XÉT NGHIỆM hóa mô MIỄN DỊCH TRONG u tế bào mầm ác TÍNH BUỒNG TRỨNG

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U tế bào mầm (UTBM) buồng trứng là những u xuất nguồn từ các tế
bào có nguồn gốc mầm bào (germ cell) tại các thời điểm biệt hóa khác nhau ở
buồng trứng (BT) [1]. Những u này được coi là sự chuyển dạng bệnh lý của
các tế bào mầm tại BT, là nhóm u phổ biến thứ hai trong các u buồng trứng
(UBT) chỉ sau các u biểu mô bề mặt.
UTBM chiếm khoảng 30% toàn bộ các UBT nguyên phát [2], UTBM
ác tính chiếm khoảng 2-5% trong các u ác tính của BT [3]. Mặc dù u tế bào
mầm BT ác tính chỉ chiếm một tỉ lệ nhỏ so với các ung thư (UT) BT khác
nhưng lại hay gặp ở trẻ em và thanh thiếu niên, độ ác tính, khả năng xâm lấn
cao, ảnh hưởng lớn tới tỷ lệ tử vong và khả năng sinh đẻ sau này. Hơn 60%
UBT ở trẻ em và thanh thiếu niên có nguồn gốc từ tế bào mầm, 1/3 trong số
đó là ác tính [4]. Ngày nay nhờ những tiến bộ trong điều trị UT nói chung đặc
biệt là những tiến bộ trong hóa trị đã mang lại kết quả tốt cho những bệnh
nhân (BN) này. Việc điều trị đa phương thức với phẫu thuật bảo tồn khả năng
sinh sản và hóa trị dựa trên nên tảng platinum đã cải thiện tiên lượng bệnh
một cách có ý nghĩa, ngay cả ở những BN ở giai đoạn muộn, tỷ lệ sống thêm
lên tới 60-80% [5].
Theo phân loại của tổ chức y tế thế giới năm 2014 [6], UTBM BT
được chia thành nhiều typ và biến thể dưới typ MBH. Một trong những khó
khăn trong chẩn đoán mô bệnh học (MBH) các UTBM là các u này thường có
sự phối hợp nhiều typ mô học, trong mỗi typ mô học cũng có nhiều mẫu mô
học khác nhau do đó, trong một số trường hợp chỉ dựa vào chẩn đoán MBH
thường quy không thể khẳng định chính xác typ MBH của u cũng như phân
biệt u nguyên phát hoặc di căn mà phải dựa vào một số kỹ thuật bổ trợ khác


2

như: hóa mô miễn dịch (HMMD), gen học…trong đó HMMD đóng vai trò
quan trọng nhất. Để giúp chẩn đoán xác định và chẩn đoán phân biệt các
UTBM ác tính, một số dấu ấn hữu ích nhất thường được sử dụng như: PLAP,
Oct-4, CD117, CK, EMA, ngoài ra một số Marker cũng có giá trị trong chẩn
đoán phân biệt nhóm bệnh như AFP, HCG [7]. Thời gian gần đây người ta
phát hiện ra SALL4 là một dấu ấn nhạy và khá đặc hiệu cho UTBM [4], [8],
[9], song chưa phổ biến ở Việt Nam.
Chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm tìm hiểu vai trò của HHMD
dùng để chẩn đoán xác định, chẩn đoán phân biệt cũng như giá trị tiên
lượng của chúng trong bệnh UTBM BT ác tính.


3

NỘI DUNG
1. PHÔI THAI HỌC CỦA BUỒNG TRỨNG
Sự hiểu biết về bào thai học là cơ sở để xác định nguồn gốc và các
hình ảnh vi thể của 1 số khối u buồng trứng (BT) [13],[29].
Sự phát triển bình thường của BT trải qua 4 giai đoạn:
 Giai đoạn tuyến sinh dục chưa biệt hóa: từ tuần lễ thứ 1 đến thứ
7 của quá trình phát triển phôi.
 Giai đoạn biệt hóa: bắt đầu vào tuần thứ 8 của đời sống bào thai.
 Giai đoạn nhân lên và trưởng thành nguyên bào noãn.
 Giai đoạn hình hành nang.
Sự phát triển của hệ niệu sinh dục được hình thành rất sớm, vào
khoảng tuần thứ 5 (ngày thứ 30) của thời kì thai nghén. Vết tích sinh dục đầu
tiên được tìm thấy ở túi noãn hoàng (yolk sac) nằm ở bề mặt phần bụng của tổ
chức phôi thai, thuộc phân đoạn đốt sống từ ngực 8 cho đến thắt lưng 4, có
hình dáng giống như 1 nụ chồi, được bao phủ bởi 1 lớp biểu mô của khoang
cơ thể gọi là lớp biểu mô mầm. Giai đoạn này chưa có sự biệt hoá tuyến sinh

dục (giai đoạn không biệt hoá này kéo dài từ 7 - 10 ngày), nghĩa là tuyến sinh
dục về mặt hình thái học không phân biệt được tinh hoàn hay buồng trứng.
Vào khoảng tuần thứ 4 đến thứ 6 của thời kì thai nghén thì hình thành
ruột hoàn chỉnh với mạc treo. Các tế bào từ vết tích sinh dục đầu tiên này di
chuyển theo kiểu amíp đến mạc treo của ruột cuối (hindgut) và sau đến phần
trung mô ở thành sau của cơ thể nằm ở khoang đốt sống ngực 10. Tại đây, bắt
đầu sự biệt hoá giới tính sinh dục. Các tế bào mầm trong giai đoạn này tăng


4

sinh rất mạnh, các tế bào thuộc vùng trung thận kế cận và biểu mô khoang cơ
thể hình thành ụ sinh dục. Sự phát triển của cơ quan sinh dục phụ thuộc một
cách tuyệt đối vào sự tăng sinh này, các tế bào sau khi tăng sinh sẽ bao quanh
và nuôi dưỡng các tế bào mầm, nếu không có các tế bào này, tế bào mầm sẽ bị
thoái hoá. Như vậy, khi tế bào biệt hoá có rất nhiều nang trứng nguyên thuỷ
phát triển, vỏ của buồng trứng gồm nhiều nang trứng nguyên thuỷ nằm trong
một mô đệm liên kết rất đặc. Xung quanh các nang trứng nguyên thuỷ là một
lớp biểu mô vuông khối thấp đó là màng hạt. Khi nang trứng thuần thục to ra
dưới ảnh hưởng của hormon kích thích nang của tuyến yên, các tế bào hạt trở
lên vuông khối hơn và phát triển thành nhiều lớp. Một hố ở trung tâm xuất
hiện trứng nằm ở một cực và được bao bọc bởi một vành tế bào hạt, xung
quanh nang noãn là một lớp biểu mô liên kết chuyên biệt gọi là lớp vỏ trong,
tiếp theo là lớp vỏ ngoài.
2. GIẢI PHẪU, CẤU TẠO, SINH LÝ BUỒNG TRỨNG
2.1. Giải phẫu buồng trứng
2.1.1. Vị trí, hình thể, kích thước buồng trứng
* Đại cương
Buồng trứng nằm áp vào thành bên chậu hông bé (trong hố BT) thuộc
cánh sau của dây chằng rộng, dưới eo trên 10mm. Khi phẫu thuật có thể tiếp

cận BT từ điểm giữa đường nối gai chậu trước trên với khớp mu[25] .
* Vị trí, hình thể, kích thước BT
Buồng trứng hình hạt thị, hơi dẹt, có 2 mặt: trong - ngoài và có 2 đầu:
trên - dưới. Bình thường BT nằm dọc, hơi chếch vào trong và ra trước, màu
trắng hồng, kích thước BT trưởng thành là 3,5 x 2,1 cm và cũng có thể thay
đổi theo lứa tuổi, BT chỉ nằm trong hố khi chưa đẻ lần nào[26].


5

2.1.2. Các dây chằng
Có 4 dây chằng giữ buồng trứng tại chỗ:
* Mạc treo buồng trứng
* Dây chằng tử cung - buồng trứng
* Dây chằng thắt lưng buồng trứng
* Dây chằng vòi buồng trứng
Tuy có bốn dây chằng nhưng thực sự BT chỉ được đính ở bờ trước vào
dây chằng rộng (mạc treo).
2.1.3. Liên quan của buồng trứng
* Mặt ngoài
Mặt ngoài của BT liên quan với thành bên chậu hông bé, ở đây có hố BT
(hố này ở giữa của các mạch chậu, các động mạch đội phúc mạc lên thành nếp).
- Ở trên là động mạch chậu ngoài.
- Ở sau là động mạch chậu trong.
- Ở dưới là một nhánh của động mạch chậu trong.
- Ở trước là nơi mà dây chằng rộng bám vào thành bên chậu hông, có
dây thần kinh bịt chạy ở đáy hố nên gây đau khi viêm BT.
* Mặt trong.
Liên quan giữa BT và các đoạn ruột :
- Bên trái BT liên quan với đại tràng trái - đại tràng xích ma.

- Bên phải BT liên quan với khối manh trùng tràng.


6

Hình 1. Các tạng trong chậu hông nữ [24]
2.1.4. Mạch máu và thần kinh buồng trứng
* Động mạch: BT được cấp máu từ hai nguồn: Động mạch buồng trứng và
động mạch tử cung. Tại rốn BT động mạch BT chia ra 10 nhánh tiến sâu vào
vùng tuỷ, tại vùng chuyển tiếp các động mạch và tiểu động mạch tạo thành
một đám rối, từ đó tạo ra các mạch thẳng nhỏ hơn tiến vào vùng vỏ BT, ở lớp
vỏ trong của nang noãn có một mạng lưới mao mạch dày đặc.
* Tĩnh mạch.
- Tĩnh mạch BT phải đổ về tĩnh mạch chủ dưới.
- Tĩnh mạch BT trái đổ về tĩnh mạch thận trái.
* Bạch mạch.
Các mạch bạch huyết của BT đổ vào các hạch cạnh động mạch chậu ở
ngang mức các mạch thận và tuân theo quy luật chung là: đường dẫn lưu bạch
huyết của một cơ quan đi kèm theo đường dẫn lưu tĩnh mạch của cơ quan đó.
* Thần kinh: Thần kinh của BT tách ở đám rối liên mạc treo và đám rối thận.


7

2.2. Cấu tạo của buồng trứng
Trên diện cắt qua rốn BT, người ta thấy BT được chia làm hai vùng rõ rệt
[hình 2]: vùng vỏ và vùng tuỷ được bao bọc xung quanh bởi lớp biểu mô mầm [13].

Hình 2. Buồng trứng, trứng và các nang [24]
2.2.1. Lớp biểu mô mầm

Lớp biểu mô mầm được cấu tạo bởi một lớp tế bào biểu mô hình vuông
hay hình trụ liên tục với lớp phúc mạc ổ bụng ở mạc treo BT. Ở trẻ nhỏ lớp
biểu mô này có cấu tạo liên tục và toàn vẹn, tuy nhiên ở những giai đoạn
trưởng thành lớp biểu mô này có thể không còn liên tục và đôi khi không
được tìm thấy.
2.2.2. Vùng vỏ
Vùng vỏ là tổ chức nằm ngay sát dưới lớp biểu mô mầm chiếm từ 1/3
đến 2/3 chiều dày của BT. Chiều dày của lớp vỏ tỷ lệ thuận với thời kỳ hoạt
động sinh dục, trong giai đoạn mãn kinh lớp vỏ rất mỏng.
Lớp vỏ được tạo lên bởi một mô đệm rất đặc biệt. Mô này được cấu tạo
bởi tế bào hình thoi, bên trong mô đệm này là các nang noãn ở các giai đoạn


8

phát triển và thoái triển khác nhau. Bề mặt mô đệm dày đặc lại tạo thành lớp
vỏ trắng.
2.2.3. Vùng tuỷ
Vùng tủy là vùng trung tâm hẹp, nằm trong cùng của BT, là đường đi
của mạch và thần kinh của BT.
Vùng tuỷ được cấu tạo bởi các liên kết xơ nằm bao quanh các mạch
máu và các mạch bạch huyết của BT. Vùng tuỷ còn chứa một cấu chúc như tổ
chức lưới và các tế bào vùng rốn, là nơi sản sinh androgen.
2.3. Sinh lý buồng trứng
Buồng trứng là tuyến sinh dục nữ có hai chức năng quan trọng [23]:
chức năng ngoại tiết là sinh ra noãn, chức năng nội tiết là tiết ra hormon, dưới
sự tác động trực tiếp của các hormon hướng sinh dục do tuyến yên bài tiết.
Hoạt động chức năng sinh dục - sinh sản nữ chịu sự điều khiển của trục
nội tiết: Vùng dưới đồi - tuyến yên - BT. Rối loạn hoạt động của trục nội tiết
này không chỉ gây ảnh hưởng đến hoạt động chức năng mà cả sự phát triển về

hình thái - cấu tạo của các cơ quan sinh dục nữ.
Chính vì BT luôn có những thay đổi rất rõ rệt về mặt hình thái cũng
như chức năng trong suốt cuộc đời người phụ nữ, cho nên những thay đổi đó
có thể dẫn tới những rối loạn không hồi phục, phát triển thành bệnh lý, đặc
biệt là sự hình thành các khối u.
3. NGUỒN GỐC BÀO THAI CỦA U TẾ BÀO MẦM:
Các tế bào mầm nguyên thuỷ đựơc coi là có nguồn gốc túi noãn hoàng
xuất hiện vào tuần thứ 5 của bào thai. Mào sinh dục lan từ đoạn ngực thứ 6
đến đoạn cụt thứ 2. Vào tuần thứ 6, các tế bào mầm nguyên thuỷ di chuyển
vào nhu mô phía dưới và trở thành dây sinh dục nguyên thuỷ, hình thành ống


9

sinh tinh. Các tế bào nguyên thuỷ phát triển vào trong các nang nguyên thuỷ
hoặc các nang sinh tinh ở dây sinh dục nguyên thuỷ. Các tế bào mầm cũng có
thể phát triển ngoài cơ quan sinh dục do sự di chuyển này không đúng chỗ.
Những u tế bào mầm ngoài cơ quan sinh dục cũng mang theo những mô
giống như gặp ở cơ quan sinh dục. Từ tuần thứ 4 đến tuần thứ 8, túi noãn
hoàng được cuốn vào gần trung tâm của bào thai. U tế bào mầm biểu hiện tính
chất đa dạng về hình ảnh bệnh học theo tính chất đa năng của các tế bào u, vì
thế có đến 1/3 khối u có thành phần hỗn hợp. Những u phát triển từ những tế
bào mầm ở những giai đoạn biệt hoá khác nhau sẽ biểu hiện trên mô bệnh học
những hình ảnh khác nhau. Mức độ biệt hoá quyết định các phân typ mô bệnh
học. Khi các tế bào mầm phát triển trong tình trạng không biệt hoá thì được
gọi là ung thư biểu mô bào thai. Nếu các tế bào mầm tiến triển theo hướng ngoài
bào thai, khối u được gọi là u túi noãn hoàng hoặc ung thư biểu mô đệm nuôi. Nếu
các tế bào u phát triển theo hướng bào thai thì trở thành u quái [12][13].
Sơ đồ phân hướng và phân loại u tế bào mầm
Tế bào mầm

U nghịch mầm

Ung thư biểu mô phôi
Con đường ngoài phôi

U xoang nội bì (u túi noãn hoàng)
Ung thư biểu mô đệm nuôi

U đa phôi

Con đường phôi
U quái
Trưởng thành (nang bì)
Chưa trưởng thành
Đơn bì (u quái giáp buồng trứng)


10

4. DỊCH TỄ HỌC U TẾ BÀO MẦM ÁC TÍNH BUỒNG TRỨNG
Tại Bắc Mỹ, u tế bào mầm chiếm từ 25-30% trong các u buồng trứng
nhưng chỉ chiếm 1-3% các ung thư buồng trứng. Trong số các u tế bào mầm
chỉ 3-5% là ác tính. Các khối u lành thuộc u tế bào mầm chủ yếu là các u quái
lành tính. Tại các nước phương Tây u tế bào mầm ác tính chiếm khoảng 5%
các khối u ác tính của buồng trứng. Theo ghi nhận tại một số nước Châu Á và
Châu Phi, u tế bào mầm ác tính lại chiếm tỷ lệ khá cao, khoảng 15% ung thư
buồng trứng, còn tại Nhật Bản tỷ lệ này lên tới 20%[86].
U tế bào mầm ác tính hay gặp ở người trẻ dưới 30 tuổi. Ở những phụ
nữ dưới 21 tuổi, 60% các khối u buồng trứng là u tế bào mầm và trên 1/3 là ác

tính. Theo nghiên cứu của Gershenson, u tế bào mầm ác tính buồng trứng hay
gặp ở độ tuổi từ 6 đến 40 [59]. Ở nam giới, u tế bào mầm chủ yếu gặp sau
tuổi dậy thì và là khối u ác tính thường ở tinh hoàn. U tế bào mầm có thể gặp
ở ngoài cơ quan sinh dục như trung thất, não, sau phúc mạc.
Nguyễn Thị Ngọc Phượng năm 2002 nghiên cứu trên 2421 bệnh nhân
có u buồng trứng tới khám tại Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ, có xét tới sự liên
quan với tuổi mãn kinh, kết quả là có 43 trường hợp u tế bào mầm ác tính, tất
cả các bệnh nhân này đều chưa mãn kinh [35].
Theo Daniela Matei, trong một NC nhóm bệnh gồm 274 trẻ em mắc
bệnh u tế bào mầm ở cả 2 giới thấy rằng: trẻ em có tiền sử gia đình mắc bệnh
ung thư buồng trứng hay tử cung có tỷ lệ mắc khối u tế bào mầm bằng ½ số
trẻ không có tiền sử gia đình, (OR 0.46, 95% CI 0.22-0.96)[41].
5. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG


11

U tế bào mầm ác tính buồng trứng hay gặp ở tuổi thanh thiếu niên,
phụ nữ trẻ, khác với ung thư biểu mô buồng trứng hay gặp ở độ tuổi trên
45[91]. Bệnh tiến triển âm thầm, giai đoạn sớm rất khó phát hiện vì không
có triệu chứng. Khi khối u phát triển, triệu chứng cơ năng biểu hiện như:
căng tức vùng chậu, khó tiểu tiện hoặc đái rắt, cảm giác căng tức vùng
hậu môn trực tràng hoặc bất thường về kinh nguyệt. Theo Gershenson,
triệu chứng đau hố chậu xuất hiện trong 85% các trường hợp[ 58]. Triệu
chứng đau cấp tính do xoắn hoặc vỡ u thường gặp ở u tế bào mầm ác tính
hơn ung thư biểu mô buồng trứng, do những triệu chứng cấp tính đó mà
người bệnh phải đi khám và phát hiện ra u buồng trứng. Khoảng 10%
bệnh nhân UTBM BT ác tính có biểu hiện sốt.
Triệu chứng thực thể giai đoạn sớm chỉ giới hạn ở việc thăm khám
vùng khung chậu sờ thấy một khối u di động, biệt lập với tử cung, mật độ

căng hay chắc, có đau hoặc không đau. U có thể ở vùng hạ vị hoặc lên cả
thượng vị. Vị trí u hay gặp ở buồng trứng phải hơn buồng trứng trái. U tế bào
mầm ở cả 2 bên chiếm tỷ lệ 10-15%, hay gặp ở thể mô học là u nghịch mầm
[91]. Các thể mô học khác thường có vị trí u ở 2 bên trong những trường hợp
ung thư tiến triển, lan sang buồng trứng bên kia.
Khi bệnh lan vào hố chậu, có thể thấy các cục u ở túi cùng, đặc biệt khi
thăm khám trực tràng, âm đạo bằng 2 tay (giai đoạn II). Cổ chướng có thể có
ngay cả khi ung thư chỉ giới hạn ở 2 buồng trứng (giai đoạn Ic), dịch cổ
chướng xuất hiện trong 20% các trường hợp. Khi bệnh lan đến vùng bụng


12

trên, cổ chướng sẽ rõ, thăm khám thực thể bụng có thể thấy bụng căng phồng
và các sóng dịch.
Bệnh có thể lan tràn vào khoang màng phổi như một tràn dịch ác tính,
một bên hay cả 2 bên. Trong trường hợp này có biểu hiện gõ đục vùng đáy
phổi, rì rào phế nang giảm. Trường hợp u to chèn ép vào tĩnh mạch chủ dưới
gây phù 2 chân, giãn lưới tĩnh mạch chân. Toàn thân có thể thấy các triệu
chứng mệt mỏi, gầy sút nhanh. Các trường hợp bệnh tiến triển có thể có huyết
khối tĩnh mạch.
6. CẬN LÂM SÀNG
Các xét nghiệm cận lâm sàng khó phân biệt ung thư buồng trứng nói
chung và u tế bào mầm nói riêng. Một số dấu hiệu trên X quang, siêu âm và
chụp cắt lớp vi tính có thể định hướng cho chẩn đoán u quái. Một số xét nghiệm
sinh hóa cũng có thể định hướng cho chẩn đoán u tế bào mầm ác tính.
6.1. Siêu âm
Siêu âm là phương pháp chẩn đoán bằng hình ảnh được áp dụng từ
những năm 50 - 60 của thế kỷ 20. Tại Việt Nam siêu âm được áp dụng trong
chẩn đoán từ năm 1975, với nhiều ưu điểm như:

+ Nhanh, rẻ, không độc hại cho các tạng của cơ thể.
+ Có thể làm đi làm lại nhiều lần.
Siêu âm ổ bụng thường được sử dụng để đánh giá tính chất các khối u
buồng trứng. Ở những khối u ác tính trên hình ảnh siêu âm hay gặp những dấu
hiệu bờ không đều, đậm độ âm khác nhau bởi có sự hiện diện của các thành
phần dịch, đặc, nhú trong u. Hình ảnh siêu âm cũng rất khó phân biệt u tế bào
mầm với các khối u ác tính khác của buồng trứng.


13

Siêu âm ổ bụng cũng có giá trị trong việc đánh giá tình trạng dịch ổ
bụng cũng như tìm kiếm bằng chứng về sự di căn xa tới các cơ quan khác
trong ổ bụng đặc biệt là việc đánh giá tình trạng di căn gan.
Siêu âm qua đầu dò âm đạo dễ thực hiện và có hiệu quả rất cao trong
việc đánh giá tính chất, mức độ lan tràn, xâm lấn của khối u tại tiểu khung.
Do buồng trứng nằm sâu trong tiểu khung, bình thường không sờ thấy
được nên siêu âm còn có vai trò như một xét nghiệm được sử dụng trong việc
sàng lọc, phát hiện sớm UTBT và được tiến hành thường qui trong quá trình
khám sức khoẻ định kỳ.
6.2. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác
Ngoài ra còn có các phương pháp khác phục vụ cho chẩn đoán phân
biệt và chẩn đoán giai đoạn bệnh.
- Chụp X-quang lồng ngực thẳng, nghiêng là một xét nghiệm thường
quy được tiến hành với mục đích tìm kiếm dịch màng phổi trong hội chứng
Demons-Meigs.
- Chụp khung đại tràng là một trong những phương pháp quan trọng để
chẩn đoán ung thư đại tràng, nhưng phương pháp này cũng được chỉ định cho
các trường hợp cần thăm dò khả năng xâm lấn của các khối ung thư buồng
trứng vào lòng đại tràng. Chụp đối quang kép sẽ cho hình ảnh tốt hơn trong

chẩn đoán ung thư đại tràng.
- Nội soi dạ dày ống mềm được dùng thường xuyên cho các bệnh nhân
có biểu hiện lâm sàng của ung thư buồng trứng, ngoài mục đích đánh giá mức
độ lan tràn của bệnh, sinh thiết các tổn thương nếu có ở dạ dày chẩn đoán mô
bệnh học sẽ giúp các nhà thực hành lâm sàng ung thư phụ khoa phân biệt ung


14

thư buồng trứng với các khối u di căn buồng trứng từ dạ dày kiểu
Krukenberg.
- Chụp bụng không chuẩn bị, được chỉ định trong các trường hợp ung
thư buồng trứng có biến chứng tắc ruột hoặc vỡ tạng rỗng.
- Mammography: do có sự liên quan giữa ung thư buồng trứng với ung

thư vú, mặt khác, cũng có thể gặp phải trường hợp ung thư vú di căn vào ổ bụng
nên xét nghiệm này có thể được chỉ định để tìm u nguyên phát tại tuyến vú.
- Chụp cắt lớp vi tính: Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng và vùng chậu trước
mổ đánh giá mức độ xâm lấn và tình trạng di căn ổ bụng (kiểm tra tình trạng
di căn gan, lách, hạch chủ bụng...). Phương pháp này giúp ích cho chẩn đoán
giai đoạn trước mổ, ngoài ra còn để đánh giá kết quả sau điều trị. Qua phim
chụp CT cũng có thể chẩn đoán u quái của buồng trứng do có hình ảnh
xương, sụn. Với các loại u tế bào mầm khác rất khó phân biệt với các khối u
biểu mô.Trong hầu hết các trường hợp u tế bào mầm là khối u đặc.
- Chụp cộng hưởng từ, chụp mạch bạch huyết, Chụp SPECT, Chụp
PET/CT thường được chỉ định cho những trường hợp có tổn thương nghi ngờ
mà không xác định được một cách chính xác bằng siêu âm hoặc X quang
thường. Các xét nghiệm này không nhất thiết phải tiến hành thường quy trước
phẫu thuật.
7. PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC

Bệnh phẩm sau phẫu thuật được xử lý qua các bước, tiến hành nhuộm
và được các chuyên gia giải phẫu bệnh đọc kết quả, kết quả được phân loại
theo WHO 2014.
Phân loại mô bệnh học các khối UTBM BT ác tính theo WHO - 2014
[84] gồm các thể chính sau:


15

* U nghịch mầm (Dysgerminoma):
Khối u đứng hàng đầu trong nhóm u tế bào mầm chiếm khoảng 3-5%
các khối u ác tính của buồng trứng và chiếm 30-40% các u tế bào mầm. U
nghịch mầm là sự tăng sinh đơn dạng của các tế bào mầm nguyên thuỷ. Hầu
hết bệnh nhân gặp ở độ tuổi 20-35, ít gặp ở trẻ em. U không có tính nội tiết
nhưng thường kết hợp với thiểu sản bẩm sinh của bộ phận sinh dục nữ, hoặc
với giả ái nam, ái nữ. Khối u này rất nhạy cảm với xạ trị và hoá trị.
Về đại thể, u thường có vỏ bọc, chia thuỳ, gặp một bên buồng trứng.
Diện cắt u đặc, mủn, màu hồng hơi xám, có thể tạo nang hoặc canxi hoá. U
thường ở một bên buồng trứng (85-90% các trường hợp). Kích thước khối u
có thể lên tới 15-20cm.
* U xoang nội bì (U túi noãn hoàng – Yolk sac Tumor)
Khối u đứng thứ 2 trong nhóm u tế bào mầm ác tính, chiếm khoảng
20% các trường hợp. Hầu hết gặp ở tuổi dưới 30 (chủ yếu ở trẻ em và tuổi
thiếu niên). U biệt hoá thành các cấu trúc nội bì nhưng có thể kết hợp các
thành phần khác. Về đại thể khối u thường ở một bên buồng trứng, có kích
thước lớn, vỏ rõ. Diện cắt mềm, có những vùng xám vàng do hoại tử. Khối u
hay bị chảy máu hình thành nang. Một biến thể có thể thấy biệt hoá cấu trúc
tuyến hoặc dạng tế bào gan. Khối u này có độ ác tính cao tuy nhiên đáp ứng
tốt với đa hoá trị.
* Ung thư biểu mô bào thai (Embryonal carcinoma)

Ung thư biểu mô bào thai là một khối u hiếm hay gặp ở trẻ em hoặc
thiếu niên. Về đại thể u thường gặp một bên buồng trứng. Diện cắt u có những
vùng hoại tử và chảy máu.
* U quái không trưởng thành:


16

U có nguồn gốc từ các tế bào tạo trứng nhưng ở các giai đoạn khác
nhau của sự biệt hoá. Khối u chiếm khoảng 25-30% u nguyên phát buồng
trứng. Tỷ lệ ác tính chiếm khoảng 5-7% các loại ung thư buồng trứng. Có rất
nhiều loại u khác nhau bao gồm cả các thể không biệt hoá. Một số u, các cấu
trúc ngoại bào thai chiếm ưu thế, một số khác không thuần thục và/ hoặc các
cấu trúc thuần thục có thể sinh ra từ bất cứ loại nào thuộc 3 lớp bào thai
(ngoại bì, trung bì, nội bì).
U gồm nhiều loại mô thuộc về 2 hoặc 3 lá thai. Cấu trúc này có thể
chưa thuần thục, thuần thục, hoặc cả 2 loại. Trong một số trường hợp có thể
có sự biệt hoá của một lá thai hoặc một loại nào đó chiếm ưu thế.
Khối u chứa nhiều thành phần chưa trưởng thành nhưng chủ yếu là
thành phần thần kinh. Khối u chiếm khoảng 3% u quái và 1% trong tất cả ung
thư buồng trứng và 20% u tế bào mầm ác tính buồng trứng. Về đại thể khối u
thường 1 bên, kích thước của khối u thay đổi, có thể từ vài cm đến vài chục
cm, tuy bé nhưng cũng có thể tử vong nhanh chóng do di căn. Diện cắt khối u
thường đặc, màu trắng xám và có thể có nang, hoại tử, có thể thấy tổ chức
xương hoặc sụn. Một số u mềm nhão thường có những đám nhầy trong có
những ổ chảy máu, hoại tử. U gồm những u chưa biệt hoá hẳn, có thể pha
những mô trưởng thành với mô ít biệt hoá. Rất hay gặp các cấu trúc nguyên
bào thần kinh đệm với hình ống hoặc hình “hoa hồng”. Hình “hoa hồng” biểu
mô thần kinh được lót bởi các tế bào kiềm, đặc và có thể có sắc tố. Thành
phần trung mô chưa trưởng thành là những dạng mô đệm dạng nhầy lỏng lẻo,

có thể thấy các đám sụn, xương, mỡ, cơ chưa trưởng thành.
* Ung thư biểu mô màng đệm ngoài thai nghén (Non-Gestational
Choriocarcinoma)


17

Rất hiếm gặp, thường có các thành phần phối hợp, thường rất ác tính.
Bệnh tiến triển nhanh, di căn theo đường máu tới phổi, gan, não, xương, âm
đạo và tạng khác. Khác với u lá nuôi thời kỳ thai nghén, bệnh tương đối
kháng hóa chất.
* U hỗn hợp (Mixed Germ cell tumors)
Các khối UTBM hỗn hợp được cấu tạo có ít nhất hai thành phần tế bào
mầm khác nhau, trong đó có ít nhất một nguyên tố nguyên thủy. Về mặt mô
học, sự kết hợp phổ biến nhất của các thành phần tế bào mầm đó là u nghịch
mầm kết hợp với u túi noãn hoàng [84].

8. XÉT NGHIỆM HÓA MÔ MIỄN DỊCH
Điều trị UTBM BT ác tính khác với điều trị UT biểu mô BT, giữa các
type mô học của UTBM BT ác tính cũng khác nhau trong phác đồ điều trị và
tiên lượng. Do vậy việc chẩn đoán chính xác các type mô học, độ mô học của
UTBM BT ác tính là hết sức quan trọng, góp phần định hướng điều trị và tiên
lượng bệnh. HMMD sử dụng các kháng thể để phân biệt sự khác nhau về
kháng nguyên giữa các loại tế bào. Những sự khác nhau này có thể giúp nhận
biết một cách đặc hiệu dòng tế bào, nhận biết những sự khác biệt chức năng
giữa các tế bào. Chìa khoá của HMMD là tính đặc hiệu của kháng thể với các
kháng nguyên tương ứng. Theo phân loại của tổ chức y tế thế giới năm 2014
[6], UTBM BT được chia thành nhiều typ và biến thể dưới typ MBH. Một
trong những khó khăn trong chẩn đoán MBH các UTBM là các u này thường
có sự phối hợp nhiều typ mô học, trong mỗi typ mô học cũng có nhiều mẫu

mô học khác nhau do đó, trong một số trường hợp chỉ dựa vào chẩn đoán
MBH thường quy không thể khẳng định chính xác typ MBH của u cũng như


18

phân biệt u nguyên phát hoặc di căn mà phải dựa vào một số kỹ thuật bổ trợ
khác như: HMMD, gen học…trong đó HMMD đóng vai trò quan trọng nhất
Một số xét nghiệm hoá mô miễn dịch được sử dụng:
8.1. CA 125
Kháng nguyên CA12.5 là một glucoprotein có trọng lượng phân tử
khoảng 200kDa, được tiết ra khi phát triển thai nhi. Trị số bình thường trong
huyết thanh là < 35 U/ml, tăng khi có thai [28].
Thay đổi bệnh lý:
- Tăng cao trong 80 - 85% các trường hợp UTBT, nhất là khi có di căn.
- Còn thấy tăng trong UT tử cung, ống Fallope, tụy, vú, phổi và đại
tràng, đôi khi trong viêm TC, viêm phần phụ, viêm vùng chậu…
Tuy nhiên có khoảng 1% phụ nữ bình thường có nồng độ CA12.5 tăng
> 35U/ml.
Xét nghiệm CA12.5 được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán các khối u
BT. Một số báo cáo về kết quả của CA12.5 trong chẩn đoán khối u buồng
trứng trước mổ. Nồng độ CA 12.5 tăng trong hầu hết các khối u biểu mô
buồng trứng, tuy nhiên CA 12.5 không tăng cao trong một số loại u tế bào
mầm. Nghiên cứu của Altaras [46] thấy nồng độ CA12.5 tăng 100% đối với u
túi noãn hoàng, trong khi đó u quái không thuần thục nồng độ CA12.5 tăng ít.
Nguyễn Thị Ngọc Phượng nghiên cứu 132 bệnh nhân u BT thấy
CA12.5 có độ nhậy 41%, độ đặc hiệu 99% ở ngưỡng 125U/ml [33] và nghiên
cứu 183 bệnh nhân UTBT, CA12.5 tăng cao ở những bệnh nhân UTBT đã
tiến xa [34]. Vũ Thị Kim Chi nghiên cứu trên 100 bệnh nhân u BT thấy xét
nghiệm CA12.5 có độ nhậy 68%, độ đặc hiệu 97% ở ngưỡng 60U/ml [18].

Đỗ Thị Phương Chung NC 80 BN UTBM BT ác tính có 12 u túi noãn
hoàng, trong đó CA 12.5 tăng cao ở 10 BN mức >65UI/ml [17].


19

8.2. Kháng nguyên ung thư bào thai: Alpha-Fetoprotein (AFP)
Trong huyết thanh bào thai người, AFP xuất hiện từ tuần lễ thứ 10-20,
sau đó giảm dần xuống và biến mất vài ngày sau sinh[28]. Ngày nay với sự
phát triển của y học, kỹ thuật miễn dịch phóng xạ (RIA) đã giúp phát hiện
AFP với nồng độ tăng cao trong máu ở những bệnh nhân u tế bào mầm ác
tính. Xét nghiệm định lượng AFP trong bệnh lý UTBM BT ác tính được sử
dụng rộng rãi và cho kết quả tốt.
Kawai [62] thấy hầu hết bệnh nhân u túi noãn hoàng có AFP cao, đặc
biệt nếu nồng độ cao trên 1000ng/ml thì rất có giá trị. Đối với ung thư biểu
mô bào thai thì nồng độ AFP không cao nhiều và không phải tất cả đều cao.
Đối với u nghịch mầm buồng trứng, nồng độ AFP bình thường hoặc chỉ tăng
nhẹ ở giai đoạn muộn. Đối với u quái không thuần thục, chỉ có khoảng 65%
bệnh nhân có nồng độ AFP cao trong máu [91].
Nguyễn Thị Hương Giang NC 99 BN UTBM BT ác tính thấy nồng độ
AFP tăng cao > 1000ng/ml ở 20/34 BN u túi noãn hoàng (58,8%), sự khác
biệt có ý nghĩa với p=0,0001 [60].
8.3. HCG (Human Chorionic Gonadotropin).
HCG là một glycoprotein có cấu trúc tương tự như các hormon
glycoprotein của tuyến yên, trọng lượng phân tử khoảng 36.700 dalton.
Không chỉ rau thai hay u tế bào lá nuôi có liên quan đến thai nghén mới tiết ra
HCG mà trong một số u tế bào mầm buồng trứng cũng sản xuất ra HCG.
Người ta thấy nồng độ HCG cao trong máu của những bệnh nhân này [91].
Disaia [51] và Nakamura [78] đã tìm thấy nồng độ HCG cao trong
huyết thanh cũng như trong mô ở những bệnh nhân ung thư biểu mô màng

đệm, UTBM bào thai, u quái không thuần thục. Tuy nhiên nồng độ HCG
không cao trong u nghịch mầm, u túi noãn hoàng.


20

Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u cũng góp phần phân loại mô học u tế
bào mầm ác tính. Một khối u buồng trứng có nồng độ AFP cao, HCG cao
(>1000ng/ml) hướng chúng ta nghĩ đến khối u này không phải u nghịch mầm.
Nirupa Murugaesu [79] đánh giá vai trò của HCG có tính đến sự kết hợp
với AFP trong đánh giá tỷ lệ sống thêm 1 năm của UTBMBT ác tính thấy rằng:
89,6% sống thêm 1 năm với HCG bình thường so với 50,4% HCG tăng cao.
8.4. Lactic Dehydrogenase (LDH)
Lactic dehydrogenase là men cần thiết cho sự chuyển hóa Glucose.
Men này tăng cao trong trong một số bệnh, với UTBM BT men này tăng cao
trong u nghịch mầm. Men này có giá trị như một marker ung thư, theo dõi sự
tái phát, tiến triển của bệnh sau điều trị. Russell đã sử dụng LDH làm marker
theo dõi cho 1 BN 22 tuổi chẩn đoán u nghịch mầm, được phẫu thuật bảo tồn,
điều

trị

hóa

chất

phác

đồ

VAC

(Vincristin,

Actinomycin

D,

Cyclophosphamaid), chỉ số LDH trong máu giảm nhanh sau phẫu thuật và các
chu kỳ hóa trị. Theo dõi sau 6 tháng, chỉ số LDH tăng cao và chẩn đoán hình
ảnh là tái phát khối u trong tiểu khung, BN đã được điều trị 6 đợt hóa chất
BEP cho kết quả tốt [87].
Bảng 1. Liên quan giữa loại mô học và các chất chỉ điểm u [91], [44]
Mô học
U nghịch mầm
U túi noãn hoàng
U quái không thuần thục
Loại hỗn hợp
Ung thư biểu mô đệm nuôi
Ung thư biểu mô bào thai
Đa u phôi

AFP
+
±
±
_
±
±

HCG
±
±
±
+
+

LDH
+
+
±
±
±
±
-

8.5. SALL4 (spalt/sal-like 4)
Là một dấu ấn được phát hiện trong những năm gần đây, nhạy và đặc
hiệu cao cho UTbM nguyên thủy. Dấu ấn SALL4 là một protein, sản phẩm
của gen SALL4 nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 20. Các sản phẩm của


21

gen này đóng vai trò quan trong trong duy trì tính đa tiềm năng và tự nhân đôi
của tế bào mầm.
Cao, Humphrey [8] sử dụng SALL4 làm dấu ấn để chẩn đoán phân
biệt các khối u tế bào mầm ác tính di căn cho kết quả dương tính trên 90%
tế bào u ở tất các các typ: u túi noãn hoàng, u nghịch mầm, u nguyên bào
sinh dục, UT biểu mô phôi, trong đó nhóm u túi noãn hoàng dương tính

mạnh chiếm 80%.
Trong NC của Trịnh Tiến Đạt, tiến hành nhuộm với SALL4 cho các
UTBM BT ác tính cho kết quả dương tính ở 24/31 trường hợp u túi noãn hoàng
(77,4%), nhóm u quái không thuần thục có 26/31 trường hợp âm tính (83,8%),
nhóm u nghịch mầm có 21/25 trường hợp âm tính (84%)[50]. Như vậy, SALL4
là một dấu ấn rất đặc hiệu trong chẩn đoán nhóm u túi noãn hoàng.
Le Hi nghiên cứu về mức độ biểu hiện của SALL4 trong UTBM BT ác
tính tại Trung Quốc trong thời gian từ 2002 đến 2008 cho kết quả khả quan,
SALL 4 được coi như là một yếu tố tiên lượng cho các BN UTBM BT ác tính.
Tác giả NC 90 BN UTBM BT ác tính, phân tích giá trị tiên lượng của SALL4
với kết quả sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh thì thấy rằng, các BN
có biểu hiện SALL4 mức cao thì thời gian sống thêm ngắn hơn nhóm kết quả
SALL4 biểu hiện thấp, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05[72].


22

8.6. Oct-4
Oct-4 cũng được biết đến như là POU5F1, là một yếu tố chuyển nhân
cần thiết cho duy trì tính đa tiềm năng của tế bào gốc và tế bào mầm nguyên
thủy. Nhuộm dương tính trong nhân của các UTBM đa tiềm năng như u
nghịch mầm, UT biểu mô phôi và cho UTBM tại chỗ như UTBM nội ống tinh
hoàn và u nguyên bào sinh dục trong các dị dạng tuyến sinh dục. Các loại
UTBM khác âm tính [7].
Hanna G. Kaspar sử dụng các xét nghiệm HMMD để phân biệt một số
loại mô học của UTBM BT ác tính thấy rằng Oct-4 rất nhạy và đặc hiệu với u
nghịch mầm, kết quả dương tính với gần như tất cả các trường hợp; nhưng
không bắt màu với u túi noãn hoàng và ung thư biểu mô đệm nuôi [61].
Cheng L [49] NC giá trị của OCT4 trong chẩn đoán phân biệt giữa 33
BN u nghịch mầm với 111 BN không phải u nghịch mầm buồng trứng thấy

kết quả: tất cả các trường hợp u nghịch mầm đều dương tính mạnh với OCT4,
tất cả các trường hợp không phải u nghịch mầm đều âm tính với OCT4.
Trịnh Tiến Đạt nhuộm HMMD để chẩn đoán các khối UTBM BT thấy
nhóm u nghịch mầm dương tính rất cao (3+) với OCT-4, tỷ lệ 21/25 trường
hợp (84%), nhóm u túi noãn hoàng (31BN) và u quái không thuần thục
(31BN) thì hoàn toàn không bắt màu khi nhuộm OCT-4 31/31 trường hợp
(100%) [50].
8.7. Placental alkaline phosphattase (PLAP)
PLAP là một trong sáu men phốt phát kiềm đặc hiệu cơ quan. Là
một glycoprotein phân tử bao gồm hai tiểu đơn vị trọng lượng phân tử là
64kDa. PLAP là một dấu ấn cho tế bào mầm đặc biệt cho u nghịch mầm
và UT biểu mô phôi.
Hanna G. Kaspar trong 1 báo cáo tổng hợp các NC về sử dụng
HMMD trong chẩn đoán phân biệt các khối u sinh dục đã tổng kết rằng


23

PLAP có tỷ lệ dương tính cao khi nhuộm với các khối u nghịch mầm và
ung thư biểu mô phôi[61].
Francisco F. Nogales trong báo cáo tổng kết về cập nhật thông tin
về UTBM BT ác tính năm 2012 có nêu rằng PLAP có thể sử dụng để chẩn
đoán các khối u nghịch mầm, tuy nhiên độ tin cậy không cao và còn
dương tính trong nhóm bệnh u túi noãn hoàng[55].
8.8. CD117.
Protein là một thụ thể yếu tố tăng trưởng gắn tyrosin kinase xuyên màng,
sản phẩm của sự bộc lộ gen c-kit. Bộc lộ CD117 có thể gặp trong u mô đệm dạ
dày ruột, UTbM, u hắc tố, được phát hiện bằng nhuộm HMMD. Một tỉ lệ nhỏ UT
biểu mô thanh dịch BT dương tính mạnh với CD117. Trong bệnh học buồng trứng
CD117 là dấu ấn hữu ích nhất của u nghịch mầm, dương tính mạnh, lan tỏa màng

bào tương trong hầu hết trường hợp.
Trong NC của Trịnh Tiến Đạt, nhuộm với CD117 dương tính mạnh ở nhóm
u nghịch mầm với 17/25 BN (68%). Trong nhóm u túi noãn hoàng tất cả đều
dương tính, trong đó có 2/31 BN kết quả dương tính mạnh (6,5%), số còn lại
nhuộm dương tính với mức độ biểu hiện yếu hơn [50].
8.9. CK7
Dùng để chẩn đoán phân biệt khối u nguyên phát buồng trứng với
các khối u di căn buồng trứng.
Lubna Khan NC vai trò của HMMD trong chẩn đoán các khối u BT:
NC hồi cứu với 80 BN trong khoảng thời gian 1,5 năm [ 63] cho kết quả:
3/3(100%) UT BM tuyến nhầy BT nhuộm dương tính với CK7, 8/9 BN
UT biểu mô tuyến thanh dịch dương tính với CK7 (88,8%).


24

Theo WG McCluggage, CK được sử dụng để chẩn đoán phân biệt
các khối UT BT. Trong thực tế lâm sàng, một số trường hợp UT đại trực
tràng di căn BT có hình ảnh đại thể khối u rất khó nhận định là UT di căn
BT hay UT BT ác tính nguyên phát, nhuộm với CK7 giúp phân biệt 2 loại
khối u này vì UT BT nguyên phát bắt màu thuốc nhuộm còn UT di căn
không bắt màu[75].
Trong phân loại của WHO năm 2014, các khối UTBM BT ác tính
đều không có bắt màu với CK7 [84].
8.10. EMA (epithelial membrane antigen)
EMA là những kháng nguyên màng biểu mô
Trong UTBT, chỉ có nhóm ung thư nang thanh dịch là bắt màu khi nhuộm
với EMA, được sử dụng để chẩn đoán phân biệt các khối u khác [61].

Theo Hanna G. Kaspar[61]

25

Trong NC của Cao, u túi noãn hoàng luôn âm tính khi nhuộm với
EMA và CK7, giúp cho chẩn đoán phân biệt với ung thư tế bào sáng, tuy
nhiên kết quả nhuộm âm tính không phải đặc hiệu hay khẳng định được là
u túi noãn hoàng bởi u thường là hỗn hợp có nhiều thành phần[8].
8.11. P53
Con đường tín hiệu p53 được biết đến là một trong những hệ thống các
tín hiệu quan trọng chi phối hàng loạt các hoạt động chức năng của tế bào.
Mức độ biểu hiện và hoạt động chức năng của p53 trong tế bào được kiểm
soát chặt chẽ bởi nhiều enzym khác nhau. Khi các tín hiệu ngoại bào tác động
vào các thụ thể trên con đường tín hiệu p53 dẫn đến sự phosphorylation,
acetylation, ubiquitylation hay methylation tại các vùng đặc hiệu trên phân tử
p53 làm hoạt hóa chức năng p53. Khi được kích hoạt, p53 kiểm soát nhiều
hoạt động chức năng của tế bào thông qua sự tăng cường hay ức chế sao chép
một loạt các gen trong con đường tín hiệu p53[46].
Gen TP53 mã hoá protein p53. Một protein có vai trò quan trọng
trong kiểm soát sự phân chia và chết theo chương trình của tế bào
(apoptosis). Khi các tổn thương gen xảy ra, p53 sẽ được hoạt hóa và gây
dừng chu kỳ phân bào cho đến khi DNA được sửa chữa hoặc kích hoạt tính
năng apoptosis nếu DNA tổn thương không sửa chữa được. Vì vậy, p53
được xem như trạm gác của bộ gen tế bào (guardian genome). Ngoài ra,
protein p53 còn có khả năng hoạt hóa hoặc ức chế một loạt gen khác trong
con đường tín hiệu p53 để đảm bảo sự ổn định của tế bào. Vậy nên sự
khiếm khuyết hay giảm biểu hiện của gen p53 sẽ cho phép tế bào tăng sinh
bất thường và dẫn đến hình thành ung thư.