Cập nhật về tối ưu chế độ liều kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân nặng dựa trên nguyên tắc PKPD

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

CẬP NHẬT VỀ TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU KHÁNG SINH
TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN Ở BỆNH NHÂN
NẶNG DỰA TRÊN NGUYÊN TẮC PK/PD
Nguyễn Hoàng Anh
- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR
-

Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội

-

Đơn vị Dược lâm sàng - Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch mai
Hội nghị Khoa học Hồi sức Cấp cứu và Chống độc năm 2019, Bệnh viện
Trung ương Quân đội 108, ngày 11/6/2019


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Mục tiêu của điều trị nhiễm trùng nặng: làm sạch khuẩn để
tránh chọn lọc đề kháng thích nghi và mắc phải

Sanders CC et al. JID 1986; 154: 792-800.


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

"HIT HARD & HIT FAST ?"

"Inadequate dosing of antibiotics is probably an

important reason for misuse and subsequent risk
of resistance.
A recommendation on proper dosing regimens
for different infections would be an important
part of a comprehensive strategy.


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Thay đổi sinh lý bệnh liên quan đến Dược động học (PK)
của kháng sinh ở bệnh nhân nặng

Pea F et al. Clin. Pharmacokinet. 2005; 44: 1009-1034. Blanchet B
et al. Clin. Pharmacokinet. 2008: 47: 635-654


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

THAY ĐỔI THỂ TÍCH PHÂN BỐ Ở BỆNH NHÂN NẶNG
VÀ CHẾ ĐỘ LIỀU KHÁNG SINH

Thay đổi thể tich phân bố của kháng sinh beta-lactam ở bệnh nhân
ICU (vuông) so với người tình nguyện khỏe mạnh (chấm tròn)

Goncalve-Pereira J, Povoa P. Crit. Care 2011; 15: R206


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

TĂNG THANH THẢI THẬN Ở BỆNH NHÂN NẶNG

 Tăng thanh thải thận (ARC):
tăng thải trừ các chất hòa
tan (bao gồm thuốc) qua
thận

 Liên quan đến SIRS, sử

dụng vận mạch, truyền dịch
thay đổi chức năng ống

thận, huy động dự trữ thận
 Định nghĩa: GFR > 130
ml/phút
Cơ chế của ARC ở bệnh nhân nặng
CO = cung lượng tim; GFR = tốc độ lọc cầu thận;
RBF = lưu lượng máu thận

Udy AA et al. Clin. Pharmacokinet. 2010; 49:
1-16; Nat. Rev. Nephrol. 2011; 7: 539-543


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

TĂNG THANH THẢI THẬN Ở BỆNH NHÂN ICU: DỊCH TỄ

Baptista JP, Udy AA. Minerva Anestesiol 2015; 81: 1050-1052


Tần suất ARC và thanh thải creatinin trung bình ở các quần thể

bệnh nhân ICU khác nhau: tổng kết từ các nghiên cứu

Cook AM. Pharmacotherapy 2019; 39: 346-354

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

TĂNG THANH THẢI THẬN Ở BỆNH NHÂN ICU: DỊCH TỄ


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

ARC Ở BỆNH NHÂN NẶNG TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC:
NGHIÊN CỨU COHORT
Tần suất gặp ARC trên bệnh nhân nặng theo Clcr 8 h

Lê Ngọc Quỳnh và cs. Tạp chí Y học lâm sàng số 4/2018; tr 81-89.


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

ARC Ở BỆNH NHÂN NẶNG TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC:
NGHIÊN CỨU COHORT
Giá trị dự đoán của bảng điểm ARC
Bảng điểm ARC theo Uddy

AUC = 0,774 (CI95%: 0,683-0,864)


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

TĂNG THANH THẢI THẬN Ở BỆNH NHÂN NẶNG: TẦM SOÁT

Udy AA et al. Crit. Care 2013; 17: R35;
Akers KS et al. J. Trauma Acute Care
2014; 77: S163-170


Ảnh hưởng của ARC đến tiên lượng

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

TĂNG THANH THẢI THẬN Ở BỆNH NHÂN NẶNG

 Nghiên cứu tiến cứu trên 79 bệnh nhân ICU.
 Tỷ lệ không đạt PK/PD mục tiêu của beta-lactam: 12%
 Ngưỡng Clcr > 170 ml/phút có độ nhạy 0,93; độ đặc hiệu 0,65 cho dự đoán
thiếu liều beta-lactam
 Ngưỡng Clcr > 170 ml/phút trong 3 ngày đầu tại ICU tương quan chặt với
không đạt PK/PD mục tiêu: OR = 10,1 (CI95%: 2,4-41,6, p=0,001)
 BN không đạt PK/PD mục tiêu có nguy cơ thất bại điều trị cao hơn: OR =
6,3 (CI95%: 1,2-33,2, p= 0,03).


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

ARC Ở BỆNH NHÂN NẶNG TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC:
DỮ LIỆU BAN ĐẦU
Tương quan giữa nồng độ đáy của imipenem và thanh thải creatinin
với chế độ liều 500 mg mỗi 6h

Nồng độ thuốc trước
khi truyền liều tiếp theo 1 giờ (mg/L)

30

25

20

EUCAST breakpoint với Anicnetobacter baumanii,
Pseudomonas aeuruginosa, Klebsiella pneumoniae
15

10

5
4

0
0

50

100

150

200

250

Mức lọc cầu thận theo
thanh thải creatinin 8 giờ (mL/phút)

300

350

400

BS. Bùi Văn Cường, Ths. Đỗ Thị Hồng Gấm, SVD5 Trương Anh Quân, TS. Vũ Đình Hòa


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

ARC Ở BỆNH NHÂN NẶNG TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC:
DỮ LIỆU BAN ĐẦU
Tương quan giữa nồng độ đáy của meropenem và thanh thải creatinin
với chế độ liều 1 g mỗi 8h
Nồng độ thuốc trước
khi truyền liều tiếp theo 2 giờ (mg/L)

60

50

EUCAST breakpoint với Anicnetobacter baumanii,
Pseudomonas aeuruginosa, Klebsiella pneumoniae

40

30

20

10
8

0
0

50

100

150

200

Mức lọc cầu thận theo
thanh thải creatinin 8 giờ (mL/phút)

250

300

BS. Bùi Văn Cường, Ths. Đỗ Thị Hồng Gấm, SVD5 Trương Anh Quân, TS. Vũ Đình Hòa


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Xác định MIC với carbapenem giúp tối ưu chế độ liều và
dự đoán xác suất thành công

Xác suất đạt đích PK/PD của imipenem với chế độ liều 500mg q6h và 1g

q6h trên các chủng K. pneumoniae phân lập tại Khoa HSTC, bệnh viện Bạch
mai (mô phỏng SVD5 Trương Anh Quân, TS. Vũ Đình Hòa)
Khả năng đạt 40%T>MIC của chế độ liều 500 mg mỗi 6h

Khả năng đạt 40%T>MIC của chế độ liều 1000 mg mỗi 6h

80

MIC (mg/L)
0.5

60

1
40

2
4

20

8
0

% Bệnh nhân đạt 40% T>MIC

100

MIC (mg/L)

80

0.5

60

1
2

40

4
8

20

Mức lọc cầu thận theo
thanh thải creatinin 8 giờ (mL/phút)

13
0


-1

29
10
0

-9
9
50

-4
9
30

-2
9
10

10
<

1
30

-1
29
10
0

-9
9
50

-4
9
30

-2
9
10

10

0
<

% Bệnh nhân đạt 40% T>MIC

100

Mức lọc cầu thận theo
thanh thải creatinin 8 giờ (mL/phút)


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Xác định MIC với carbapenem giúp tối ưu chế độ liều và
dự đoán xác suất thành công

Xác suất đạt đích PK/PD của meropenem với chế độ liều 1g q8h và 2g q8h

trên các chủng K. pneumoniae phân lập tại Khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai

(mô phỏng SVD5 Trương Anh Quân, TS. Vũ Đình Hòa)

Khả năng đạt 40%T>MIC của chế độ liều 1000 mg mỗi 8h Khả năng đạt 40%T>MIC của chế độ liều 2000 mg mỗi 8h
100

MIC (mg/L)

0.5

60

1
2

40

4
20

8

% Bệnh nhân đạt 40% T>MIC

80

80

MIC (mg/L)

0.5

60

1
2

40

4

20

8

1
30

29
-1
0
10

-9
9
50

-4
9
30

-2
9
10

<

1
30

29
-1
0
10

-9
9
50

-4
9
30

10

-2
9
10

Mức lọc cầu thận theo
thanh thải creatinin 8 giờ (mL/phút)

10

0

0
<

% Bệnh nhân đạt 40% T>MIC

100

Mức lọc cầu thận theo
thanh thải creatinin 8 giờ (mL/phút)


Tương tự nguyên tắc điều trị sepsis, thời gian là vàng với

một phác đồ kháng sinh phù hợp (bao gồm cả chế độ liều phù hợp)

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Điều trị nhiễm trùng do VK Gram âm đa kháng:
Tránh thiếu liều đầu kháng sinh

Vasquez-Grande G and Kumar A. Sem. Respr. Crit Care Med 2015; 36: 154-166


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

KHÔNG ĐẠT NỒNG ĐỘ KHÁNG SINH BETA-LACTAM
SAU LIỀU ĐẦU TIÊN: LỢI ÍCH CỦA LIỀU CAO BAN ĐẦU

Tỷ lệ bệnh nhân không đạt nồng độ beta-lactam sau khi dùng liều đầu
kháng sinh (2 g ceftazidim/cefepim, 4,5 g piperacillin/tazobactam,
1 g meropenem) ở bệnh nhân sepsis nặng và sốc sepsis (nghiên cứu
trên 80 BN ICU tại 4 bệnh viện Bỉ)
Taccone FS et al. Crit. Care 2010; 14: R126


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

THIẾU NỒNG ĐỘ KHÁNG SINH TRONG THỜI GIAN ĐẦU Ở
BỆNH NHÂN NẶNG: VAI TRÒ CỦA LIỀU CAO BAN ĐẦU

Udy AA et al. Intens. Care Med. 2013; 39: 2070-2082


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

COLISTIN TRÊN BỆNH NHÂN NẶNG: LỢI ÍCH CỦA LIỀU NẠP

Colistin có t1/2 dài và không đạt đủ nồng độ điều trị trước khi đạt trạng
thái ổn định  cần thiết phải dùng liều nạp

Karaiskos I et al. Antimicrob. Agents. Chemother. 2015; 59: 7240-7248.


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

2019


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Khả năng phân bố hạn chế vào mô là nguyên nhân cần
liều nạp với vancomycin


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Nồng độ đích cần đạt của VAN (2011)


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Gợi ý phác đồ kinh nghiệm VAP khi cần bao
phủ trên MRSA và kết hợp 2 kháng sinh
chống TK mủ xanh


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Thay đổi sinh lý bệnh liên quan đến PK của kháng sinh ở
bệnh nhân nặng: liều nạp và liều duy trì

Tsai D et al. Curr. Opin. Crit. Care 2015; 21: 412-420