ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNGVÀMỘT số yếu tố LIÊN QUAN ở BỆNH NHÂN đái THÁO ĐƯỜNG SAU điều TRỊ CORTICOID

B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

-----***-----

PHM TH LU

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và
một số
yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo
đờng
Sau điều trị Corticoid
Chuyờn ngnh : Ni khoa
Mó s

: 60720140

LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
PGS. TS. Nguyn Khoa Diu Võn


HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này tôi đã nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình của
các thầy cô, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Nhân dịp này tôi xin bày tỏ

lòng biết ơn sâu sắc đến:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội tổng hợp Trường
Đại học Y Hà Nội đã quan tâm và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và làm
luận văn.
Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai, khoa Nội
tiết – Đái tháo đường, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi
trong suốt quá trình học tập và làm luận văn thạc sĩ y học.
PGS.TS. Nguyễn Khoa Diệu Vân, trưởng khoa Nội tiết – Đái tháo
đường Bệnh viện Bạch Mai, phó trưởng bộ môn Nội tổng hợp trường Đại học
Y Hà Nội, người thầy đã tận tình chỉ bảo, dìu dắt và trực tiếp hướng dẫn tôi
trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện đề tài này.
Với tất cả lòng kính trọng của mình tôi xin chân thành cảm ơn các thầy
cô trong hội đồng thông qua đề cương, các thầy cô trong hội đồng chấm luận
văn tốt nghiệp đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu để tôi có thể thực
hiện và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể các bác sỹ và điều dưỡng của khoa
Nội tiết – Đái tháo đường Bệnh viện Bệnh Mai, đã tận tình giúp đỡ tôi trong
quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Và tận đáy lòng mình, tôi vô cùng biết ơn những bệnh nhân – những
người phải mang trên mình nỗi đau bệnh tật, trải qua những cuộc mổ khó
khăn – cũng là những người thầy giúp tôi luôn sáng tạo, tìm tòi trong học
tập và nghiên cứu khoa học, họ không thể tách rời trong công tác nghiên
cứu của tôi.


Cuối cùng, từ trái tim mình, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới
những người thân trong gia đình tôi và bạn bè tôi, những người đã luôn ở bên
tôi, động viên, chăm sóc, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên
cứu để tôi yên tâm học tập, vượt qua những khó khăn trong cuộc sống và
hoàn thành luận văn này.

Hà Nội, tháng 11 năm 2017
Phạm Thị Lưu


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phạm Thị Lưu, bác sĩ nội trú khóa 40 Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của PGS.TS.Nguyễn Khoa Diệu Vân.
2. Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam
kết này.
Hà Nội, tháng 11 năm 2017
Tác giả luận văn

Phạm Thị Lưu


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADA
: American Diabetes Association – Hiệp hội
ĐTĐ Mỹ
ALTT
: Áp lực thẩm thấu
AMPK
: 5’ Adenosine monophosphate –

activated kinase
BMI
: Body Mass Index – Chỉ số khối cơ thể
BG
: Blood glucose – Glucose máu
DEX
: Dexamethasone
DAG
: Diacylglycerol
ĐTĐ
: Đái tháo đường
EGP
: Endogenous glucose production – Sản
xuất glucose nội sinh
FPG
: Fast plasma glucose – Glucose huyết tương
lúc đói
FFA
: Free fatty acids – acid béo tự do
GCs
: Glucocorticoids
G6Pase
: Glucose – 6 – phosphatase
GLUT – 4
: Glucose transporter 4
HDL – C
: High density lipoprotein – cholesterol
HGP
: Hepatic glucose production – Sản xuất
glucose ở gan

HGO
: Hepatic glucose output – Lượng glucose ở
gan
IL
: Interleukin
IDF
: International Diabetes Federation - Hiệp
hội Đái tháo đường thế giới
IRS -1
: Insulin receptor substrate 1
IR
: Insulin resistance - Kháng insulin
NOSID
: New onset steroid induced diabetes – ĐTĐ
mới do GCs
PEPCK
: Phosphoenolpyruvate carboxykinase
PRED
: Prednisolone


PKB
PKA
PKC
Pi3K
THA
TNF – α
:
11β – HSD1

: Protein Kinase B
: Protein Kinase A
: Protein Kinase C
: Phosphoinositide 3 kinase
: Tăng huyết áp
Yếu tố hoại tử u
: 11β Hydroxysteroid dehydrogenase type 1

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..............................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................3
1.1. Đặc điểm chung về glucocorticoids.............................3
1.1.1. Tác dụng...............................................................3
1.1.2. Phân loại glucocorticoids......................................5
1.1.3. Tác dụng bất lợi ...................................................7
1.2.Tác động của GCs lên glucose máu...............................10
1.2.1. Tại gan................................................................10
1.2.2. Trên cơ................................................................12
1.2.3. Tại mô mỡ..........................................................13
1.2.4. Tại tụy................................................................16
1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ĐTĐ sau điều trị
GCs..............................................................................17
1.3.1. Định nghĩa .........................................................17
1.3.2. Dịch tễ học.........................................................17
1.3.3. Yếu tố nguy cơ....................................................17
1.3.4. Chẩn đoán..........................................................18
1.3.5. Biến chứng cấp tính glucose máu cao................19
1.3.6. Điều trị................................................................20
1.4. Các nghiên cứu về đái tháo đường ở bệnh nhân có

điều trị GCs trong và ngoài nước trước đây.................25
1.4.1. Thế giới...............................................................25
1.4.2. Việt Nam.............................................................26
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
...............................................................................27
2.1. Đối tượng nghiên cứu.................................................27
2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân..........................27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân............................27
2.2. Địa điểm nghiên cứu.................................................28
2.3. Thời gian nghiên cứu..................................................28
2.4. Phương pháp nghiên cứu...........................................28
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu............................................28
2.4.2. Cỡ mẫu nghiên cứu............................................28
2.4.3. Biến số nghiên cứu.............................................28
2.4.5. Xử lý số liệu........................................................36
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu..........................................36
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................37
3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu....37
3.1.1. Tuổi.....................................................................37
3.1.2. Giới.....................................................................38
3.1.3. Chỉ số khối cơ thể...............................................38
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân đái
tháo đường sau điều trị GCs.......................................39
3.2.1. Tiền sử................................................................39
3.2.2. Đặc điểm lâm sàng.............................................42
3.2.3. Đặc điểm cận lâm sàng......................................44
3.3. Nhận xét kiểm soát glucose máu và một số yếu tố liên

quan của đái tháo đường sau điều trị GCs..................47
3.3.1. Các thuốc kiểm soát glucose máu......................47
3.3.2. Tình hình sử dụng GCs sau khi phát hiện ĐTĐ...50
3.3.3. Một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân ĐTĐ sau
điều trị GCs.................................................................52
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN..............................................57
4.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu....57
4.1.1. Tuổi và giới.........................................................57
4.1.2.Chỉ số khối cơ thể................................................57
4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân đái
tháo đường sau điều trị GCs.......................................58
4.2.1. Tiền sử................................................................58
4.2.2. Đặc điểm lâm sàng.............................................63
4.2.3. Đặc điểm cận lâm sàng......................................66
4.3. Nhận xét kiểm soát glucose máu và một số yếu tố liên
quan ở bệnh nhân ĐTĐ sau điều trị GCs.....................68
4.3.1. Các thuốc kiểm soát glucose máu......................68
4.3.2. Tình hình sử dụng GCs sau khi phát hiện ĐTĐ.. .71
4.3.3. Khảo sát một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân
ĐTĐ sau điều trị GCs...........................................72
KẾT LUẬN................................................................75
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................77
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Phân loại glucocorticoids theo thời gian tác dụng...6
Bảng 1.2: Mục tiêu và khuyến cáo điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ
thứ phát do GCs của Canada năm 2013................22
Bảng 3.1. Phân bố nhóm bệnh nhân nghiên cứu theo độ tuổi

...............................................................................37
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo chỉ số khối cơ
thể..........................................................................38
Bảng 3.3. Yếu tố nguy cơ ĐTĐ type 2 của nhóm BN nghiên
cứu.........................................................................39
Bảng 3.4. Tần suất sử dụng GCs của bệnh nhân...................40
Bảng 3.5. Thời gian sử dụng GCs ở nhóm bệnh nhân sử dụng
GCs hàng ngày........................................................41
Bảng 3.6. Thời gian xuất hiện ĐTĐ sau điều trị GCs..............42
Bảng 3.7. Biến chứng cấp tính của glucose máu cao............43
Bảng 3.8. Nồng độ Cortisol máu trung bình thời điểm 8h sáng
của nhóm nghiên cứu.............................................46
Bảng 3.9. Phân bố nhóm bệnh nhân nghiên cứu theo phương
pháp điều trị...........................................................47
Bảng 3.10. Tổng liều insulin và liều insulin nền trung bình của
nhóm nghiên cứu.....................................................48
Bảng 3.11.

Số nhóm thuốc viên hạ glucose máu được sử

dụng.......................................................................49
Bảng 3.12. Liều GCs BN tiếp tục sử dụng..............................51
Bảng 3.13. Liều lượng GCs trung bình nhóm BN theo tần suất sử
dụng GCs................................................................52
Bảng 3.14. Thời gian xuất hiện ĐTĐ nhóm BN theo tần suất sử
dụng GCs................................................................53


Bảng 3.15. Glucose máu tĩnh mạch bất kỳ thời điểm phát hiện
ĐTĐ theo nhóm tần suất sử dụng GCs...................53

Bảng 3.16. Phác đồ điều trị theo tần suất sử dụng GCs.........54
Bảng 3.17. Liều trung bình GCs theo nhóm GCs....................54
Bảng 3.18. Glucose máu tĩnh mạch và HbA1c thời điểm phát
hiện ĐTĐ theo nhóm GCs.......................................56
Bảng 3.19. Phác đồ điều trị theo nhóm GCs sử dụng.............56

DANH MỤC BIỂU Đ
Biểu đồ 3.1. Phân bố nhóm bệnh nhân nghiên cứu theo giới
tính.......................................................................38
Biểu đồ 3.2. Loại GCs được bệnh nhân sử dụng.....................39
Biểu đồ 3.3. Phân bố nhóm bệnh nhân nghiên cứu theo mức
độ liều GCs sử dụng............................................40
Biểu đồ 3.4. Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo đường dùng
GCs.......................................................................41
Biểu đồ 3.5. Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo bệnh lý nền sử
dụng GCs...............................................................42
Biểu đồ 3.6. Triệu chứng tăng glucose máu...........................43
Biểu đồ 3.7. Hội chứng Cushing do thuốc.............................44
Biều đồ 3.8. Phân nhóm bệnh nhân theo mức độ của glucose
máu......................................................................44
Biểu đồ 3.9. Phân nhóm BN theo mức độ HbA1c thời điểm phát
hiện ĐTĐ...............................................................45
Biểu đồ 3.10. Phác đồ insulin được sử dụng...........................47
Biểu đồ 3.11. Loại thuốc viên hạ glucose máu được sử dụng 49


Biểu đồ 3.12. Phác đồ điều trị của bệnh nhân khi xuất viện..50
Biểu đồ 3.13. Phân nhóm BN theo tiếp tục điều trị GCs hay
không....................................................................50
Biều đồ 3.14. Loại GCs BN tiếp tục sử dụng...........................51

Biểu đồ 3.15. Mức độ liều GCs theo tần suất sử dụng GCs....52
Biểu đồ 3.16. Phân loại liều lượng GCs theo nhóm GCs.........55
Biểu đồ 3.17. Tần suất sử dụng GCs theo nhóm GCs............55
Y

Sơ đồ 1.1: Hướng dẫn điều trị ĐTĐ type 2 của ADA 2016......21
Sơ đồ 1.2: Hướng dẫn điều trị ĐTĐ do GCs của Tamez và cộng
sự............................................................................................24

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Tác động của GCSs lên sự điều chỉnh glucose........12


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh lý mạn tính với tỷ lệ
mắc ngày càng tăng cao. Theo số liệu từ Hiệp hội đái tháo
đường thế giới (IDF), số người mắc ĐTĐ trên toàn thế giới là
415 triệu người năm 2015 [1] và sẽ còn tiếp tục gia tăng
nhanh trong những năm tới. Việt Nam nằm trong số các quốc
gia có tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ gia tăng nhanh nhất thế giới. Theo
nghiên cứu của bệnh viện Nội tiết Trung Ương, năm 2002 cả
nước chỉ có 2.7% dân số mắc ĐTĐ nhưng đến năm 2012 tỷ lệ
này tăng lên 5,7%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose cũng tăng
từ 7,7% (năm 2002) lên 13,7% (năm 2012).
Ngoài hai thể ĐTĐ thường gặp là ĐTĐ type 1 (ĐTĐ phụ
thuộc insulin) và type 2 (ĐTĐ không phụ thuộc insulin), thì các
thể ĐTĐ khác đặc biệt ĐTĐ do thuốc Glucocorticoids (NOSID)
còn ít được đề cập đến.

Glucocorticoid (GCs) là một trong những hormone thượng
thận có vai trò quan trọng. Dạng tổng hợp của GCs được sử
dụng rộng rãi trong điều trị chống viêm, giảm đau, rối loạn
miễn dịch. Bên cạnh những tác dụng có lợi thì việc lạm dụng
GCs cũng gây ra rất nhiều tác dụng bất lợi. Một trong những
tác dụng bất lợi là gây rối loạn dung nạp glucose : GCs có thể
làm glucose máu tăng cao ở những bệnh nhân ĐTĐ trước đó
hoặc bộc lộ một ĐTĐ mới.
Trên thế giới chưa có con số cụ thể nào thống kê về tỷ lệ
ĐTĐ xuất hiện sau điều trị GCs ; ở các nước phát triển như


2

Australia, nghiên cứu của Lisa R. Simmons và cộng sự cho
thấy tỷ lệ NOSID được tìm thấy ở 1.7 % đến 47% số bệnh
nhân sử dụng Coriticoid để điều trị [2]; và ở Mỹ, theo Jessica
L. Hwang và cộng sự công bố năm 2014, có đến 40% tổng số
bệnh nhân phải hỏi ý kiến tư vấn cho một đái tháo đường mới
phát hiện hoặc đái tháo đường type 2 tăng lên do sử dụng
GCs [3].
Có khá nhiều các nghiên cứu trên thế giới đề cập về cơ
chế bệnh sinh, tiến triển cũng như điều trị ĐTĐ ở bệnh nhân
sử dụng GCs. Nghiên cứu các tài liệu cho thấy : liều lượng
GCs, thời gian điều trị GCs, tuổi và chỉ số khối cơ thể (BMI) có
thể là yếu tố dự báo ĐTĐ ở bệnh nhân sau điều trị GCs [4].
Tuy nhiên, các yếu tố nguy cơ trên thường ít đặc trưng và các
yếu tố nguy cơ cổ điển của ĐTĐ như THA, rối loạn lipid máu,
tiền sử gia đình… trên bệnh nhân ĐTĐ sau điều trị GCs vẫn
chưa rõ ràng.

Việt Nam là nơi GCs mua được khá dễ dàng ở bất kỳ hiệu
thuốc nào dù có hay không có đơn thuốc của bác sĩ chuyên
khoa, sự hiểu biết của người bệnh về tác dụng bất lợi của GCs
còn hạn chế và ngay cả các bác sĩ khi kê đơn GCs cũng không
chú ý đến để cảnh báo cho người bệnh những tác dụng bất lợi
đó. Vì vậy, tình trạng lạm dụng GCs ở Việt Nam khá là phổ
biến. Tuy nhiên ở nước ta, chưa có nghiên cứu nào về vấn đề
này.
Với những lí do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan


3

ở bệnh nhân đái tháo đường sau điều trị corticoid” với 2
mục tiêu:
1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân đái
tháo đường sau điều trị corticoid.
2. Nhận xét kết quả kiểm soát glucose máu và một số
yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường sau
điều trị corticoid.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đặc điểm chung về glucocorticoids
- Glucocorticoids là một trong những hormone vỏ thượng
thận có vai trò quan trọng trong duy trì chuyển hóa năng
lượng và duy trì huyết áp.
- Kể từ khi được phát hiện ra vào những năm 1940, GCs
đã trở thành một trong những thuốc điều trị được sử dụng

rộng rãi và hiệu quả tốt trong nhiều chuyên khoa khác nhau
như điều trị viêm, rối loạn miễn dịch và liệu pháp hormon
thay thế [5]…


4

1.1.1. Tác dụng [6]
1.1.1.1. Tác dụng sinh lý
Trên chuyển hóa
 Chuyển hóa glucid
 Tăng tạo glucose mới ở gan.
 Giảm tiêu thụ glucose ở tế bào khắp mọi nơi trong
cơ thể con người.
 Chuyển hóa protid
 Tăng thoái hoá protein ở tế bào và giảm sinh tổng
hợp protein  giảm dự trữ protein của tất cả các tế
bào trong cơ thể trừ tế bào gan.
 Tăng vận chuyển acid amin vào tế bào gan đồng thời
làm tăng hàm lượng các men tham gia vào quá trình
sinh tổng hợp protein ở gan, do đó làm tăng sử dụng
acid amin ở tế bào gan và gây ra các tác dụng tiếp
theo như: tăng tốc độ khử amin và sinh tổng hợp ở tế
bào gan, tăng tạo protein huyết tương…
 Tăng nồng độ acid amin huyết tương đồng thời làm
giảm vận chuyển acid amin vào tế bào trừ gan  teo
cơ.
 Tác dụng lên chuyển hóa lipid
 Tăng thoái hóa lipid ở các mô mỡ  tăng nồng độ
acid béo tự do huyết tương.

 Tăng oxy hóa acid béo tự do ở tế bào để tạo năng
lượng.
 Tác dụng lên chuyển hóa nước và điện giải.


5

 Na+, K+: tăng tái hấp thu Na + tại ống thận; tăng thải
K +.
 Ca++: tăng thải Ca++ qua thận, giảm hấp thu Ca++ ở
ruột do đối kháng với vitamin D.
 Nước: nước thường đi theo các ion. GCs gây tiểu
nhiều do đối kháng với aldosterone tại thận.
Trên các cơ quan và mô
 Kích thích thần kinh trung ương, gây lạc quan. Về sau
làm bứt rứt, bồn chồn, lo âu, khó ngủ. Tác dụng trên
vùng dưới đồi gây thèm ăn.
 Máu: tăng đông máu, số lượng hồng cầu, bạch cầu,
tiểu cầu, giảm số lượng tế bào lympho.
 Trên ống tiêu hóa: tăng tiết dịch vị acid và pepsin,
giảm

sản

xuất

chất

nhày,

giảm

tổng

hợp

prostaglandin E1, E2.
 Ức chế cấu tạo nguyên bào sơi, ức chế các mô hạt.
1.1.1.2. Tác dụng dược lý
Ba tác dụng dược lý được dùng trong điều trị hiện nay là:
chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch.
Tác dụng chống viêm
GCs tác dụng vào nhiều giai đoạn khác nhau của quá
trình viêm:
 Ức chế mạnh sự di chuyển của bạch cầu về ổ viêm.
Làm giảm hoạt động thực bào của đại thực bào,
bạch cầu đa nhân, giảm sản xuất các cytokine.


6

 Giảm sản xuất và hoạt tính của nhiều chất trung
gian hóa học của quá trình viêm như: histamine,
serotonin,

bradykinin,

các

dẫn

xuất

của

acid

arachidonic.
 Đây là cơ chế chính của tác dụng chống viêm
Tác dụng chống dị ứng
Các IgE hoạt hóa sẽ gắn trên các receptor dưới tác dụng
của dị nguyên  hoạt hóa phospholipase C, chất này tách
phosphatidyl – inositol diphosphat ở màng tế bào thành diacyl
glycerol và inositoltriphosphat. Hai chất này đóng vai trò là
“người truyền tin thứ hai”, làm các hạt ở bào tương của tế bào
giải phóng các chất trung gian hóa học của phản ứng dị ứng:
histamine, serotonin… GCs ức chế phospholipase C  phong
toả giải phóng trung gian hoá học của phản ứng dị ứng.
Tác dụng ức chế miễn dịch
GCs chủ yếu tác dụng trên miễn dịch tế bào, ít ảnh hưởng
đến miễn dịch dịch thể. Tác dụng ức chế miễn dịch biểu hiện ở
nhiều khâu:
 Ức chế tăng sinh các tế bào lympho T.
 Giảm hoạt tính gây độc tế bào của các lympho T (T8) và
các tế bào NK (tế bào diệt tự nhiên).
 Ức chế sản xuất TNF (yếu tố hoại tử u) và cả interferon
 giảm hoạt tính diệt khuẩn, gây độc tế bào và nhận dạng
kháng nguyên của đại thực bào.
1.1.2. Phân loại glucocorticoids

7

Theo Dora Liu và cộng sự [7], dựa vào thời gian tác
dụng, GCs được chia làm 3 nhóm:
Bảng 1.1: Phân loại glucocorticoids theo thời gian tác
dụng
Hiệu
lực
chống
viêm

Ảnh
hưởng
lên
K/Na

Liều
tương
đương
(mg

Thời
gian
tác
dụng

Cấu trúc
khác
biệt

Tác dụng ngắn
Hydrocortisone

1

++

20

12

Cortisone

0.8

++

25

12

11 ketol

Tác dụng trung bình
Prednisone

3.5

+

6

12 – 36

1 ketol;
1=2

Prednisolone

4.0

+

5

12 – 36

1=2

Methyprednisol
one

5.0

0

4

12 – 36

6-me,
1=2

Triamcinolone

5.0

0

4

12 – 36

9-F; 16OH; 1=2

>48

6-F; 16me; 1=2

Tác dụng kéo dài
Paramethason
e

10

0

2

Betamethason
e

25

0

0.8

>48

9-F, 16bme;
1=2

Dexamethason
e

30

0

0.7

>48

9-F, 16me, 1=2


8

 Ngoài ra, ở Việt Nam còn có các dạng chế phẩm của
thuốc nam, thuốc không rõ trong điều trị các một số
bệnh lý về khớp cũng thường chứa GCs, tuy nhiên rất
khó xác định được thành phần cũng như tỷ lệ của GCs
trong các chế phẩm đó.

1.1.3. Tác dụng bất lợi [8],[9],[10]
Tác dụng bất lợi của GCs thường gặp ở những đối tượng
sử dụng thuốc liều cao hoặc dùng kéo dài. Tác dụng bất lợi
của GCs liên quan đến cả liều và thời gian sử dụng.
1.1.3.1. Toàn thân


Hội chứng Cushing do thuốc [11],[12]

- Hội chứng Cushing là một bệnh nội tiết do rối loạn sản
xuất hormone vỏ thượng thận. Hội chứng Cushing xảy ra
khi cơ thể tiếp xúc với liều cao hormone cortisol trong
thời gian dài.
- Các triệu chứng của hội chứng Cushing có thể phụ thuộc
vào mức độ dư thừa cortisol. Triệu chứng thường gặp:
 Tăng cân và lắng đọng mỡ, đặc biệt là ở trung tâm
(béo thân) và phần trên lưng, trên mặt (mặt trăng)
và giữa hai vai (vai trâu).
 Rạn da màu tím trên da vùng bụng, đùi, mông, nếp
lằn vú, nách, khoeo, đối với trường hợp nặng có thể
rạn da toàn thân. Nguyên nhân là do mất tổ chức
liên kết sợi chun, sợi tạo keo của tổ chức dưới da.

9

 Đỏ da và da mỏng do teo lớp thượng bì và tổ chức
dưới da kết hợp với hiện tượng giãn mạch dưới da.
 Vết thương lâu lành, dễ bị nhiễm khuẩn.
 Rậm lông và nhiều mụn trứng cá do tình trạng tăng
tiết androgen.
 Rối loạn sinh dục: Do tăng androgen ở nữ và tăng
cortisol ở nam. Nữ giới mất kinh hoặc bị rối loạn
kinh nguyệt, vô sinh. Nam giới thường giảm khả
năng tình dục, một số tinh hoàn mềm, vú to.
- Các dấu hiệu và triệu chứng khác có thể gặp: Mệt mỏi,
yếu cơ, trầm cảm, lo âu, dễ cáu kỉnh, THA mới hoặc khó
kiểm soát, loãng xương…..



Suy vỏ thượng thận do thuốc [13],[14],[15],[16],

[17].
- Sử dụng GCs ngoại sinh có thể ức chế trục dưới đồi –
tuyến yên – thượng thận. Ngưng đột ngột hoặc ngưng
thuốc quá nhanh có thể dẫn đến triệu chứng của suy
thượng thận do dùng GCs thời gian dài dẫn đến tuyến
thượng thận bị ức chế không tiết ra cortisol.
- Các yếu tố ảnh hưởng đến sự ức chế của trục hạ đồi –
tuyến yên – thượng thận:
 Độ mạnh tác dụng chống viêm của thuốc GCs:
thuốc có tác dụng chống viêm càng nhiều thì càng
ức chế trục HPA.

10

 Liều GCs cao hơn liều sinh lý khả năng ức chế trục
HPA nhiều hơn.
 Đường dùng: dùng GCs toàn thân có nhiều khả
năng ức chế trục HPA nhiều hơn là tại chỗ.
 Thời gian điều trị kéo dài thì khả năng ức chế trục
HPA càng nhiều.
 Khoảng cách giữa các liều thuốc gần nhau không có
khoảng thời gian giữa hai liều thuốc dùng để giải
phóng cho trục HPA phục hồi cũng làm tăng nguy
cơ suy thượng thận do GCs.
- Biểu hiện lâm sàng: Đa số đều không đặc hiệu và xảy ra
từ từ
 Mệt mỏi, suy nhược, chán ăn, sụt cân.
 Rối loạn tiêu hoá: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau
bụng.
 Hạ huyết áp tư thế: do giảm đáp ứng của thụ thể
catecholamine.
 Không có xạm da (triệu chứng phân biệt với suy
thượng thận tiên phát) do ACTH giảm thấp dưới tác
dụng ức chế của GCSs ngoại sinh.
 Ngưng thuốc đột ngột hoặc quá nhanh có thể dẫn
đến cơn suy thượng thận cấp: tình trạng tụt huyết
áp, mệt, buồn nôn, nôn, rối loạn ý thức do natri
máu giảm…; tình trạng cải thiện nhanh sau khi điều
trị bù hormone.
- Cận lâm sàng:

11

 Điện giải: Natri máu giảm
 Cortisol máu 8h: Nếu cortisol 8h < 3 mcg/dL (83,33
nmol/L) có thể gợi ý suy thượng thận, tuy nhiên độ
nhạy xét nghiệm thấp. Nếu tăng cao > 20 mcg/dL
(550 nmol/L) có thể loại trừ suy thượng thận. Nếu
nồng độ Cortisol 8h < 550 nmol/L phải làm các test
động để chẩn đoán
o Nghiệm pháp Synacthen nhanh: Là nghiệm
pháp thường được dùng nhất trong chẩn đoán
suy thượng thận. Thực hiện đo Cortisol máu:
trước tiêm Synacthen, sau 30 phút và sau 60
phút tiêm bắp hoặc tĩnh mạch Synacthen liều
250 mcg. Bình thường cortisol máu > 550
nmol/L sau 60 phút tiêm Synacthen.
o Một số nghiệm pháp khác: Nghiệm pháp hạ
glucose

máu

bằng

insulin,

nghiệm

pháp

Metyrapone, nghiệm pháp kích thích bằng
CRH, ACTH…
 Một số tác dụng phụ khác:
- Loãng xương:
 Dùng GCs liều điều trị và kéo dài sẽ gây mất
xương.GCs làm giảm hấp thu calci ở ruột, tăng bài
tiết calci qua nước tiểu  calci máu giảm  tăng bài
tiết PTH  làm tăng tiêu xương (tăng chức năng huỷ
cốt bào). Có sự hoại tử xương không do nhiễm


12

khuẩn và teo cơ là tác dụng phụ nguy hiểm nhất do
GCs.
- Loét dạ dày tá tràng: Bệnh loét dạ dày tá tràng ít liên
quan đến GCs.
- Tại chỗ:
 Trên mắt: Tăng nhãn áp hay đục thuỷ tinh thể. Có
thể gây thủng giác mạc ở người nhiễm virus herpes
ở mắt.
 Miệng: Dùng GCs dạng xịt gây nhiễm nấm Candida
ở miệng, ho, khó phát âm và khàn tiếng.
1.2.Tác động của GCs lên glucose máu [18],[19],[20],
[21],[22],[23],[24],[25].
Ảnh hưởng của GCs lên chuyển hóa glucose thông qua
nhiều con đường bao gồm làm rối loạn chức năng tế bào beta
đảo tụy (độ nhạy với glucose và khả năng phóng thích insulin)
và kháng insulin ở mô khác.

Ảnh hưởng của GCs lên glucose máu có thể quan sát
thấy trong vài giờ sau điều trị GCs và phụ thuộc vào liều điều
trị.
1.2.1. Tại gan.
Glucocorticoids tạo ra sự thay đổi trong cân bằng nội
môi glucose và suy giảm sự dung nạp glucose là tác dụng bất
lợi thường gặp nhất trong quá trình điều trị GCs. Sự bất
thường trên điều hòa của quá trình tổng hợp glucose ở gan
đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của quá trình tăng
sản xuất glucose trong điều kiện kháng insulin có liên quan
đến dư thừa GCs. Trong điều kiện sinh lý, GCs và insulin có tác


13

động đối kháng trực tiếp với nhau, tác động đến hai enzyme
tổng

hợp

carboxykinase

glucose
(PEPCK)

chính
và

là

glucose

phosphoenolpyruvate
–

6

–

phosphatase

(G6Pase). GCs làm tăng tổng hợp glucose bằng cách kích
thích hai enzyme PEPCK và G6Pase, trong khi insulin làm giảm
quá trình này thông qua ức chế hai enzyme PEPCK và G6Pase.
Một số nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã chứng
minh rằng, khi sử dụng GCs liều cao và/ hoặc thời gian kéo
dài (vài ngày đến vài tuần), sẽ thúc đẩy một sự rối loạn trong
quá trình chuyển hóa glucose ở gan có liên quan trực tiếp đến
việc giảm hoạt động của insulin trong gan, đồng nghĩa với
kháng insulin gây ra bởi GCs.
Sau đó, một vài nghiên cứu lâm sàng đã làm chứng tỏ
tác dụng của việc dùng GCs cấp tính làm tăng nồng độ
glucose máu và/ hoặc giá trị của glucose máu diện tích dưới
đường cong khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose sau khi
điều trị với GCs. Điều thú vị là trong cả hai trường hợp, tổng
hợp glucose tại gan không tăng, do vậy, sự tăng nồng độ
glucose máu dường như là do sự giảm tiêu thụ glucose ngoại
vi và/ hoặc thanh thải glucose, cũng như do sự tăng hoạt tính
của men G6Pase tại gan. Hai trong số ba nghiên cứu đã chỉ ra
rằng những sự thay đổi trên xảy ra mà không có sự thay đổi

sự nhạy cảm insulin ngoại vi. Tuy nhiên, một nghiên cứu lâm
sàng khác đã chứng minh rằng khả năng của điều trị DEX
ngắn hạn làm tăng HGP (tổng hợp glucose tại gan) mà không
có sự suy yếu trong tiêu thụ glucose toàn cơ thể. Sự không
giống nhau trong các nghiên cứu trên có thể do sự khác nhau