần tử trong hệ) [1]. Để hỗn hợp
được coi là trộn lẫn thì ΔG phải nhận giá trị âm. Tuy nhiên đó mới chỉ là điều kiện cần,
chưa đủ để kết luận một hệ có trộn lẫn hay không, do ΔGm vẫn có thể nhỏ hơn không trong

trường hợp hệ gồm một pha giàu thành phần 1 và một pha giàu thành phần còn lại. Như
vậy, điều kiện đủ để một hệ trộn lẫn là đạo hàm bậc 2 của ΔGm và ∅𝑖 (phần khối lượng của
các thành phần bất kì trong hệ) có giá trị dương:

4


(

𝜕2 ∆𝐺𝑚
𝜕∅2𝑖

)𝑇,𝑝 > 0

Đối với các hỗn hợp polyme có trọng lượng phân tử thấp, nhiệt độ tăng kéo theo
T.ΔSm tăng, năng lượng tự do của hệ dễ dàng đạt giá trị âm. Ở các hỗn hợp polyme có
trọng lượng phân tử cao hơn, mức tăng Entropy là không đáng kể. Do đó, mức năng lượng
tự do chỉ có thể âm nếu nhiệt lượng trao đổi khi trộn của hệ là nhỏ hơn 0. Tức là nhiệt độ
trong quá trình trộn của hỗn hợp phải là tỏa nhiệt, đòi hỏi cần có sự tương tác giữa các
thành phần trong hệ [28], [42], [49]. Những tương tác này có thể là các liên kết tĩnh điện
(gồm liên kết ion, liên kết ion - lưỡng cực, lưỡng cực - lưỡng cực), liên kết hydro và liên
kết cho nhận [28].
1.2.2. Phân loại các dạng trộn lẫn của một hỗn hợp
Dựa vào khả năng trộn lẫn, Dr. Auda và Robeson đã phân loại các hệ hỗn hợp polyme
thành ba nhóm [27], [49] (hình 1.2):
‐

Hệ không trộn lẫn (A: Immiscible system)

‐

Hệ trộn lẫn hoàn toàn (B: Fully miscible system)

‐

Hệ trộn lẫn một phần (C: Partial miscible system)
Một vài hỗn hợp polyme có thể trộn lẫn hoàn toàn (nhóm B), hầu hết là không trộn

lẫn (nhóm A), nhưng cũng có một vài cặp polyme chỉ có thể trộn lẫn một phần với nhau
(nhóm C) [45].

Hình 1.2 Hình biểu diễn năng lượng tự do Gibbs của hệ (ΔGm) theo khối lượng
của một thành phần (∅𝟐 )
5


Từ hình 1.2 có thể thấy, hệ trong trường hợp đường cong A không trộn lẫn do có ΔGm
dương. Đường cong B đáp ứng cả hai điều kiện cần và đủ đưa ra trước đó, vì thế mà hệ
được coi là trộn lẫn hoàn toàn. Riêng hệ ứng với đường cong C chỉ đáp ứng điều kiện cần
là ΔGm < 0, có thể coi là được trộn lẫn một phần. Khi đó, hai đỉnh cực tiểu ở đường cong
C biểu diễn cho sự hình thành của pha VĐH khi trộn lẫn, đỉnh cực đại quay lên biểu diễn
cho phần không trộn lẫn của các thành phần trong hệ. Tiêu chí thường được sử dụng để
nhận biết sự trộn lẫn của hai polyme là giá trị nhiệt chuyển kính Tg. Hình 1.3 biểu diễn hai
nhóm hỗn hợp không trộn lẫn (A) và trộn lẫn (B) dựa vào xác định Tg bằng kỹ thuật quét
nhiệt lượng vi sai DSC.
Các thành phần

Trộn lẫn hoàn toàn

Hỗn hợp không trộn lẫn

Hình 1.3 Xác định khả năng trộn lẫn từ nhiệt độ chuyển kính Tg
Khi các thành phần trong hệ không trộn lẫn (nhóm A), dựa vào đường đáp ứng nhiệt
sẽ xác định được 2 giá trị Tg riêng biệt. Hỗn hợp polyme ở nhóm B có sự đồng nhất ở mức
độ phân tử, tồn tại một pha duy nhất và cho một giá trị Tg ở vị trí trung gian. Bên cạnh đó,
có một lượng đáng kể các cặp polyme thuộc nhóm C. Khả năng trộn lẫn của các hệ thuộc
nhóm này sẽ tăng dần khi tăng thêm lượng của một polyme bất kì trong hệ. Tuy nhiên, nếu
vượt quá một tỷ lệ cụ thể nào đó thì các thành phần trong hệ sẽ không trộn lẫn nữa [27],
[45].
1.2.3. Các kỹ thuật đánh giá sự trộn lẫn
Để đánh giá khả năng trộn lẫn của hệ nhiều thành phần, rất nhiều các kỹ thuật khác
nhau đã được nghiên cứu sử dụng. Các phương pháp này có thể chia thành hai nhóm chính
bao gồm các phép đo định tính và định lượng [47], được tóm tắt trong hình 1.4:
6


Xác định Tg

Thông số độ hòa tan Phân tích dữ liệu

Micro-Raman

Định
tính
Không trộn lẫn

Trộn lẫn
Định
lượng
Nhiễu xạ tia X

NMR chất rắn Tham số Flory-Huggins
PP giảm điểm nóng chảy

Kết hợp các phương pháp

PP thông số độ hòa tan

Hình 1.4 Các kỹ thuật đánh giá khả năng trộn lẫn
1.2.3.1. Các phương pháp định tính
a. Thông số độ hòa tan
Việc tính toán các khác biệt về thông số độ hòa tan bằng cách xác định mật độ năng
lượng gắn kết của từng thành phần đã được sử dụng như là các yếu tố dự đoán để đánh giá
khả năng trộn lẫn trong hệ DC ̶ polyme [41], [46]. Các thông số độ hòa tan của DC và các
TD có thể được tính bằng nhiều cách khác nhau, phổ biến nhất là phương pháp “groupcontribution” của Hansen:
𝛿 2 = 𝛿𝑑2 + 𝛿𝑝2 + 𝛿ℎ2
Trong đó: 𝛿 là độ hòa tan tổng, 𝛿𝑑 , 𝛿ℎ , 𝛿𝑝 lần lượt là thông số đại diện cho các lực
phân tán, lực liên kết hydro và lực liên kết lưỡng cực. Tuy nhiên, phương pháp này chỉ áp
dụng cho các hệ có cấu trúc phân tử đơn giản (hệ mà lực Van der Waals đóng vai trò chủ
yếu). Đối với các hệ DC ̶ polyme hình thành từ các tương tác có tính định hướng cao (ví
dụ: liên kết hydro) hoặc tương tác có khoảng cách xa (ví dụ: tương tác tĩnh điện), cách tiếp
cận này là không phù hợp và có thể dẫn đến sai lệch.
b. Nhiệt chuyển kính Tg
Phương pháp thông dụng để đánh giá khả năng trộn lẫn của một hệ là xác định số
lượng nhiệt độ chuyển kính Tg (như đã trình bày ở mục 1.2.2). Mỗi Tg biểu thị cho một
pha vô định hình trong mẫu khảo sát [39], do đó có thể dễ dàng biết được số pha trong một
hệ hỗn hợp các polyme. Một số phương pháp được sử dụng để khảo sát khả năng trộn lẫn
7

thông qua xác định Tg như: phân tích nhiệt vi sai (DTA), quét nhiệt lượng vi sai (DSC),
phân tích nhiệt cơ học động (DMA), phân tích điện môi (DA), phân tích khối lượng (VA).
Trong đó, kỹ thuật DSC được sử dụng phổ biến nhất do sự đơn giản trong thao tác đo cũng
như dễ dàng trong việc thu nhận kết quả.
c. Hình ảnh phổ Micro-Raman
Quang phổ Raman đã nhận được rất nhiều sự chú ý trong thời gian gần đây, được sử
dụng trong khoa học nghiên cứu biểu hiện pha của các hệ polyme ̶ polyme. Phổ Raman cho
thấy các tương tác hóa học của một vật liệu hoặc một hệ nhiều thành phần thông qua phân
tích chuyên sâu. Micro-Raman là một kỹ thuật tiên tiến hơn, có giới hạn phát hiện cao hơn
nhiều so với kỹ thuật Raman truyền thống. Đây được coi là một kỹ thuật bổ sung để đánh
giá khả năng trộn lẫn của một hệ vì nó có thể chỉ ra sự khác biệt giữa phổ của từng thành
phần so với cả hỗn hợp. Tuy nhiên, phương pháp này có độ phân giải xác định không cao
và chưa được nghiên cứu sử dụng rộng rãi.
1.2.3.2. Các phương pháp định lượng
a. Tham số tương tác Flory-Huggins
Tham số tương tác Flory-Huggins (χ) được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực nghiên
cứu tương tác của các polyme và xác định nhiệt động học trộn lẫn của DC trong hệ chứa
các TD khác nhau. Tham số này được tính thông qua sự khác biệt giữa thông số độ hòa tan
𝛿 của DC và polyme, thể tích mạng liên kết giả định Vsite như sau:
χ=

Vsite
𝑅𝑇

. (𝛿𝑡ℎ𝑢ố𝑐 − 𝛿𝑝𝑜𝑙𝑦𝑚𝑒)2

Ngoài ra χ còn được tính thông qua sự giảm nhiệt độ nóng chảy theo phương trình:
1
1
𝑅

1
−
=−
[𝑙𝑛∅𝑑𝑐 + (1 − + χ) . ∅𝑝𝑜𝑙𝑦𝑚𝑒]
𝑇ℎℎ 𝑇𝑑𝑐
∆𝐻
𝑚
Trong đó: Thh và Tdc là nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp vật lý và của DC; ∆𝐻 là
nhiệt lượng tỏa ra; ∅𝑑𝑐 và ∅𝑝𝑜𝑙𝑦𝑚𝑒 lần lượt là phần khối lượng của DC và polyme trong
hệ; m là tỷ lệ khối lượng polyme so với DC. Tham số tương tác Flory-Huggins thu được từ
phép tính điểm nóng chảy thường được sử dụng để định lượng khả năng trộn lẫn. Điểm
nóng chảy của một DC xảy ra ở nhiệt độ khi hóa thế kết tinh bằng hóa thế nóng chảy của
DC đó. Nếu DC có thể trộn với polyme, thì hóa thế của DC trong hỗn hợp phải nhỏ hơn
hóa thế của dạng vô định hình. Ngược lại, nếu không có sự tương tác trộn lẫn giữa DC và
8


polyme thì sẽ không dẫn đến sự giảm nhiệt độ nóng chảy này. Một hệ được coi là không
trộn lẫn khi χ dương, trộn lẫn hoặc trộn lẫn một phần khi χ có giá trị âm. Tuy nhiên, phép
định lượng này chỉ đúng đối với các polyme có Tg thấp và hệ có điểm nóng chảy của DC
cao hơn Tg của polyme. Nếu không thuộc các trường hợp trên, việc kết luận sự trộn lẫn của
hệ DC ̶ polyme có thể dẫn đến sai lầm.
b. Phân tích dữ liệu nhiễu xạ tia X (XRD)
XRD là một kỹ thuật thường được sử dụng để xác định sự xuất hiện tinh thể trong hỗn
hợp nhiều thành phần [54]. Gần đây, XRD cũng được sử dụng mở rộng trong đánh giá sự
trộn lẫn của các thành phần trong một hệ. Cách tiếp cận để đánh giá sự trộn lẫn là sử dụng
tính toán hàm phân phối cặp thu được trong các mẫu khảo sát và thành phần chứa trong
mẫu đó. Phương pháp này yêu cầu cần dữ liệu XRD có chất lượng cao và thời gian thử
nghiệm lâu hơn so với hầu hết các thí nghiệm XRD thông thường.
c. Phổ cộng hưởng từ NMR chất rắn (ssNMR)

Gần đây, việc sử dụng NMR trạng thái rắn (ssNMR) để đánh giá khả năng trộn lẫn
của một hệ DC ̶ polyme đã được khám phá. Đường đáp ứng thu được chỉ có một khoảng
thời gian hồi phục (relaxation time) cho cả hai thành phần cho thấy chúng có thể bị trộn lẫn
với nhau. Nếu chỉ xuất hiện một khoảng thời gian hồi phục 1H T1 chứng tỏ các thành phần
trong hệ trộn lẫn ở vùng có kích thước là 100 nm, còn nếu đường đáp ứng chỉ biểu diễn một
khoảng thời gian hồi phục là 1H T1p tức là hệ trộn lẫn được ở vùng 5 nm [40].
Tuy nhiên, để định lượng được một cách chính xác và tin cậy sự trộn lẫn giữa các
thành phần của một hệ, việc sử dụng kết hợp giữa các phương pháp trên với nhau là thực
sự cần thiết. Trong khuôn khổ đề tài này, chúng tôi bước đầu đánh giá sự trộn lẫn của hệ
phân tán rắn mang thuốc bằng phương pháp quét nhiệt lượng vi sai DSC.
1.2.4. Ứng dụng kỹ thuật quét nhiệt lượng vi sai trong đánh giá sự trộn lẫn
1.2.4.1. Khái niệm kỹ thuật quét nhiệt lượng vi sai
Quét nhiệt lượng vi sai DSC là phương pháp phân tích nhiệt mà ở đó độ chênh lệch
về nhiệt độ giữa mẫu nghiên cứu và mẫu đối chiếu luôn được duy trì bằng không. Thay vào
đó, người ta sẽ xác định Enthalpy của các quá trình này bằng cách đo lưu lượng nhiệt vi sai
cần để duy trì mẫu nghiên cứu và mẫu đối chiếu ở cùng nhiệt độ. DSC là kỹ thuật nghiên
cứu các tính chất của polyme khi ta thay đổi nhiệt độ tác động vào nó. Nhiệt độ này thường
9


được lập trình bằng cách tăng tuyến tính ở một tốc độ định trước để quét trong một khoảng
nhiệt độ nhất định. Kỹ thuật DSC có thể đo được các hiện tượng chuyển pha như nóng
chảy, kết tinh, thủy tinh hóa hay nhiệt của phản ứng hóa học của polyme. Hình 1.5 biểu
diễn kết quả phân tích nhiệt của một loại polyme, bao gồm các quá trình: chuyển pha thủy

nhiệt

Toả

tinh, kết tinh, nóng chảy, liên kết chéo và sự oxi hóa hoặc phân hủy của mẫu.

Dòng nhiệt

Liên kết chéo

Oxi
Chuyển

Kết tinh

pha thủy

Nóng

hóa/

chảy

phân

nhiệt

Thu

tinh

hủy
Nhiệt độ

Hình 1.5 Các dữ liệu thu được từ phương pháp quét nhiệt lượng vi sai

Dữ liệu thực nghiệm từ kết quả quét nhiệt lượng vi sai cho phép chúng ta xác định
được các vấn đề cơ bản sau [5]:
‐

Xác định các đáp ứng hoá lý xảy ra trong mẫu như chuyển pha, phản ứng hoá học và
đặc biệt có thể thiết lập giản đồ pha từ những đáp ứng này.

‐

Xác định nhiệt độ bắt đầu và kết thúc của các đáp ứng hoá lý.

‐

Xác định nhiệt của các đáp ứng hoá lý đó (biến thiên Enthalpy ∆H).

‐

Xác định được mức độ kết tinh trong vật liệu bán tinh thể (trong một số polyme và
silicat) bằng cách so sánh nhiệt nóng chảy của mẫu với nhiệt nóng chảy của một chất
tương tự có mức độ kết tinh đã biết.

‐

Xác định các tính chất hoá lý của vật liệu: giãn nở nhiệt, nhiệt độ nóng chảy, nhiệt
dung…

1.2.4.2. Phân loại các thiết bị quét nhiệt lượng vi sai
Về nguyên lý cấu tạo, người ta phân chia DSC thành 3 dạng chính [5]:
10

- DSC bù trừ nhiệt: Thiết bị được phát minh bởi Perkin-Elmer dựa trên nguyên lý bù
trừ nhiệt những hiệu ứng nhiệt từ mẫu. Trong phương pháp này, giá trị ∆T (vi sai nhiệt giữa
mẫu đo và mẫu đối chiếu) được giữ luôn bằng không (∆T = 0) thông qua điều khiển của lò
nung ở mẫu đo hoặc mẫu đối chiếu. Dữ liệu chênh lệch lượng nhiệt sử dụng ở lò nung sẽ
được ghi lại.
- DSC dòng nhiệt: Cả mẫu đo (S) và mẫu đối chiếu (R) cùng đặt trong một lò nhiệt
chung. Detector dòng nhiệt cho DSC gồm 2 cặp nhiệt điện Alumel–Chromel, nối theo mạch
vi sai. Khi tăng nhiệt độ của khối gia nhiệt ở tốc độ không đổi, nhiệt độ mẫu đo và mẫu đối
chiếu tăng với tốc độ như nhau. Nếu trong mẫu đo xảy ra phản ứng thu nhiệt, nhiệt độ mẫu
đo sẽ ngừng tăng trong khi phản ứng xảy ra. Ở đây có sự chênh lệch nhiệt độ giữa mẫu đo
và mẫu đối chiếu ∆T trong quá trình xảy ra phản ứng (hình PL 1.1).
- DSC điều biến nhiệt (MDSC): Thiết bị quét nhiệt lượng vi sai có sự điều biến nhiệt
độ trong quá trình gia nhiệt, cho phép khảo sát được sự chuyển biến trạng thái của mẫu theo
dòng nhiệt tuyến tính và dòng nhiệt đảo ngược. MDSC có thể xác định chính xác hơn và
độ nhạy cao hơn khi đo nhiệt độ chuyển kính do tín hiệu đảo ngược không bị ảnh hưởng
nhiều bởi lịch sử gia nhiệt của mẫu. Kỹ thuật này cũng có độ phân giải cao hơn so với các
kỹ thuật DSC thông thường do có khả năng điều chỉnh tốc độ gia nhiệt cao và loại nhiễu
theo chu kì trong quá trình đo. Tuy nhiên, nhược điểm của MDSC là phức tạp trong quá
trình chuẩn bị mẫu, xác định các tham số khảo sát và xử lý số liệu. Thêm vào đó, tiến hành
khảo sát một số hệ nhất định bằng kỹ thuật này lại không phù hợp [43].
DSC bù trừ nhiệt phát triển mạnh trong giai đoạn đầu, nhưng hiện tại các hãng đều
chế tạo DSC dòng nhiệt với ưu điểm là cấu tạo gọn nhẹ. DSC điều biến nhiệt ra đời năm
1992, cung cấp khả năng phân tích mẫu chính xác hơn và độ nhạy cao hơn, tuy nhiên chưa
được sử dụng thông dụng do một số nhược điểm kể trên. Do đó nghiên cứu tiến hành đo
quét nhiệt lượng vi sai hoạt động theo nguyên tắc dòng nhiệt.
1.2.4.3. Các thông số trong quét nhiệt lượng vi sai
a. Nhiệt độ chuyển kính Tg
Quá trình chuyển hóa thủy tinh hay nhiệt độ chuyển kính Tg là một phạm vi nhiệt độ
khi vật liệu đo chuyển từ trạng thái rắn (thủy tinh) sang dạng lỏng (chất lỏng siêu lạnh)

hoặc ngược lại, đặc trưng cho các vật liệu rắn VĐH [51]. Quá trình chuyển pha thuỷ tinh
11


không xảy ra một cách đột ngột mà nó xảy ra trong một dải nhiệt độ, vì thế thông thường
chúng ta hay chọn điểm chính giữa của đoạn dốc để làm vị trí của Tg. Việc xác định nhiệt
chuyển kính Tg được ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực dược phẩm với mục đích:
‐

Xác định các đặc tính vật lý của các hệ như: Trạng thái vật lý (vô định hình hay tinh
thể) của dược chất hoặc chất mang, sự trộn lẫn của dược chất với các chất mang và tiềm
năng tương tác thông qua liên kết hydro của các thành phần.

‐

Tìm ra điều kiện bảo quản thích hợp sau sản xuất để đảm bảo duy trì sự ổn định vật lý
của hệ.

‐

So sánh các giá trị thử nghiệm với các giá trị dự kiến để bào chế một hệ lý tưởng.
Tg thường được sử dụng như một "tiêu chuẩn" khi đánh giá sự ổn định của một công

thức, đồng thời cũng là một thông số đặc trưng để đánh giá tính đồng nhất của một hệ hai
hay nhiều polyme. Do đó, đề tài cũng sử dụng thông số này để khảo sát sự trộn lẫn của hai
polyme HPMC và HPMCP trong hỗn hợp chất mang tạo HPTR chứa DC.
b. Đỉnh kết tinh lạnh
Sau khi diễn ra sự chuyển tiếp thủy tinh, tiếp tục tăng nhiệt độ thì độ linh động của
các sợi polyme tăng lên. Chúng liên tục dao động đến khi nhiệt độ tăng đến một vị trí nào
đó, các sợi polyme sẽ nhận được đủ năng lượng để dời đến những vị trí được sắp xếp ổn

định, lúc này xảy ra quá trình kết tinh, hay còn gọi là quá trình kết tinh lạnh, đường biểu
diễn cho thấy một đỉnh tỏa nhiệt như hình 1.5. Điểm ứng với vị trí cao nhất của đỉnh đó
được xem như nhiệt độ kết tinh của polyme. Diện tích của phần toả nhiệt có thể xác định
được, từ diện tích đó ta có được những thông tin về ẩn nhiệt của quá trình kết tinh đối với
polyme [27]. Đối với các polyme đã chuyển hoàn toàn sang dạng VĐH (ví dụ như
polystyren) thì sẽ không cho đỉnh kết tinh này. Quá trình kết tinh lạnh này đã được Wang
và cộng sự sử dụng để đánh giá sự trộn lẫn của poly(ethylen terephthalat) trong hệ
nanocomposit [56], đồng thời cũng là “tín hiệu” cho thấy sự trộn lẫn hoàn toàn của
poly(trimethylen terephthalat) và poly(ethylen terephthalat) trong nghiên cứu của Yu [45].
c. Đỉnh nóng chảy
Khi gia nhiệt cho một mẫu khảo sát, nhiệt độ của mẫu tăng làm những tinh thể sắp
xếp có trật tự sẽ bắt đầu tan ra thành các mảnh riêng biệt. Lúc này, các phân tử DC hoặc
các sợi polyme sẽ rời khỏi những vị trí ban đầu rồi chuyển động tự do. Quá trình tan chảy
12


của mẫu diễn ra, tạo nên một đỉnh thu nhiệt nóng chảy (hình 1.5). Từ đỉnh nóng chảy có
thể xác định được sự tồn tại của một DC có trong hệ, hoặc đánh giá độ ổn định của một hệ
phân tán vô định hình chứa DC đó [27].
1.2.5. Một vài nghiên cứu về sự trộn lẫn
Trong nghiên cứu về khả năng trộn lẫn của hệ phân tán rắn chứa ketoconazol và PVP
K12, Mooter và cộng sự đã chỉ ra hai thành phần này được coi là trộn lẫn hoàn toàn. Hình
1.6A biểu diễn mối tương quan giữa Tg của hệ với tỷ lệ phần trăm ketoconazol trong mẫu.
Khi tăng dần lượng DC trong mẫu từ 0 lên 100% thì giá trị Tg tương ứng cũng giảm tuyến
tính từ 426K xuống 318K (hình 1.6). Điều này cũng phù hợp với sự giảm tuyến tính của
nhiệt độ nóng chảy của hệ khi tăng dần lượng PVP K12 từ 0 đến 25% (hình PL 1.2A).
Ngoài ra, tương tác giữa ketoconazol và polyme trong trường hợp này cũng được chứng
minh thông qua kết quả đo NMR và FT-IR [23]. Trong khi đó, Six và cộng sự đánh giá khả
năng trộn lẫn của itraconazol và PVP K12 [50] cũng đã chỉ ra rằng hai thành phần này
không trộn lẫn được với nhau do không có sự giảm nhiệt độ nóng chảy trong phép đo DSC

của hệ (hình PL 1.2B).

(kl/kl)

Hình 1.6 Hình ảnh biểu diễn sự phụ thuộc của Tg của hệ chứa ketoconazol –
PVP K12 theo lượng DC [23]
1.3. Vài nét về pH vi môi trường
1.3.1. Tầm quan trọng của pH vi môi trường trong dược phẩm
Độ tan của DC là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến SKD của các
thuốc đường uống. Đặc biệt đối với DC thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược
13


học (có độ tan kém và tính thấm tốt), sự hấp thu thuốc thường bị giới hạn bởi khả năng hòa
tan của DC.
Các chất có tính acid yếu tan kém ở pH acid và tan tốt hơn ở pH trung tính và pH
kiềm [10]. Thuốc có chứa các chất này sẽ chủ yếu được hòa tan và hấp thu khi chuyển từ
dạ dày xuống ruột và bị ảnh hưởng bởi thời gian tháo rỗng dạ dày [22]. Ngược lại, độ tan
của một thuốc có tính base yếu sẽ được xác định là tốt hơn ở môi trường pH dạ dày và giảm
dần hoặc thậm chí kết tủa ngay lập tức khi được chuyển sang ruột non. Bên cạnh đó, độ tan
của các thuốc có tính base yếu này còn bị giảm như trong một số trường hợp giảm pH dạ
dày ở người già [12], hay ở người sử dụng thuốc ức chế bơm proton hoặc kháng thụ thể H2
[18]. Trong khi đó, hầu hết các DC lại đều là các acid yếu, base yếu hoặc kết hợp của hai
loại này, tức là có độ tan phụ thuộc pH. SKD của các DC như vậy có xu hướng bị ảnh
hưởng bởi đặc điểm sinh lý và bệnh lý của bệnh nhân, dẫn đến không đồng nhất về hiệu
quả lâm sàng. Khi đó việc điều chỉnh pH vi môi trường (bằng cách thêm các TD acid hay
base - chất điều chỉnh pH trong công thức) có thể coi là cách tiếp cận hiệu quả để giải quyết
vấn đề này [22].
1.3.2. Khái niệm về pH vi môi trường
pH vi môi trường là khái niệm chỉ pH của dung môi bão hòa trong vùng lân cận xung

quanh các tiểu phân DC [20].
Chất điều chỉnh pH

Phân tử thuốc

Hình 1.7 Cơ chế điều chỉnh pH vi môi trường của các chất điều chỉnh pH [20]
Để hiểu rõ hơn về khái niệm này, ta xét mối liên hệ giữa tỷ lệ DC hòa tan và độ tan
bão hòa của DC thông qua phương trình Nernst-Noyes-Whitney:
𝑑Cb
𝑑𝑡

=

𝐷𝑆
𝑉ℎ

14

(Cs - Cb)


Lớp
khuếch

Tiểu phân rắn

Trong dung dịch

Nồng độ

tán

Khoảng cách tính từ bề mặt rắn

Hình 1.8 Mô hình lớp khuếch tán khi hòa tan thuốc [20]
Trong đó: Cs là độ tan bão hòa của DC ở bề mặt rắn; Cb là nồng độ DC trong dung
dịch (hình 1.8); t, D, S, V, h lần lượt là thời gian, hệ số khuếch tán, diện tích bề mặt hòa tan
của chất rắn, thể tích môi trường hòa tan và bề dày lớp khuếch tán. Theo phương trình
Nernst-Noyes-Whitney, Cs tăng sẽ kéo theo tỷ lệ DC hòa tan sẽ tăng [22]. HendersonHasselbalch chỉ ra rằng một sự thay đổi nhỏ về pH cũng ảnh hưởng lớn đến độ hòa tan của
một thuốc, điều này được thể hiện rõ qua hai phương trình:
Cs = Cs0 [1 + 10(𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎) ] (1)
Cs = Cs0 [1 + 10(𝑝𝐾𝑎−𝑝𝐻) ] (2)
Hai phương trình trên cho thấy mối liên hệ giữa pH môi trường hòa tan và độ tan của
DC có tính acid (1) hoặc base (2), với Cs0 là độ tan nội tại của một chất [8], [18].
Từ các lý thuyết trên, khi nghiên cứu các DC có độ tan phụ thuộc vào pH, không ít
các nhà khoa học đã sử dụng chiến lược làm thay đổi pH ngay tại lớp khuếch tán của DC
bằng cách đưa thêm vào công thức một số các TD acid hoặc base (hình 1.7). Điều chỉnh
pH và thời gian duy trì độ pH vi môi trường phù hợp có thể là yếu tố chính để cải thiện khả
năng hòa tan của thuốc. Việc thêm các TD điều chỉnh pH vi môi trường sẽ làm tăng độ tan
của dược chất thông qua cơ chế tạo hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa [11]. Tuy nhiên nếu
đưa độ tan của một DC lên quá cao so với độ tan bão hòa của nó có thể nhanh chóng dẫn
đến kết tinh lại trong quá trình bảo quản và kết tủa trong quá trình hòa tan. Trong trường
hợp này, các polyme được thêm vào công thức như một chất ức chế các quá trình trên, giúp
ổn định công thức trong suốt quá trình bảo quản cũng như sử dụng.
15


1.3.3. Các kỹ thuật đánh giá pH vi môi trường
pH vi môi trường có thể được ước tính bằng nhiều phương pháp thuộc hai nhóm chính
là phương pháp đo pH bề mặt rắn và phương pháp hấp phụ dung dịch màu chỉ thị.

Nhóm đo pH bề mặt rắn có hai phương pháp được sử dụng phổ biến bao gồm sử dụng
điện cực đo pH bề mặt và xác định pH của hỗn dịch rắn (phương pháp slurry). Điện cực đo
pH được sử dụng có thiết kế bề mặt phẳng, mẫu đo thường là các viên nén được lấy ra trong
quá trình thử hòa tan. Mẫu khảo sát tại các thời điểm hoà tan được đem đông lạnh ngay lập
tức bằng đá khô, sau đó cắt thành các lát mỏng có độ dày từ 50-150 μm trong trạng thái
đông lạnh rồi xác định pH tại bề mặt lát đó (hình PL 1.3) [20]. Phương pháp này giúp phát
hiện khá chính xác pH vi môi trường cần xác định, tuy nhiên còn gặp khó khăn trong quá
trình xử lý mẫu, đặc biệt là không phù hợp với các dạng thuốc giải phóng nhanh. Trong
trường hợp này, xác định pH của hỗn dịch rắn lại là một phương pháp phù hợp hơn [22].
Mẫu trong phương pháp xác định pH của hỗn dịch rắn sau khi đạt được độ tan bão hòa sẽ
được đo trực tiếp pH trước và sau khi lọc chân không để loại chất rắn không tan. Các kết
quả đo được trong phương pháp này đều chỉ ra rằng không có sự khác biệt đáng kể giữa pH
của hỗn dịch và dung dịch bão hòa. Do đó, người ta có thể ước tính giá trị pH bề mặt rắn
thông qua pH của dịch lọc từ quá trình hòa tan mẫu trong các thí nghiệm tiến hành [16].
Phương pháp hấp phụ dung dịch màu chỉ thị cũng được nhiều nhà nghiên cứu ứng
dụng để xác định pH vi môi trường. Phương pháp dựa trên việc theo dõi sự thay đổi màu
của các chỉ thị màu nhạy cảm với pH có chứa trong công thức. Một số các chỉ thị màu nhạy
cảm với pH thường được sử dụng như xanh thymol, đỏ methyl và bromophenol màu xanh.
Ngoài ra, đánh giá sự thay đổi màu sắc còn có thể được thực hiện trực quan hoặc sử dụng
một số thiết bị như kính hiển vi quét laser đồng tiêu (CLSM) và electron cộng hưởng từ
tính (EPR) [16], [17].

16