THIẾT lập GIÁ TRỊ THAM CHIẾU NỒNG độ d DIMER ở PHỤ nữ MANG THAI tại BỆNH VIỆN PHỤ sản TRUNG ƯƠNG

BỘ Y TẾ
BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG THUYẾT MINH ĐỀ TÀI NCKH CẤP CƠ SỞ

THIẾT LẬP GIÁ TRỊ THAM CHIẾU
NỒNG ĐỘ D-DIMER Ở PHỤ NỮ MANG THAI
TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Nguyễn Quang Tùng

Hà Nội - 2019


THUYẾT MINH ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU
KHOA HỌC VÀ PHÁT TRIỂN CÔNG NGHỆ
I. Thông tin chung về đề tài
1. Tên đề tài

2. Mã số

Thiết lập giá trị tham chiếu nồng độ
D-Dimer ở phụ nữ mang thai tại bệnh
viện Phụ sản Trung ương
3. Thời gian thực hiện

4. Cấp quản lý

Từ tháng 05/2019 đến tháng 10/2019

Nhà nước

Bộ

Cơ sở

Tỉnh
5.

Kinh phí
Tổng số:
Trong đó, từ Ngân sách SNKH:

6.

Thuộc Chương trình (nếu có)
Không.

7
Chủ nhiệm đề tài
Họ và tên: Nguyễn Quang Tùng
Học hàm/học vị: Phó Giáo sư, tiến sĩ
Chức danh khoa học: Phụ trách khoa Huyết Học
Mobile: 0912015997
E-mail:
Địa chỉ cơ quan: Bệnh viện Phụ sản Trung ương, 43 Tràng Thi – Hoàn Kiếm –
Hà Nội
Cơ quan chủ trì đề tài
8
Tên tổ chức KH&CN:
Đơn vị: Bệnh viện Phụ sản Trung ương

Địa chỉ: 43 Tràng Thi – Hoàn Kiếm – Hà Nội
Điện thoại:

+8438252161 Email:

II. Nội dung KH&CN của đề tài
9

Mục tiêu của đề tài
2


Thiết lập giá trị tham chiếu cho xét nghiệm D-Dimer ở phụ nữ mang thai 3
tháng đầu, 3 tháng giữa và 3 tháng cuối
Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước
10
 Tình trạng đề tài

Mới

Kế tiếp đề tài đã kết thúc giai đoạn

trước
 Tổng quan tình hình nghiên cứu thuộc lĩnh vực của đề tài
Huyết khối tĩnh mạch (HKTM) là bệnh lý được chú ý từ những năm đầu
của thế kỷ 19. Điều quan trọng là các biến chứng xảy ra khi mắc HKTM khá
nghiêm trọng, có thể xảy ra sớm và gây tử vong như thuyên tắc phổi hoặc
muộn hơn như hội chứng sau huyết khối [1],[2]. Người phụ nữ khi mang thai
có những thay đổi để đảm bảo điều hoà, phát triển của người mẹ và thai nhi,
phụ nữ mang thai là một trong các yếu tố nguy cơ gây ra huyết khối tĩnh mạch,

với ước tính tỷ lệ mắc cao hơn 4-50 lần so với phụ nữ không mang thai. Điều
này có thể được giải thích theo cơ chế hình thành HKTM – Tam giác
Virchow`s bao gồm: trạng thái tăng đông, ứ trệ tĩnh mạch, tổn thương thành
mạch, ở phụ nữ mang thai luôn có xu hướng thay đổi hệ thống đông cầm máu
theo hướng tăng đông, giảm protein S, và protein C sinh lý, ứ trệ máu tĩnh
mạch do sự thay đổi khi mang thai và nén các tĩnh mạch lớn của tử cung mang
thai, tổn thương thành mạch liên quan đến bệnh lý khi mang thai hay tổn
thương mạch máu trong thời gian chuyển dạ và sinh đẻ, [3] [4].
Vấn đề đặt ra là cần phát hiện sớm HKTM từ khi chưa có triệu chứng ở
những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao để điều trị kịp thời. Xét nghiệm huyết
thanh cho D-dimer đã được nghiên cứu rộng rãi để sử dụng trong chẩn đoán
huyết khối tĩnh mạch. Mức D-dimer có thể phát hiện bằng xét nghiệm miễn
dịch enzyme (ELISA) trong gần như tất cả các bệnh nhân với thuyên tắc phổi
ở nồng độ > 500 ng / ml của các đơn vị tương đương fibrinogen. Mặc dù các
thử nghiệm D-dimer có độ đặc hiệu không cao, nhưng độ nhạy của nó cao.
Như vậy, giá trị tiên đoán âm tính mức D-dimer đối với loại trừ sự hiện diện
của huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới cao. Khi nghiên cứu trên 310 thai phụ
mổ lấy thai tại bệnh viện Bạch Mai và viện Tim mạch Việt Nam, Lưu Tuyết
3


Trinh đưa ra giá trị chẩn đoán của D- Dimer trong HKTM ở thai phụ với
ngưỡng chẩn đoán là 0,6: độ nhạy là 97,2%, độ đặc hiệu 83,6% [5]. Dùng xét
nghiệm D- dimer giúp các bác sĩ lâm sàng tiếp cận sớm hơn với chẩn đoán
HKTM, phối hợp với chẩn đoán lâm sàng, siêu âm Doppler tĩnh mạch làm
tăng tính chính xác của chẩn đoán, điều trị sớm cho người bệnh.
Tuy nhiên, việc tiếp cận với xét nghiệm D-dimer trong thời kỳ mang thai
bị hạn chế bởi thực tế nồng độ cao D-dimer được tìm thấy trong thai kỳ không
biến chứng, tăng dần theo tuổi thai có thể giải thích do dấu hiệu tăng đông
máu và kích hoạt hệ thống tiêu sợi huyết, tăng fibrin trong suốt thai kỳ làm

tăng D-dimer - sản phẩm nhỏ nhất của thoái giáng sợi fibrin không hoà tan
dưới tác dụng của Plasmin. Vì vậy bác sỹ không thể dùng giá trị ngưỡng Ddimer > 500 ng/ml của các đơn vị tương đương fibrinogen để đánh giá tăng
D-Dimer ở thai phụ [6] [7] và việc cần thiết phải xác định giá trị tham chiếu
cho xét nghiệm D-dimer ở phụ nữ mang thai được nhiều nghiên cứu đưa ra [1]
[8] [9] [10]. Năm 2005, Jeffrey A. Kline và cs khi nghiên cứu trên 50 phụ nữ
mang thai khoẻ mạnh cho kết quả D-dimer < 500 ng/ml chỉ gặp ở 79% phụ nữ
mang thai 3 tháng đầu, 22% ở phụ nữ mang thai 3 tháng giữa, không gặp ở
phụ năng thai 3 tháng cuối, tác giả cũng đưa ra kết luận trong quá trình mang
thai bình thường, có sự tăng dần dần nồng độ D-dimer và cần thiết lập các
ngưỡng mới cho D-dimer cho mỗi thời kỳ mang thai [8]. Năm 2013,
Kawaguchi S và cs khi nghiên cứu trên 1185 phụ nữ mang thai khoẻ mạnh cho kết
quả phụ nữ mang thai 4 – 13 tuần có giá trị D-dimer 540 – 2410 ng/ml, phụ nữ
mang thai 14 – 27 tuần từ 1220 – 5030 ng/ml, phụ nữ mang thai 28 – 35 tuần từ
1810 – 6180 ng/ml, phụ nữ mang thai 36 – 42 tuần từ 2130 – 5850 ng/ml [9]. Năm
2018, Gutiérrez García I và cs tiến hành nghiên cứu trên 102 phụ nữ mang thai
khoẻ mạnh cũng đã đưa ra khoảng tham chiếu cho nồng độ d-dimer như sau: 3
tháng đầu 169 – 1202 ng/ml, 3 tháng giữa 393 – 3258 ng/ml, 3 tháng cuối 551 –
3333 ng/ml [10]. Tại Việt Nam, hiện nay chưa có nghiên cứu thực hiện thiết lập giá
4


trị tham chiếu cho nồng độ D-dimer ở thai phụ, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên
cứu “Thiết lập giá trị tham chiếu nồng độ D-Dimer ở phụ nữ mang thai tại bệnh
viện Phụ sản Trung ương”
 Liệt kê danh mục các công trình nghiên cứu có liên quan
1.

Đinh Thị thu Hương (2007). Bệnh huyết khối tĩnh mạch sâu của chi
dưới, Tập bài giảng lớp chuyên khoa định hướng Tim mạch, Viện tim

2.

mạch - Phòng chỉ đạo tuyến, 670 – 679
Chisaka H, Utsunomiya H, Okamura
Pulmonarythromboembolism

3.

folowing

K,

gynecology

Yaegashi

N:

surgery

and

cesarean section. Int J Gynaecol Obstet 2004; 84:47-53
Paidas MJ, Ku DH, Lee MJ, et al: Protein C, protein S levels are lower
in patients with thrombophilia and subsequent pregnancy complications.

4.

J Thromb Haemost 2005; 3:497-501
Eichinger S (2005), “D-dimer testing in pregnancy”, Semin Vasc Med;

5.

5(4):375-8.
Lưu Tuyết Minh (2014), Nghiên cứu huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới
mới mắc bằng siêu âm Doppler ở sản phụ sau mổ lấy thai tại bệnh viện
Bạch Mai năm 2012, Y học thực hành (903)-số 1/2014

6.

Katrine K. Hedengran (2016), “Large D-Dimer Fluctuation in Normal
Pregnancy: A Longitudinal Cohort Study of 4,117 Samples from 714
Healthy Danish Women”, Obstet Gynecol Int; 2016: 3561675

7.

Michiels JJ (2005), “Diagnosis of deep vein thrombosis: how many
tests do we need?” Acta Chir Belg. 2005 Feb;105(1):16-25.

8.

Jeffrey A. Kline, Ginger W. Williams, Jackeline Hernandez-Nino (2005),
D-Dimer Concentrations in Normal Pregnancy: New Diagnostic Thresholds
Are Needed, DOI: 10.1373/clinchem.2004.044883 Published April 2005

9.

Kawaguchi S (2013), “Changer in d-dimer lever in pregnant women
5

according to gestational week”. Pregantcy Hypertens Jul;3(3): 172-7.

10.

Gutiérrez García I

(2018),

D-dimer during pregnancy:

establishing trimester-specific reference intervals. Scand J Clin Lab
Invest. 2018 Oct;78(6):439-442.

11.

Regitz-Zagrosek V, Lundqvist BC, Borghi C (2011),"ESC

Guidelines on the management of cardiovascular diseases during
pregnancy", European Heart Journal (32), pp. 3147–3197
Cách tiếp cận, phương pháp nghiên cứu, kỹ thuật sẽ sử dụng

11
a.

Đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Phụ nữ mang thai khoẻ mạnh: 3 tháng đầu (<14 tuần), 3 tháng giữa (14 –
28 tuần), 3 tháng cuối (≥ 28 tuần)
Tiêu chuẩn loại trừ

Tất cả thai phụ có yếu tố nguy cơ [11]
+
+
+

Tiền căn huyết khối thuyên tắc
Tiền căn gia đình có huyết khối thuyên tắc
Tiền sử thai chết lưu, sảy thai tự nhiên ≥ 3 lần không rõ nguyên nhân,

+

sinh non kèm tiền sản giật hoặc trẻ chậm phát triển trong tử cung
Chứng tăng đông đã biết: đái tháo đường, có hội chứng kháng đông

+

lupus (APS), lupus ban đỏ hệ thống, Kahler, ung thư…
Bệnh nội khoa như bệnh tim phổi, hội chứng thận hư, bệnh hồng cầu

+
+
+
+
+
+
+

hình liềm, dùng heroin tĩnh mạch
Tuổi > 35
Béo phì, BMI > 30kg/m2

Số lần sinh ≥3 lần, đa thai
Hút thuốc lá
Tiền sản giật
Mất nước/ nôn ói nhiều/ hội chứng tăng kích thích buồng trứng
Đang nhiễm trùng toàn thân
6


b.

Phương pháp nghiên cứu
11.1. Thiết kế nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu tiến cứu, mỗi thai phụ một phiếu nghiên cứu
theo mẫu thống nhất.
Cỡ mẫu được lấy dựa theo tiêu chuẩn cỡ mẫu dành cho thiết lập giá trị
tham chiếu của CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) tháng
10/2010.
Với mỗi nhóm nghiên cứu là 120 thai phụ. Cỡ mẫu chung 360 thai phụ.
11.2. Các thông số nghiên cứu
11.2.1. Thông tin chung

-

Tuổi mẹ

-

BMI

-

Tuổi thai nhi

-

Tiền sử sản khoa
11.2.2. Thông số huyết học

-

Số lượng tiểu cầu (SLTC)
Bình thường 150 – 450 G/L, giảm khi < 150 G/L, tăng khi > 450 G/L.

-

PT
Bình thường 70-140%, tăng khi > 140%, giảm khi < 70%

-

rAPTT
Bình thường 0,8-1,2, tăng khi > 1,2 và giảm khi < 0,8

-

Fibrinogen
Bình thường 2-4 g/l, tăng khi > 4g/l, giảm khi <2g/l

-

D-dimer
Trong đó các xét nghiệm SLTC, PT, rAPTT, Fibrinogen bệnh nhân đã
được chỉ định theo quy trình khám thai của bệnh viện. Nghiên cứu tiến hành
thêm xét nghiệm D-dimer cho thai phụ ngay trên mẫu máu làm xét nghiệm
7


đông máu cơ bản, thai phụ không phải lấy thêm bất kỳ mẫu máu và thể tích
máu nào.
11.3. Phương tiện và vật liệu nghiên cứu
-

2,0 ml máu chống đông bằng natri citrat 3,8% với tỷ lệ 1/10, tiến hành xét
nghiệm đông máu.

-

1,5 ml máu chống đông EDTA, tiến hành xét nghiệm tổng phân tích tế bào
máu ngoại vi.

-

Thực hiện phân tích xét nghiệm trên máy ACLTOP 500 và DxH 600.



Phân tích và xử lý số liệu:
Dữ liệu được phân tích bằng phần mềm thống kê SPSS 16.0. Các chỉ số
thống kê bao gồm trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max cho từng thông số.
So sánh trị số trung bình các thông số theo giới bằng phân tích thống kê T-test. So

sánh trị số trung bình các thông số theo nhóm tuổi bằng kiểm định ANOVA.
Ước lượng khoảng tham chiếu: Khoảng tham chiếu được xác định theo
phương pháp bách phân vị không thông số (non parametric percentile method
– CLSI C28-A3). Phương pháp xác định khoảng tham chiếu ở mức bách phân
vị thứ 2,5 và 97,5 (phân bố chuẩn 95%, độ tin cậy 90%). Giới hạn dưới là tại
đó có 2.5% dân số có kết quả thấp hơn giá trị này và giới hạn trên là giá trị mà
tại đó 2,5% dân số có kết quả cao hơn giá trị này.



Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành sau khi thông qua hội đồng y đức của cơ quan
chủ quản là bệnh viện Phụ sản Trung ương
Tất cả các thông tin liên quan đến bệnh nhân đều được mã hóa và tuyệt
đôi giữ bí mật.
12

Nội dung nghiên cứu

8


Quy trình nghiên cứu:

Lựa chọn
đối tượng nghiên cứu
3 tháng đầu

3 tháng giữa

Xét nghiệm ĐMCB + TPTTBM + D-Dimer

Kết quả dự kiến của đề tài
9

3 tháng cuối


Bảng 1. Phân bố tuổi thai phụ theo các nhóm
3 tháng đầu(1)

3 tháng giữa(2)

3 tháng cuối (3)

Tuổi
N

%

n

%

n

%

≤ 19
20 – 24

25 – 29
30 – 35
±SD
P 1&2
P 2&3
P 1&3
Bảng 2. Phân bố thứ tự sinh

Thứ tự

3 tháng đầu(1)
N

%

3 tháng giữa(2)
n

%

3 tháng cuối (3)
n

%

1
2
P 1&2
P 2&3
P 1&3

Bảng 3. Phân bố giá trị trung bình của một số xét nghiệm Huyết Học theo các
giai đoạn của thai kỳ
10


Tuổi thai 3 tháng đầu
±SD

XN
PT(%)
rAPTT
TT (%)
Fibrinogen (g/L)
SLTC (G/l)

3 tháng giữa
±SD

3 tháng cuối
±SD

Bảng 4. Khoảng tham chiếu D-Dimer theo các giai đoạn của thai kỳ
Tuổi thai

±SD

n

P

3 tháng đầu (1)

P1&2

3 tháng giữa (2)

P2&3

3 tháng cuối (3)

P3&1

Hình 1. Trung bình và giới hạn phân bố 95% dữ liệu của D-Dimer


Khả năng ứng dụng của để tài:

Từ những kết quả từ nghiên cứu chúng tôi sẽ đưa ra được khoảng tham
chiếu cho nồng độ D-Dimer qua các giai đoạn của thai kỳ, từ đấy theo dõi
nguy cơ có huyết khối đối với thai phụ, giúp sàng lọc sớm, đưa ra chỉ định
thêm xét nghiệm giúp chẩn đoán và điều trị sớm, để giảm nguy cơ huyết khối
cũng như tránh các biến chứng nguy hiểm do huyết khối gây ra cho thai phụ
và thai nhi trước, trong và sau đẻ.


Các sản phẩm của đề tài

1 bài báo trên tạp chí chuyên ngành

14
Tiến độ thực hiện
TT
Các nội dung, công việc
thực hiện chủ yếu

Sản phẩm

Thời gian Người, cơ quan

phải đạt

(BĐ-KT)

(Các mốc đánh giá chủ yếu)
1
2
3
4
Viết đề cương
Đề cương NC 1 tháng
11

thực hiện
5
Chủ nhiệm đề tài


Thông qua hội đồng đạo đức và

1 tháng

hội đồng xét duyệt đề cương
Thu thập số liệu & Xử lý số liệu Số liệu NC
3 tháng
Nghiệm thu đề tài
01 bài báo trên 1 tháng

Chủ nhiệm đề tài
Nhóm NC
Nhóm NC

tạp chí chuyên
ngành
III. Kết quả của đề tài
15






Dạng kết quả dự kiến của đề tài
I
II
Mẫu (model, maket)  Quy trình công nghệ
Sản phẩm
 Phương pháp
Vật liệu
√ Tiêu chuẩn

Thiết bị, máy móc
 Quy phạm
Dây chuyền công

III
 Sơ đồ

√
√

Bảng số liệu
Báo cáo phân tích
 Tài liệu dự báo
 Đề án, qui hoạch triển

nghệ
 Giống cây trồng

khai
 Luận chứng kinh tế-kỹ

 Giống gia súc

thuật, nghiên cứu khả thi
 Chương trình máy tính
 Khác

16 Yêu cầu khoa học đối với sản phẩm tạo ra (dạng kết quả II, III)
TT
Tên sản phẩm

Yêu cầu khoa học
Chú thích
1
2
3
4
1 Nồng độ D-Dimer Giá trị tham chiếu cho xét nghiệm
D-Dimer cho phụ nữ mang thai
IV. Các tổ chức/cá nhân tham gia thực hiện đề tài
Đội ngũ cán bộ thực hiện đề tài
22 (Ghi những người có đóng góp chính thuộc tất cả các tổ chức chủ trì và tham gia
đề tài, không quá 10 người)
Họ và tên
Cơ quan công tác
Số tháng làm
TT
việc cho đề tài
Chủ nhiệm đề tài
Khoa Huyết Học
7 tháng
A
Bệnh viện Phụ sản Trung ương
PGS. TS. Nguyễn Quang Tùng
B Cán bộ tham gia nghiên cứu
Ths. Bs. Nguyễn Thị Phượng
Khoa Huyết Học
7 tháng
1
Bệnh viện Phụ sản Trung ương
2 KTV. Lê Thị Trang

Khoa Huyết Học
4 tháng
12


3
4

KTV. Nguyễn Thu Hoài

Bệnh viện Phụ sản Trung ương
Khoa Huyết Học

KTV.Nguyễn Thành Luân

Bệnh viện Phụ sản Trung ương
Khoa Huyết Học
Bệnh viện Phụ sản Trung ương

13

4 tháng
4 tháng


V. Kinh phí thực hiện đề tài và nguồn kinh phí (giải trình chi tiết xin xem phụ
lục kèm theo)
Đơn vị tính: Triệu đồng
23
T

T

Kinh phí thực hiện đề tài phân theo các khoản chi
Nguồn kinh phí
Tổng
Trong đó
số
Thuê Nguyên, Thiết
Xây
khoán vật liệu, bị, máy dựng,
chuyên năng
móc
sửa
môn
lượng
chữa
nhỏ
1
2
3
4
5
6
7
Tổng kinh phí
Trong đó:
1 Ngân sách SNKH
10
2 Các nguồn vốn khác
- Tự có

- Khác (vốn huy
động, ...)

Chi
khác

8

Bằng chữ: Mười triệu Việt Nam đồng
Giải trình: Nghiên cứu được tài trợ hoá chất cho xét nghiệm D-Dimer, bệnh
nhân khi tham gia nghiên cứu không phải đóng thêm bất cứ khoản tiền nào cho
xét nghiệm D-dimer.
VI. KẾT LUẬN
VII. KIẾN NGHỊ VÀ ĐỀ XUẤT

PHỤ LỤC

PHIẾU TỰ NGUYỆN ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU
14


Họ và tên thai phụ:

Năm sinh:

Tuần thai:
Sau khi được tư vấn về giá trị xét nghiệm D-dimer trong đánh giá nguy cơ
tắc mạch. Tôi tự nguyện đồng ý tham gia nghiên cứu
(Ký và ghi rõ họ tên)

BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
I.

II.

Hành chính
1. Họ và tên thai phụ:
Tuổi:
2. Mã bệnh nhân
Mã CODE:
mã bệnh án:
3. Số điện thoại liên lạc:
Số khác (nếu có):
4. Para:
5. Chiều cao:
(cm) cân nặng:
(kg) BMI:
6. Tuổi thai:

Thông số Huyết học
Chỉ số
15


PT (%)
rAPTT
Fibrinogen (g/L)
Số lượng tiểu cầu (G/L)
D-dimer (ng/ml FEU)

Hà Nội, ngày tháng
Thủ trưởng
Cơ quan chủ trì đề tài
(Họ, tên, chữ ký và đóng dấu)

năm 2019

Chủ nhiệm đề tài
(Họ, tên và chữ ký)

16