SỬ DỤNG PHỔ RAMAN ĐỂ PHÂN TÍCH MỘT SỐ THÔNG SỐ CỦA GIAI ĐOẠN TRỘN BỘT TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN PARACETAMOL QUY MÔ PHÒNG THÍ NGHIỆM VÀ CỦA MỘT SỐ CHẾ PHẨM TRÊN THỊ TRƯỜNG

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

BÙI VĂN ĐẠT

SỬ DỤNG PHỔ RAMAN ĐỂ PHÂN TÍCH MỘT
SỐ THÔNG SỐ CỦA GIAI ĐOẠN TRỘN BỘT
TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN
PARACETAMOL QUY MÔ PHÒNG THÍ
NGHIỆM VÀ CỦA MỘT SỐ CHẾ PHẨM TRÊN
THỊ TRƢỜNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
BÙI VĂN ĐẠT
Mã sinh viên: 1401135

SỬ DỤNG PHỔ RAMAN ĐỂ PHÂN TÍCH MỘT
SỐ THÔNG SỐ CỦA GIAI ĐOẠN TRỘN BỘT
TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN
PARACETAMOL QUY MÔ PHÒNG THÍ
NGHIỆM VÀ CỦA MỘT SỐ CHẾ PHẨM TRÊN
THỊ TRƢỜNG
Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Đức Thiện
Nơi thực hiện:

1. Bộ môn Vật lý – Hóa lý, Trƣờng
Đại học Dƣợc Hà Nội
2. Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung
Ƣơng

HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Trƣớc hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành
nhất đến TS. Nguyễn Đức Thiện đã trực tiếp hƣớng dẫn, giúp đỡ, chỉ bảo tận tình
trong suốt quá trình tôi thực hiện khóa luận này.
Tôi xin cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Vật lý - Hóa lý và Viện Kiểm
nghiệm Thuốc Trung ƣơng đã tạo điều kiện, cung cấp cho tôi các tài liệu cần thiết,
các dụng cụ, thiết bị trong quá trình làm thực nghiệm để tôi hoàn thành khóa luận.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên
Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội – những ngƣời đã dạy bảo và trang bị cho tôi những
kiến thức khoa học nền tảng suốt thời gian học dƣới mái trƣờng.
Tôi xin cảm ơn các bạn bè, các em của tôi đã luôn đồng hành cùng tôi trong
suốt quá trình học tập tại trƣờng.
Cuối cùng, tôi xin dành sự biết ơn sâu sắc nhất đến bố mẹ tôi và tất cả những
ngƣời thân trong gia đình những ngƣời đã luôn ở bên khích lệ, động viên giúp đỡ
tôi trong suốt thời gian tôi học tập.

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2019
Sinh viên

Bùi Văn Đạt

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ...................................................................................... 2
1.1. Phổ Raman và ứng dụng của nó trong bào chế dƣợc phẩm ................................ 2
1.1.1 Đôi nét nổi bật về phổ Raman ........................................................................... 2
1.1.2 . Sơ lƣợc ứng dụng cụ thể phổ Raman trong phân tích quy trình bào chế dƣợc
phẩm ........................................................................................................................... 3
1.1.2.1. Ứng dụng phổ Raman trong nghiên cứu tiền công thức ............................... 3
1.1.2.2. Ứng dụng phổ Raman trong phân tích giai đoạn trộn bột ........................... 5
1.1.2.3. Ứng dụng phổ Raman trong phân tích giai đoạn tạo hạt ƣớt ........................ 5
1.1.2.4. Ứng dụng phổ Raman trong phân tích giai đoạn dập viên ........................... 6
1.1.2.5. Ứng dụng phổ Raman trong phân tích giai đoạn bao viên ........................... 6
1.1.2.6. Ứng dụng phổ Raman trong kiểm soát chất lƣợng cho sản phẩm cuối cùng 7
1.2. Sử dụng phổ Raman trong phân tích một số thông số quan trọng trong giai
đoạn trộn bột kép trong bào chế viên nén paracetamol ............................................. 7
1.2.1. Đôi nét về độ ổn định và tính đa hình của paracetamol ................................... 7
1.2.1.1. Đôi nét về paracetamol và độ ổn định của nó……...………………………7
1.2.1.2. Về tính chất đa hình của paracetamol ........................................................... 8
1.2.2. Về phân tích đa biến ....................................................................................... 11
1.2.3. Về quá trình trộn bột kép trong bào chế viên nén và một số chế phẩm viên
nén trên thị trƣờng .................................................................................................... 14
1.2.3.1. Phƣơng pháp phân tích sự thay đổi dạng đa hình của dƣợc chất….…..15
1.2.3.2. Phƣơng pháp phân tích sự đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất ở giai đoạn trộn
bột……………………………………………………………………………….…15
1.2.3.3. Phƣơng pháp sàng lọc nhanh hàm lƣợng dƣợc chất trong chế phẩm viên
nén paracetamol trên thị trƣờng…………………………………………………..16
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 18


2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị .................................................................................... 18

2.1.1. Nguyên liệu .................................................................................................... 18
2.1.2. Thiết bị ........................................................................................................... 18
2.1.2.1 Thiết bị đo phổ Raman ................................................................................. 18
2.1.2.2. Một số thiết bị chính, dụng cụ khác ............................................................ 19
2.1.3. Phần mềm ....................................................................................................... 19
2.1.3.1. Phần mềm The Unscrambler X ................................................................... 19
2.1.3.2. Phần mềm Origin Pro 8 ............................................................................... 20
2.1.3.3. Một số phần mềm khác ............................................................................... 20
2.2. Nội dung và phƣơng pháp nghiên cứu .............................................................. 20
2.2.1. Nội dung nghiên cứu……………………………………………...…..…,,,,.20
2.2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu................................................................................ 20
2.2.2.1. Nguyên tắc................................................................................................... 20
2.2.2.2. Cách tiến hành…………………………………………………..…….…21
Xây dựng các lô bột ................................................................................................. 21
Lô huấn luyện ........................................................................................................ 21
Lô thẩm định ......................................................................................................... 21
Lô thử .................................................................................................................... 21
Lô PARII ............................................................................................................... 21
Đo, xử lý và nhập dữ liệu vào phần mềm ................................................................ 21
Ghép cặp các tập dữ liệu và kết hợp với phân tích đa biến thích hợp ..................... 22
Phân tích đối chiếu bằng phƣơng pháp phổ tử ngoại ............................................... 22
Phƣơng pháp phân tích kết quả thu đƣợc…………………………...…..23
CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................... 25
3.1. Phân tích dạng đa hình của paracetamol bằng phân tích đa biến thành phần
chính ......................................................................................................................... 25
3.2 Phân tích giai đoạn trộn bằng phân tích đa biến thành phần chính ................... 27
3.3. Phân tích giai đoạn trộn bằng phân tích đa biến hồi quy tối thiểu từng phần .. 30


3.3.1. Xây dựng mô hình hồi quy............................................................................. 30

3.3.2. Thẩm định mô hình ........................................................................................ 32
3.3.2.1. Tính chọn lọc ............................................................................................... 32
3.3.2.2. Khoảng tuyến tính ....................................................................................... 32
3.3.2.3. Độ lặp lại và độ đúng .................................................................................. 33
3.3.3. Ứng dụng của mô hình hồi quy tối thiểu từng phần trong phân tích giai đoạn
trộn bột ..................................................................................................................... 34
3.4 Sàng lọc nhanh chế phẩm ................................................................................... 35
3.5. Bàn luận............................................................................................................. 35
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.................................................................................. 38
1. KẾT LUẬN .......................................................................................................... 38
2. KIẾN NGHỊ ......................................................................................................... 38
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................ 40


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỨ VIẾT TẮT
Tên viết tắt

Tên tiếng Anh

Tên tiếng Việt

API

Active Pharmaceutical Ingredient

Dƣợc chất

DSC

Differential Scanning Calorimetry

Phân tích nhiệt quét vi sai

EMA

European Medicines Agency

Cơ quan Y tế Châu Âu

FT-IR

Fourier Transform Infrared Spectroscopy

Phổ hồng ngoại dịch chuyển Fourier

HPLC

High performance Liquid Chromatography

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

IR

Infrared Spectroscopy

Phổ hồng ngoại

International Union of Pure and Applied

Liên minh Quốc tế về Hóa học thuần

Chemistry

túy và Hóa học ứng dụng

LC-MS

Liquid Chromatography - Mass Spectroscopy

Sắc ký lỏng – Khối phổ

LoQ

Limit of Quantitation

Giới hạn định lƣợng

NIR

Near-Infrared Spectroscopy

Phổ hồng ngoại gần

PAR

Paracetamol

Paracetamol

PARI

Paracetamol form I

Paracetamol dạng I

PARII

Paracetamol form II

Paracetamol dạng II

PAT

Process Analytical Technology

Công nghệ phân tích quy trình

PC

Principal Component

Thành phần chính

PCA

Principal Component Analysis

Phân tích thành phần chính

PCR

Principal Component Regression

Hồi quy thành phần chính

PLS/PLSR

Partial Least Squares Regression

UV

Ultra Violet

Phổ tử ngoại

XRD

X - Ray powder diffraction

Nhiễu xạ bột tia X

IUPAC

Hồi quy bình phƣơng tối thiểu từng
phần


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1: Phần trăm giải thích phƣơng sai của các thành phần chính PC...............26

Bảng 2: So sánh các thành phần chính PC về giá trị hệ số tƣơng quan R2............32
Bảng 3: Lô thẩm định đƣợc sử dụng để tính toán độ lặp lại (RSD) và độ chính xác
của phƣơng pháp cho hai mô hình. Đơn vị đều là %, trừ SD................................34


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1: Cấu trúc phân tử PAR………………………………………………….…..8
Hình 2: Cấu trúc PARI nhìn theo trục c………………………………...…………..9
Hình 3: Cấu trúc PARII nhìn theo trục a………………………………..…………10
Hình 4: Quy trình xử lý trong phân tích PLS……………………………………...13
Hình 5: Máy đo Raman cầm tay NANO RAM và đầu đo………………...………19
Hình 6: Minh họa các bƣớc cơ bản xây dựng bộ dữ liệu đầu vào…………………22
Hình 7: Sơ đồ nội dung và phƣơng pháp nghiên cứu khóa luận………………......24
Hình 8: Đồ thị phƣơng sai đƣợc giải thích bởi các PC…………………………....25
Hình 9: Đồ thị Scores (A) và đồ thị Loading (B) giữa các mẫu lô PARII so với các
mẫu trung bình trong lô huấn luyện và lô thử…………………………………….27
Hình 10: Đồ thị phổ Raman của PARI, PARII và PC2 (khoảng dịch chuyển
176 cm-1 ÷ 1900 cm-1)………………………………………………………..…..28
Hình 11: Đồ thị Scores của lô 5,09% (A) và lô 40,06% tại các thời điểm 5 (■), 10
(▼), 15 (▲), 20 (♦) (phút trộn)…………………………………………………...29
Hình 12: Phổ Raman trung bình của 6 lô trong lô huấn luyện tại t=20 phút trộn với
bƣớc sóng kích thích 785 nm………………………………………………...……31
Hình 13: Đồ thị phƣơng sai đƣợc giải thích bởi các PC……………..……...……31
Hình 14: Đồ thị biểu diễn đƣờng hồi quy đa biến tuyến tính sau khi hiệu chuẩn của
mô hình RS/PLS với thành phần chính đƣợc sử dụng đến PC2………………..….33
Hình 15: Đồ thị biểu diễn trị RSD của hàm lƣợng tính theo mô hình cho mỗi thời
điểm trộn của từng lô huấn luyện……………………………………….…………35


ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, phổ Raman đƣợc ứng dụng trong nhiều ngành, nhiễu lĩnh vực
nhằm định tính và định lƣợng các chất, phân tích quy trình bào chế. Viên nén rất
phổ biến và đa dạng nhất trong ngành công nghiệp dƣợc phẩm. Trong bào chế, việc
nghiên cứu về tính đa hình của dƣợc chất là rất quan trọng bởi điều này ảnh hƣởng
đến độ hòa tan của dƣợc chất, khả năng chịu nén của dƣợc chất sẽ ảnh hƣởng đến
lực dập viên phù hợp và độ rã của viên nén. Thêm vào đó, quá trình trộn bột cũng
rất quan trọng bởi nếu thời gian trộn quá lâu hay quá nhanh, tỷ lệ trộn không phù
hợp thì đều dẫn đến việc phân phối không đồng đều dƣợc chất trong khối bột.
Thực tế trên thế giới, phổ Raman thƣờng đƣợc kết hợp với phân tích đa biến
đơn giản mà hiệu quả nhƣ phân tích PLS và phân tích PCA trong việc phân tích
một số thông số của quá trình trộn bột trong bào chế viên nén và của mốt số chế
phẩm viên nén trên thị trƣờng. Tuy nhiên, hiện vẫn chƣa có nghiên cứu cụ thể nào
tƣơng tự nhƣ vậy cho ngành dƣợc trong nƣớc, cũng nhƣ chƣa có nghiên cứu nào sử
dụng máy đo Raman cầm tay trong việc phân tích. Chính vì những lý do trên,
chúng tôi chọn đề tài “Sử dụng phổ Raman để phân tích một số thông số của
quá trình trộn bột trong bào chế viên nén paracetamol quy mô phòng thí
nghiệm và của một số chế phẩm trên thị trƣờng” với mục tiêu nhƣ sau:
1. Sử dụng được phổ Raman kết hợp với phân tích PCA để phân tích sự
thay đổi đa hình của dược chất paracetamol ở giai đoạn trộn bột và trong chế
phẩm viên nén chứa paracetamol thương mại.
2. Sử dụng được phổ Raman kết hợp với phân tích PCA, PLS để phân
tích được sự ảnh hưởng của thời gian trộn và hàm lượng dược chất lên giai
đoạn trộn bột trong quy trình bào chế viên nén chứa paracetamol.
3. Sử dụng được phổ Raman để sàng lọc nhanh một số chế phẩm viên
nén chứa paracetamol trên thị trường.
1


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Phổ Raman và ứng dụng của nó trong bào chế dƣợc phẩm

1.1.1 Đôi nét nổi bật về phổ Raman
Từ năm 1928, khi Raman và Krishnan phát hiện ra loại mới bức xạ thứ cấp
sau đó đƣợc gọi là tán xạ Raman, để rồi sau đó đã có một sự phát triển liên tục về
thiết bị sử dụng nguyên lý của tán xạ này. Với những tiến bộ về quang điện tử,
cũng nhƣ phạm vi ứng dụng mở rộng nhanh chóng của nó, máy quang phổ Raman,
kính hiển vi và các công cụ phân tích liên quan đã liên tục phát triển trong nhiều
thập kỷ [21]. Trong lịch sử, sự phát triển của các công cụ Raman cũng đƣợc thúc
đẩy bởi sự phát triển của các hiện tƣợng khác nhau ngoài hiệu ứng Raman cơ bản,
nhƣ cộng hƣởng Raman, tán xạ Raman đối Stokes và tán xạ Raman tăng cƣờng bề
mặt.
Quang phổ Raman đã đƣợc chứng minh là một công cụ hữu ích ứng dụng
trong nhiều lĩnh vực, bao gồm dƣợc phẩm, nghiên cứu y sinh in vivo, kiểm soát quá
trình, khoa học môi trƣờng, chất bán dẫn, chất xúc tác, khảo cổ học và khoa học
pháp y. Các kỹ thuật phân tích Raman đã đƣợc thực hiện ngày càng nhiều ở các
giai đoạn phát triển thuốc khác nhau, bao gồm định tính, nghiên cứu và chẩn đoán
sinh học phân tử, sơ chế, sàng lọc, phân tích sinh học, phân tích công thức trong
phát triển thuốc giai đoạn cuối, phân tích quá trình, kiểm soát chất lƣợng, kiểm
định nguyên liệu thô và phát hiện thuốc giả.
Phổ Raman có ý nghĩa đặc biệt trong việc sản xuất liên tục. Do đặc điểm
không cần lấy mẫu và xử lý mẫu trƣớc khi đo phổ mà thay vào đó là đo trực tiếp
thông qua đầu đo thích hợp đƣợc tích hợp sẵn trong các thiết bị sản xuất liên tục,
phổ Raman có ƣu thế rất lớn trong việc phân tích các thông số quan trọng của các
giai đoạn sản xuất liên tục, đặc biệt là sản xuất dƣợc phẩm.Việc sản xuất không bị
gián đoạn, luôn khép kín và sẽ đƣợc phân tích và kiểm soát tức thời bằng công cụ
phổ Raman, từ đó việc sản xuất liên tục trở nên khả thi trong thực tế.
2


Một số ƣu điểm của phƣơng pháp phổ Raman là không cần tiếp xúc trực
tiếp mà có thể qua các bề mặt nhựa, thủy tinh và quá trình phân tích đơn giản, thân

thiện với môi trƣờng [35]. Ngày nay, các công cụ dựa trên phổ Raman rẻ hơn, nhỏ
hơn, thông minh hơn và nhanh hơn, và việc phân tích các mẫu trực tuyến từ các dây
chuyền sản xuất hoặc bên trong các thùng chứa đã đƣợc thực hiện cho các sản
phẩm với những dƣợc chất khác nhau [8]. Điều này đã dẫn đến sự chấp nhận phổ
Raman bởi các cơ quan quản lý trong việc đổi mới sự phân tích.
1.1.2 . Sơ lược ứng dụng cụ thể phổ Raman trong phân tích quy trình bào chế
dược phẩm
Phân tích quy trình bào chế dƣợc phẩm bằng phƣơng pháp quang phổ
Raman có lợi ích nhiều hơn so với quang phổ hồng ngoại (IR). Bởi vì phổ Raman
là một kỹ thuật tán xạ, không cần có đƣờng dẫn ánh sáng tham chiếu (cần cho phổ
hồng ngoại, cận hồng ngoại); Do đó, nó có thể đi theo sợi quang và cho phép lấy
mẫu từ xa. Độ phân giải không gian và độ sâu cao hơn có thể đạt đƣợc bằng kính
hiển vi Raman so với kính hiển vi hồng ngoại. Do đó, có thể mô tả các mẫu tốt hơn
so với quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR). Một lần quét một phép đo
Raman điển hình có thể thu thập dữ liệu quang phổ trong phạm vi 4000 - 40 cm-1.
Nƣớc là chất tán xạ Raman yếu do đó giúp phân tích thành công các mẫu nƣớc
bằng phƣơng pháp quang phổ Raman. Trong nhiều trƣờng hợp, độ tƣơng phản
quang phổ sắc nét giữa API và tá dƣợc cung cấp khả năng phân tích định lƣợng
vƣợt trội.
1.1.2.1. Ứng dụng phổ Raman trong nghiên cứu tiền công thức
Các nghiên cứu tiền công thức là một giai đoạn thiết yếu của quá trình phát
triển thuốc và đƣợc thực hiện để hiểu các tính chất hóa lý của thuốc để hỗ trợ phát
triển công thức cho các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng. Phổ Raman đã đƣợc
sử dụng trong lĩnh vực nghiên cứu này.
Quang phổ Raman đã đƣợc sử dụng rộng rãi để tìm hiểu các biến đổi pha
nhƣ thay đổi đa hình, chuyển đổi anhydrat− hydrat và vô định hình [22], [16], cũng
3


nhƣ để xác định các cơ chế hình thành đồng tinh thể [19], [28]. Hiểu các biến đổi

trạng thái rắn bởi độ ẩm và nhiệt độ khá quan trọng để nghiên cứu tính ổn định
dƣợc chất khi lƣu trữ.
Một trong những nhiệm vụ quan trọng trong quá trình xây dựng tiền công
thức là hiểu sự phân hủy của thuốc với sự hiện diện của tá dƣợc trong các điều kiện
khác nhau. Mặc dù phân tích sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) và sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS) là cần thiết để có đƣợc một bức tranh hoàn chỉnh về sự phân
hủy của API trong các điều kiện khác nhau, quang phổ Raman có thể đƣa ra gợi ý
hữu ích về sự phân hủy có thể có của dƣợc chất. Savolainen và cộng sự đã chuẩn bị
các mẫu indomethacin vô định hình bằng cách sử dụng các kỹ thuật điều chế khác
nhau từ các dạng α và γ của indomethacin làm nguyên liệu ban đầu. Các tác giả đã
quan sát rằng phổ Raman là kỹ thuật nhạy nhất trong số các kỹ thuật quang phổ để
phân biệt cả sự khác biệt phân tử của các mẫu vô định hình đƣợc chuẩn bị bằng các
phƣơng pháp khác nhau cũng nhƣ cơ chế phân hủy của các mẫu vô định hình đƣợc
chuẩn bị bằng các cách khác nhau [30].
Phổ Raman có thể đƣợc sử dụng để mô tả đặc điểm cấu trúc vi mô của các
hệ thống phân phối thuốc, cũng nhƣ để hiểu các tƣơng tác tá dƣợc với thuốc trong
công thức. Phổ Raman đã đƣợc sử dụng để xác định phân bố kích thƣớc của các vi
hạt dƣợc chất và để xác định tính đồng nhất phân phối dƣợc chất trong viên nén
[29], [18]. Loại thông tin này có thể cực kỳ hữu ích cho việc phát triển các sản
phẩm thuốc với cấu trúc ngày càng phức tạp và kỹ thuật cao [31]. Scoutaris và cộng
sự đã sử dụng kính hiển vi Raman để nghiên cứu các hệ phân phối thuốc trong hỗn
hợp Polyvinylpyrrolidon - felodipin [25].
Hơn nữa, phổ Raman cũng có thể cung cấp thông tin hữu ích về độ kết tinh
trong các công thức phân tán rắn và có thể đƣợc sử dụng để nghiên cứu động học
kết tinh của dƣợc chất vô định hình từ các công thức phân tán rắn đƣợc điều chế
bằng các kỹ thuật khác nhau. Giới hạn phát hiện của phƣơng pháp Raman đối với
độ kết tinh vết trong phân tán rắn thƣờng tƣơng đƣơng với phƣơng pháp XRD [25].
4


Quang phổ Raman đƣợc giải quyết theo thời gian đã đƣợc sử dụng để nghiên cứu

động học kết tinh của một số API vô định hình từ trạng thái tinh khiết cũng nhƣ từ
các phân tán phân tử ở nhiệt độ và/hoặc độ ẩm cao [9].
1.1.2.2. Ứng dụng phổ Raman trong phân tích giai đoạn trộn bột
Đảm bảo sự đồng đều khối bột là rất cần thiết cho sự đồng đều hàm lƣợng
nhƣng cũng có nhiều thách thức, ví dụ nhƣ thuốc có hàm lƣợng thấp hoặc thuốc có
các thành phần xa lắng hay gắn kết mạnh với nhau. Trong phƣơng pháp phân tích
trong quá trình (in - process) truyền thống, phải chờ cho máy trộn dừng lại mới thì
mẫu mới lấy và đem phân tích đƣợc. Nếu tích hợp vào máy trộn công cụ phân tích
tức thời thì không cần phải lấy mẫu hay chờ cho máy dừng mà khối bột vẫn có thể
đƣợc phân tích. Phổ Raman có thể ứng dụng cho việc phân tích sự đồng đều của
khối bột (không cần lấy mẫu) thậm chí cho các thuốc có hàm lƣợng dƣợc chất thấp
(≤ 1%), và kết quả phân tích gần tƣơng đƣơng với các phƣơng pháp nhƣ sử dụng
phổ tử ngoại (UV) hay HPLC (cần phải lấy mẫu) [14]. Ngoài ra, giới hạn phát hiện
của kỹ thuật Raman cao hơn cho với hồng ngoại gần (NIR). Độ đặc hiệu cao của
phổ Raman cũng là một lợi thế, đặc biệt là với hệ đa thành phần bởi thời gian trộn
có thể đƣợc tối ƣu hóa cho từng thành phần trong hệ.
1.1.2.3. Ứng dụng phổ Raman trong phân tích giai đoạn tạo hạt ướt
Quá trình tạo hạt giúp làm tăng độ chảy của khối bột, đƣợc chia làm 2 loại
là tạo hạt ƣớt và tạo hạt khô. Tạo hạt ƣớt phức tạp hơn do cần thêm một lƣợng phù
hợp tá dƣợc dính lỏng vào khối bột, đồng nhất với nó, sau đó sấy khô. Phổ Raman
có thể có những ƣu điểm đặc biệt so với phổ NIR cho việc phân tích quy trình tạo
hạt ƣớt bởi nƣớc phân tán yếu phổ Raman nhƣng lại đƣợc hấp thụ mạnh trong phổ
NIR. Trong quy trình sản xuất liên tục, thao tác tạo hạt ƣớt sử dụng trục vít xoắn
đang là một phƣơng pháp tiềm năng, và sự kiểm soát dựa trên phổ Raman cũng đã
đƣợc thực hiện. Fonteyne và cộng sự đã sử dụng phổ Raman để phân tích tức thời
kích thƣớc hạt và sự chuyển dịch hydrat - anhydrat nằm ƣớc tính các thông số quan
trọng của quá trình tạo hạt [5], [6]. Quá trình tạo hạt ƣớt yêu cầu bƣớc sấy khô,
5

điều này bất lợi cho nguyên liệu nhạy cảm nhiệt. Sấy tâng sôi là một phƣơng pháp
giúp giảm thiểu sự ảnh hƣởng của nhiệt lên nguyên liệu bởi thời gian lƣu trong thiết
bị ngắn hơn. Phổ Raman cũng đƣợc tích hợp vào trong thiết bị tầng sôi để phân tích
sự biến đổi pha của dƣợc chất, ví dụ nhƣ sự hydrat hóa của natri risedronat [14].
1.1.2.4. Ứng dụng phổ Raman trong phân tích giai đoạn dập viên
Dập viên thƣờng là bƣớc cuối cùng để tạo ra hình dạng cho sản phẩm, Ở
quy mô công nghiệp, với công suất hàng chục nghìn viên mỗi giờ, nếu kiểm
nghiệm theo phƣơng pháp truyên thống thì chỉ một vài viên đƣợc lấy và thử (lực
gây vỡ viên, độ đồng đều hàm lƣợng và độ hòa tan) để kiểm tra chất lƣợng. Ứng
dụng của PAT có thể thay thế các phép thử trên bằng cách sử dụng công cụ phân
tích nhanh và nhƣ vậy càng nhiều mẫu hơn đƣợc kiểm tra, dẫn đến làm tăng ý
nghĩa thống kê của việc đảm bảo chất lƣợng.
Sử dụng phổ Raman cho việc định lƣợng hàm lƣợng dƣợc chất và các dạng
thù hình của dƣợc chất trong viên nén đã đƣợc chấp nhận và phổ biến trong ngành
công nghiệp dƣợc phẩm để đảm bảo định tính và sự đồng đều hàm lƣợng. Thậm
chí, đối với việc định lƣợng thuốc mà hàm lƣợng dƣợc chất nằm dƣới giới hạn phát
hiện của phƣơng pháp này cũng có thể đƣợc giải quyết bằng cách sử dụng phổ
Raman truyền qua. Griffen và cộng sự đạt đến giới hạn định lƣợng (LoQ) là 0,19%
đối với muối natri wafarin bằng cách sử dụng phổ Raman truyền qua (tăng cƣờng
độ tia sáng tới) [11]. Ngoài ra, phổ Raman còn cho phép dự đoán đặc điểm của viên
nén nhƣ là lực gây vỡ viên, hay độ trơn chảy trong quá trình trộn liên tục và dập
viên [26], [4].
1.1.2.5. Ứng dụng phổ Raman trong phân tích giai đoạn bao viên
Quang phổ Raman cũng là một công cụ có giá trị để theo dõi quá trình bao.
Knop và cộng sự gần đây đã đƣa ra một tài liệu về việc so sánh các công cụ PAT
ứng dụng trong việc bao dƣợc chất. Các tác giả cho rằng quang phổ Raman là một
công cụ PAT đầy hứa hẹn để theo dõi quá trình bao của các dạng bào chế rắn,
không phân biệt thiết bị bao hay nhân bao [17]. Các tác giả cũng xác nhận phƣơng
6

pháp phổ Raman ở quy mô sản xuất theo hƣớng dẫn của Cơ quan Y tế Châu Âu
(EMA) đối với các yêu cầu đặc biệt của chiến lƣợc phát triển mô hình nội tuyến
đƣợc áp dụng [34].
1.1.2.6. Ứng dụng phổ Raman trong kiểm soát chất lượng cho sản phẩm cuối
cùng
Kiểm soát chất lƣợng thành phẩm dƣợc phẩm thƣờng là đƣợc coi là một
nhiệm vụ đầy thách thức do sự đa dạng của dạng bào chế và sự hiện diện của nhiều
tá dƣợc. Hầu hết, các dƣợc chất cho phổ Raman sắc nét và có ý nghĩa, trong khi các
tá dƣợc cho tín hiệu Raman yếu [33]. Điều này làm cho phổ Raman trở thành một
công cụ rất hữu ích để kiểm tra hiệu suất của sản phẩm cuối cùng và những thay
đổi trong cấu trúc tinh thể. Điều này cho phép theo dõi sự thay đổi dạng rắn trong
quá trình thử hòa tan.
Chúng tôi cũng đã có một số nghiên cứu về việc kiểm nghiệm hàm lƣợng
của dƣợc chất paracetamol trong viên nén chúng tôi tự bào chế và trong một số chế
phẩm viên nén trên thị trƣờng chứa dƣợc chất paracetamol [1]. Kết quả chúng tôi
đã xây dựng đƣợc các mô hình định lƣợng nhằm ứng dụng cho việc kiểm soát chất
lƣợng hàm lƣợng dƣợc chất trongviên nén trong quá trình sản xuất và đồng thời
ứng dụng đƣợc mô hình này để kiểm tra sự đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất giữa các
viên trong cùng một lô sản phẩm trên thị trƣờng và thử bán định lƣợng chúng (cho
dù các thành phần tá dƣợc là khác nhau và khác so với đƣợc sử dụng để xây dựng
mô hình định lƣợng với sai số lớn nhất so với nhãn đƣợc khảo sát vào khoảng
10%). Các mô hình là sự kết hợp giữa các phân tích đa biến, PCA, PLS, PCR với
thông tin phổ Raman đo đƣợc của các viên nén.
1.2. Sử dụng phổ Raman trong phân tích một số thông số quan trọng trong
giai đoạn trộn bột kép trong bào chế viên nén paracetamol
1.2.1. Đôi nét về độ ổn định và tính đa hình của paracetamol
1.2.1.1. Đôi nét về paracetamol và độ ổn định của nó
Paracetamol (PAR), danh pháp IUPAC là N-(4-hydroxyphenyl) acetamid,
7

công thức hóa học C8H9NO2 và cấu trúc phân tử (hình 1).

Hình 1: Cấu trúc phân tử PAR.
PAR đƣợc sử dụng nhằm làm giảm các cơn đau nhẹ và trung bình, dùng
cho việc giảm sốt và là thành phần chính của nhiều loại thuốc giảm đau, thuốc chữa
cảm cúm.
PAR khô và tinh khiết có thể vẫn ổn định ở điều kiện nhiệt độ 45°C. Tuy
nhiên, PAR nhạy cảm khi điều kiện độ ẩm cao, khi tiếp xúc với ánh sáng trong môi
trƣờng dung dịch hoặc khi có xúc tác acid – base, thủy phân thành paraaminophenol là một chất có tính độc cao [10].
1.2.1.2. Về tính chất đa hình của paracetamol
Tổng hợp PAR bằng các phƣơng pháp, các tiền chất, các kỹ thuật khác
nhau sẽ tạo ra tinh thể PAR với ba dạng đa hình khác nhau. PAR tinh thể dạng I
(PARI), cấu trúc mạng đơn tà (monoclinic), có đặc tính ổn định trong điều kiện
thƣờng và đƣợc thƣơng mại hóa [12]. Trong tinh thể PARI, các lớp phân tử đƣợc
sắp xếp gồ ghề và dày nên có sự nén kém (hình 2).

8


Hình 2: Cấu trúc PARI nhìn theo trục c [12].
PAR tinh thể dạng II (PARII), cấu trúc mạng trực thoi (orthorhombic),
có thể chuyển thành PARI khi gặp điều kiện không thuận lợi nên đƣợc coi là
dạng giả bền [13]. PARII có các lớp phân tử song song với nhau (theo mặt
phẳng ab), mỏng và phẳng hơn so với PARI nên có thể xếp chồng lên nhau
(theo trục c) (hình 3), do đó nó có thể chịu nén tốt. Vì vậy, PARII trở nên hấp
dẫn trong công nghiệp cho việc nén trực tiếp trong sản xuất viên nén, giúp việc
sản xuất trở nên dễ dàng và chất lƣợng viên nén tốt hơn.

9


Hình 3: Cấu trúc PARII nhìn theo trục a [13].
PAR tinh thể dạng III (PARIII) có nhiều tính chất nhiệt động rất không ổn
định trong điều kiện thông thƣờng, dễ chuyển thành PARII và PARI nên ít đƣợc
nghiên cứu ([23], [32]).
Tác giả P. Di Martino và cộng sự đã làm nghiên cứu về khả năng chịu nén
của PARII [24]. Cụ thể, họ đã làm ra những viên thuốc giống nhƣ những viên thuốc
PAR trên thị trƣờng về hàm lƣợng các chất, trong đó PAR mà họ sử dụng là hỗn
hợp của PARI và PARII. Các số liệu đã chỉ ra rằng với những viên thuốc có tỷ lệ
PARI/PAR ≤ 20%, việc dập thẳng trở nên khả thi với lực nén hợp lý. Ngoài ra,
nhóm nghiên cứu còn khảo sát về tính ổn định của PARII dạng nguyên liệu và
trong viên nén. Kết quả cho thấy sau khoảng 11 tháng, đặc trƣng của PARII rất ổn
định và không có sự chuyển đổi thù hình sang PARI, ngay cả khi độ ẩm lên đến
86%.
Chúng tôi đã có nghiên cứu về tính đa hình của PAR và đã tạo ra đƣợc PAR
dạng II theo phƣơng pháp kết tinh nóng chảy có sử dụng ủ nhiệt [2]. 2 dạng này
đƣợc phân biệt với nhau bằng phƣơng pháp so sánh cảm quan các phổ phân tích
10


nhiệt (DSC), phổ hồng ngoại (FT-IR), phổ nhiễu xạ tia X (XRD) (tham khảo Phụ
lục 1) và phổ Raman để tìm sự khác biệt về phổ giữa 2 dạng.
Tuy nhiên, phƣơng pháp này sẽ chỉ có thể giúp chúng ta nhận ra những sự khác biệt
lớn mang tính cục bộ (dễ nhìn nhất là các đỉnh đặc trƣng) giữa phổ của 2 dạng này
mà không cho chỉ cho chúng ta thấy một cái nhìn toàn bộ (cả về đỉnh lớn nhỏ lẫn
đƣờng nền) về sự khác biệt phổ của 2 dạng.
1.2.2. Về phân tích đa biến
Với bộ dữ liệu lớn đƣợc tạo bằng cách đo phổ Raman trong từng giai đoạn,

từng khâu của quá trình bào chế, điều này tạo ra một thách thức trong việc xử lý
thông tin kết quả. Phân tích đơn biến đƣợc coi là phƣơng pháp phân tích dữ liệu dễ
nhất, phổ biến nhất, và trong nhiều trƣờng hợp có thể cung cấp đủ thông tin và dự
đoán đáng tin cậy [27]. Nhƣng với lƣợng dữ liệu đa biến đƣợc tạo ra bằng phƣơng
pháp phân tích đo phổ IR, phổ Raman thƣờng đòi hỏi phƣơng pháp phân tích dữ
liệu đa biến [7].
PCA là một phƣơng pháp mô hình song tuyến cung cấp một cái nhìn tổng
quan có thể hiểu đƣợc về thông tin chính có trong một bảng đa chiều. Nó còn đƣợc
gọi là phƣơng pháp chiếu, bởi vì nó lấy thông tin đƣợc mang theo bởi các biến ban
đầu và chiếu chúng lên một số lƣợng nhỏ hơn các biến tiềm ẩn đƣợc gọi là thành
phần chính (PC). Mỗi PC giải thích một lƣợng nhất định trong tổng số thông tin có
trong dữ liệu gốc, PC đầu tiên chứa nguồn thông tin lớn nhất trong tập dữ liệu, mỗi
PC tiếp theo chứa ít thứ tự thông tin hơn PC trƣớc.
Bằng cách vẽ các đồ thị PC (đồ thị Score, đồ thị Loading), các mối quan hệ
tƣơng quan mẫu (mỗi mẫu là một điểm trên đồ thị Score) và biến quan trọng có thể
đƣợc tiết lộ, dẫn đến việc giải thích các nhóm mẫu nhất định, tƣơng đồng hoặc khác
biệt.
Phân tích PCA có thể đƣợc sử dụng để trả lời các câu hỏi nhƣ:
 Biến nào (đối với dữ liệu phổ, bƣớc sóng) mô tả sự khác biệt giữa các
mẫu?
11


 Những biến nào đóng góp nhiều nhất cho một sự khác biệt quan?
 Những biến nào đóng góp theo cùng một cách (nghĩa là có tƣơng
quan)?
Nó cho phép phát hiện các mẫu và quan trọng hơn, có thể đƣợc sử dụng để
phát hiện các mẫu ngoại lai. Cuối cùng, nó định lƣợng lƣợng thông tin hữu ích - trái
ngƣợc với thông tin nhiễu hoặc những biến vô nghĩa - có trong dữ liệu.
PCA là đặc điểm cơ bản của các kỹ thuật phân tích dữ liệu đa biến. Hiểu

biết sâu sắc về phƣơng pháp này là cần thiết vì đây là một phƣơng pháp rất hữu ích
và cũng là cơ sở cho nhiều phƣơng pháp khác đƣợc sử dụng trong phần mềm The
Unscrambler X, bao gồm hồi quy thành phần chính (PCR), hồi quy bình phƣơng tối
thiểu từng phần (PLS), hồi quy độ phân giải đƣờng cong đa biến (MCR). Trong
phân loại, thông tin mới có thể đƣợc chiếu lên một mô hình PCA duy nhất bằng
phƣơng pháp chiếu hoặc lên nhiều mô hình đồng thời bằng cách sử dụng phƣơng
pháp phân loại đƣợc gọi là mô hình SIMCA.
Mỗi PC của mô hình PCA đƣợc đặc trƣng bởi ba bộ thuộc tính bổ sung:
 Thuộc tính Score
Chúng mô tả các thuộc tính của các mẫu và thƣờng đƣợc hiển thị dƣới
dạng bản đồ của một PC đƣợc vẽ trên một PC khác. Tuy nhiên, PC có
thể đƣợc vẽ nhƣ các sơ đồ đƣờng để mô tả các quá trình phát triển thời
gian.
 Thuộc tính Loading
Chúng mô tả mối quan hệ giữa các biến và có thể đƣợc vẽ dƣới dạng
một đƣờng (thƣờng đƣợc sử dụng trong giải đoán dữ liệu phổ) hoặc
biểu đồ điểm.
 Thuộc tính phương sai được giải thích
Thuộc tính này cho biết mỗi PC giải thích đƣợc bao nhiêu phƣơng
sai. Giá trị này thƣờng đƣợc đo bằng tỷ lệ phần trăm của tổng phƣơng
sai trong dữ liệu.
12


Có 2 thuật toán đƣợc dùng trong phần mềm Unscrambler cho hồi quy PLS:
NIPALS và SVD. Đối với ma trận dữ liệu lớn cả về số lƣợng hàng và cột thì nên
chọn thuật toán NIPALS do thuật toán này tính toán nhanh hơn so với thuật toán
SVD.
PLS, hay còn gọi là PLSR, là một phƣơng pháp phân tích hồi quy đa biến
dùng để mô hình hóa mối quan hệ giữa tập biến độc lập X (thƣờng là tín hiệu phân

tích) và tập biến phụ thuộc Y (thƣờng là hàm lƣợng chất phân tích) trong cùng tập
dữ liệu. Phƣơng pháp này mô hình hóa cả hai tập biến X và Y (gọi là mô hình hồi
quy đa biến tuyến tính), đồng thời tìm ra các biến tiềm ẩn (hay còn gọi là các nhân
tố - tƣơng tự nhƣ các thành phần chính (PC)) hiệu chỉnh và số lƣợng tối ƣu các
thành phần này trong tập X mà từ đó sẽ đoán đƣợc các biến trong tập Y thông qua
phƣơng trình hồi quy đa biến tuyến tính. Quy trình xử lý cơ bản của mô hình này
đƣợc thể hiện nhƣ hình 4. Trong thực tế, PLS hay đƣợc sử dụng nhất trong các
phân tích hồi quy đa biến cơ bản.

Hình 4: Quy trình xử lý trong phân tích PLS.
13


PLS có thể đƣợc thực hiện với một hoặc nhiều biến Y, nghĩa là nhiều đáp
ứng Y có thể đƣợc sử dụng trong mô hình hồi quy này. Kết quả chính của mô hình
là đồ thị hồi quy với các thông số hồi quy.
Có 3 thuật toán đƣợc dùng trong phần mềm Unscrambler cho hồi quy PLS:
NIPALS, Kernel PLS và Wide Kernel PLS. Đối với ma trận dữ liệu lớn cả về số
lƣợng hàng và cột thì nên chọn thuật toán NIPALS do thuật toán này tính toán
nhanh hơn so với thuật toán Kernel.
1.2.3. Về quá trình trộn bột kép trong bào chế viên nén và một số chế phẩm
viên nén trên thị trƣờng
Viên nén là một trong những dạng bào chế phổ biến nhất trong ngành công
nghiệp dƣợc phẩm. Dạng bào chế viên nén phụ thuộc vào cách tạo hạt và có thể tạo
hạt bằng phƣơng pháp nhƣ xát hạt ƣớt, xát hạt khô và dập thẳng. Mỗi phƣơng pháp
chế tạo viên nén có ƣu, nhƣợc điểm riêng. Phƣơng pháp xát hạt ƣớt tạo độ bền của
viên, đảm bảo sự đồng nhất, quy trình và thiết bị đơn giản. Các bƣớc cơ bản của
bào chế viên nén bao gồm: Đánh giá và chuẩn bị nguyên liệu, trộn bột kép, nhào
ẩm, xát hạt, sấy se sửa hạt và cuối cùng đƣợc đem đi dập viên và có thể sau đó
đƣợc bao màng bao thích hợp.

Trong đó, bƣớc trộn bột kép và tạo khối ẩm với tá dƣợc dính lỏng là rất
quan trọng và sẽ ảnh hƣởng trực tiếp lên chất lƣợng sản phẩm, cụ thể là hàm lƣợng
và sự đồng đều hàm lƣợng của các viên nén trong cùng một lô chế phẩm. Do đó,
việc phân tích và kiểm soát các thao tác này là rất quan trọng, đặc biệt là các thông
số nhƣ thời gian trộn và độ ẩm của khối ẩm. Bên cạnh đó, việc phân tích sự biến
đổi dạng đa hình của dƣợc chất khi ở dạng nguyên liệu hay sau mỗi bƣớc trong quá
trình bào chế cũng rất cần thiết bởi yếu tố này sẽ ảnh hƣởng đến độ ổn định và độ
hòa tan của thuốc.
Việc sản xuất thuốc dạng viên nén ngày càng đƣợc tự động hóa cả trong
khâu bào chế và kiểm soát chất lƣợng trong quá trình bào chế, đặc biệt là khi sản
xuất liên tục bắt buộc cần có một công cụ để phân tích và kiểm soát song song và
14


tức thời. Phƣơng pháp phổ Raman là một trong những công cụ phân tích đó bởi
những ƣu việt của nó.
1.2.3.1. Phƣơng pháp phân tích sự thay đổi dạng đa hình của dƣợc chất
Mặc dù phƣơng pháp nhiễu xạ bột tia X là chuẩn vàng trong nghiên cứu
tính đa hình của dƣợc chất, song phƣơng pháp này lại yêu cầu phải chuẩn bị mẫu và
do đó không thể xác định tức thời dạng đa hình của dƣợc chất trong khi bào chế.
Bên cạnh đó, phƣơng pháp này có chi phí cao và tốn thời gian, chỉ phân tích đc sự
thay đổi dạng đa hình khi mẫu tồn tại ở dạng bột.
Phƣơng pháp phân tích nhiệt DSC cũng là một phƣơng pháp hay đƣợc sử
dụng để phân tích sự kết tinh và dạng thù hình của dƣợc chất. Nhƣng cũng giống
nhƣ nhiễu xạ tia X, phƣơng pháp này yêu cầu phải chuẩn bị mẫu, tốn thời gian và
chi phí cao.
Gần đây, phổ Raman đã và đang đƣợc dùng ngày càng nhiều trong việc xác
định dạng đa hình của dƣợc chất và sự thay đổi của chúng khi các mẫu ở dạng rắn
(bột, viên nén) hay thậm chí ở trong môi trƣờng lỏng (sự kết tinh quá bão hòa hay
sự chuyển pha). Xuan và cộng sự đã sử dụng phổ Raman để nghiên cứu sự chuyển

pha của chất CL - 20 trong trạng thái rắn [15]. Cụ thể, họ đo phổ Raman cho các
dạng đa hình của CL – 20, sau đó kết hợp phổ Raman của chúng với phân tích đa
biến PCA để phân tích sự khác biệt giữa các phổ của các dạng tinh thể của CL – 20
thông qua các đồ thị thành phần chính PC. Phƣơng pháp này tỏ ra rất hiệu quả,
nhanh và chính xác, không cần thời gian cho quá trình xử lý và chuẩn bị mẫu, chi
phí thấp. Thêm vào đó, phƣơng pháp này còn cho chúng ta thông tin cụ thể sự khác
biệt về vị trí đỉnh phổ đặc trƣng giữa các dạng tinh thể là ở đâu, từ đó cung cấp
thông tin về sự khác biệt trong cấu trúc tinh thể giữa các dạng (do phổ Raman đặc
trƣng cho các dao động của các nhóm chức trong phân tử và giữa các phân tử).
1.2.3.2. Phƣơng pháp phân tích sự đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất ở giai đoạn
trộn bột
15


Trong phƣơng pháp phân tích truyền thống, để phân tích sự đồng đều hàm
lƣợng dƣợc chất ở giai đoạn trộn bột của bào chế viên nén, ngƣời ta thƣờng phải
cho dừng quá trình trộn bột và lấy mẫu ở các vị trí khác nhau, sau đó đem phân tích
bằng phƣơng pháp hóa học hay phổ tử ngoại để định lƣợng dƣợc chất trong từng
mẫu. Từ đó tính đƣợc độ lệch chuẩn tƣơng đối giữa hàm lƣợng dƣợc chất các mẫu
và sự sai khác giƣa giá trị hàm lƣợng trung bình của các mẫu với theo yêu cầu.
Phƣơng pháp này có nhƣợc điểm là không thể trộn bột liên tục, tốn thời gian và hóa
chất để phân tích mẫu, từ đó tăng chi phí sản xuất.
Lee và cộng sự đã sử dụng phổ Raman kết hợp với các phƣơng pháp phân
tích đa biến PCA và PLS để phân tích quá trình trộn bột [20]. Họ sử dụng các đầu
dẫn quang đƣợc tích hợp vào trong các buồng trộn để đo phổ Raman ở các vị trí
khác nhau trong khối bột rồi sau đó phân tích sự đồng đều hàm lƣợng tại các vị trí
đo một cách tức thời bằng cách phân tích kết quả thu đƣợc từ các mô hình đa biến.
Phƣơng pháp này có ƣu điểm là nhanh, không tốn thời gian xử lý và định lƣợng
mẫu, đồng thời quá trình trộn bột không bị gián đoạn.
1.2.3.3. Phƣơng pháp sàng lọc nhanh hàm lƣợng dƣợc chất trong chế phẩm

viên nén paracetamol trên thị trƣờng
Trong thực tế, ngƣời ta đã và đang sử dụng ngày một nhiều phổ Raman
trong việc phát hiện và sàng lọc nhanh các chế phẩm trên thị trƣờng cả về mặt định
tính và định lƣợng (mặt định lƣợng còn hạn chế). Các máy đo Raman cầm tay hay
đƣợc sử dụng cho mục đích này. Máy Raman cầm tay có ƣu điểm thuận tiện trong
việc sử dụng (có thể đo cả dạng lỏng, rắn, viên nén, bột vì có các đầu đo phù hợp
với từng loại), vận chuyển dễ dàng, gọn nhẹ. Tuy nhiên nhƣợc điểm của Raman
cầm tay là giới hạn phát hiện không đƣợc cao bằng với máy đo quang Raman đặt
bàn.
Trong thiết bị đo Raman cầm tay có tích hợp sẵn thông số tƣơng đồng phổ
HQI, thƣờng đƣợc cài đặt từ 85% hoặc 90% trở nên để định tính dƣợc chất có trong
chế phẩm. Hệ số này đánh giá sự tƣơng đồng giữa 2 phổ (phổ chuẩn và phổ thử), so
16