Đề cương dạng bào chế đặc biệt

ĐỀ CƯƠNG DẠNG BÀO CHẾ ĐẶC BIỆT
I.

HỆ TRỊ LIỆU QUA DA

Câu 1: Nêu định nghĩa, phân loại hệ trị liệu qua da?
a, Định nghĩa:
Hệ trị liệu qua da (Trandermal theurapeutic systems – TTS/ transdermal drug deliver systems TDDS)
được biết đến là miếng dán (patch) là một dạng thuốc kiểm soát giải phóng qua da. Đây là dạng thuốc đã
phân liều, thuốc thấm qua da vào tuần hoàn chung cho tác dụng phòng và điều trị bệnh. Tốc độ thời gian
giải phóng dược chất và diện tích bề mặt xác định.
b, Phân loại:
Theo cấu trúc:
-

Hệ TDDS chứa màng kiểm soát giải phóng: 5 lớp
+ Lớp Đế, Bình chứa thuốc, Màng kiểm soát giải phóng, lớp dính, lớp bảo vệ

-

Hệ TDDS không màng kiểm soát giải phóng: 4 lớp
+ Lớp Đế, bình chứa thuốc, lớp dính, lớp bảo vệ

-

Hệ TDDS đơn giản ( kho thuốc đóng vai trò là lớp dính)
+ Lớp Đế, Bình chứa thuốc đồng thời là lớp dính,lớp bảo vệ

Câu 2: Phân tích ưu, nhược điểm của hệ trị liệu qua da. So sánh ưu, nhược điểm này với thuốc giải phóng
kéo dài dùng đường uống?
a, Ưu điểm:

- Giảm ảnh hưởng do chuyển hóa qua gan lần đầu (estrogen, oxybutynin) và giảm khó chịu ở đường tiêu
hóa
- Duy trì nồng độ thuốc điều trị trong thời gian dài ( đặc biệt fentanyl/ 72 giờ, các thuốc tránh thai). Đây là
một ưu điểm lớn khi so sánh với các thuốc tác dụng kéo dài dùng đường uống. các thuốc uống kéo dài
thường chỉ thiết kế để có tác dụng trong 24h vì sau khi qua thời gian này thuốc đã xuống tới đại tràng tức
là đã qua vị trí hấp thu tốt nhất ruột non.
- Bệnh nhân có thể tự sử dụng thuốc. Không gây đau, khó chịu khi sử dụng, tăng sự ưng thuận của bệnh
nhân.
- Giảm tác dụng phụ.
- Cho phép ngừng dùng thuốc bất cứ khi nào nếu cần, có thể xử lý độc nhanh.
- Có thể dùng thuốc với các loại dược chất sau: thời gian bán thải rất ngắn (oxybutynin…), chỉ số điều trị
hẹp, hấp thu qua đường tiêu hóa kém.
Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 1


b, Nhược điểm:
- Dược chất khó hấp thu qua da do chức năng bảo vệ da, đặc biệt dược chất có phân tử lượng lớn, rất khó
tìm được vị trí hấp thu thuốc tốt nhất.
- Gây kích ứng da do: bản thân dược chất gây kích ứng, khối lượng phân tử của dược chất, trạng thái kết
tinh, ngăn cản trao đổi giữa da với môi trường, tá dược sử dụng.
- Không dùng được cho những thuốc cần nồng độ máu cao, chỉ giới hạn cho những thuốc có hoạt lực mạnh
với liều ít hơn 10 mg/ngày.
- Không tạo tác dụng nhanh như thuốc tiêm tĩnh mạch, thường chỉ thiết kế tạo ra giải phóng chậm, kéo dài.
- Dược chất cần tan được cả trong nước và lipid để đi đến được hệ vi tuần hoàn dưới da và thu được tác
dụng toàn thân.
- Kích thước phân tử đủ nhỏ mới hấp thu được qua da
- Gây khó chịu khi cử động, mặc quần áo
- Giá thành tương đối cao.

Câu 3: Phân tích đặc tính lí hóa của dược chất thích hợp với hệ trị liệu qua da?
-

Kích thước phân tử nên nhỏ hơn 500 Dalton.
Dược chất cần có độ tan thích hợp trong dầu và nước để thuận lợi cho quá trình khuếch tán trong da. Độ
tan cần đạt > 1mg/ml
Phân bố: khả năng phân bố của dược chất được biểu thị bởi log của hệ số phân bố giữa 2 dung môi
octanol – nước và được ký hiệu là log P. log P xấp xỉ 1- 4 sẽ có xu hướng phân bố tốt qua da.
Điểm chảy: < 200 độ C.
Chỉ số điều trị: mức liều tác dụng càng thấp càng thuận lợi do lượng dược chất qua được hang rào da rất
hạn chế. DC mức liều thấp < 10 – 20 mg/ ngày
Thời gian bán thải (t1/2):Thường thì các dược chất có t1/2 nhỏ hơn 10 giờ, tốt nhất khoảng 3 giờ là thuận
lợi để bào chế dưới dạng TTS.
Tốc độ thấm qua da đạt >0.5.10-3 mg/cm2/h
Dược chất không gây kích ứng da, không ion hóa…

Câu 4: Nêu các thành phần và vai trò của chúng trong công thức hệ trị liệu qua da?
1, Dược chất
Các tính chất lý tưởng của dược chất dùng cho hệ trị liệu qua da:
- Kích thước phân tử nên nhỏ hơn 500 Dalton.
- Dược chất cần có độ tan thích hợp trong dầu và nước để thuận lợi cho quá trình khuếch tán trong da. Độ
tan cần đạt > 1mg/ml
- Phân bố: khả năng phân bố của dược chất được biểu thị bởi log của hệ số phân bố giữa 2 dung môi
octanol – nước và được ký hiệu là log P. Các dược chất có log P xấp xỉ bằng 1- 4 sẽ có xu hướng hấp thu
phân bố tốt qua da.
- Điểm chảy: < 200 độ C
- Chỉ số điều trị: mức liều tác dụng càng thấp càng thuận lợi do lượng dược chất qua được hang rào da rất
hạn chế. DC có mức liều tác dụng thấp < 10 – 20 mg/ ngày
- Thời gian bán thải:. Thường thì các dược chất có thời gian bán thải nhỏ hơn 10 giờ, tốt nhất khoảng 3 giờ
là thuận lợi để bào chế dưới dạng TTS.

- Thuốc cần có hệ số thấm qua da đạt >0.5.10-3 mg/cm2/h
- Dược chất không gây kích ứng da, không ion hóa…
2, Polyme (tạo bình chứa thuốc)

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 2


-

Các polymer tự nhiên: Các dẫn chất của cellulose, Zein, gelatin, shellac, sáp, gôm, các cao su tự nhiên và
chitosan…
Các chất đàn hồi tổng hợp: Polybutadien, hydrin rubber, polyisobutylen, silicon rubber, acrylonitrile,
butyl rubber…
Các polymer tổng hợp: Polyvinyl alcol, polyvinylclorid, polyacrylat, polyamide, polyuria,
polyvinylpyrolidon, polymethylacrylat…

3, Các chất tăng thấm
Mục đích: làm tăng tính thấm của dược chất qua lớp sừng để đạt được nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn.
Cơ chế tăng thấm:
- Tương tác với các lipid giữa các tế bào, dẫn đến phá hủy cấu trúc của chúng và tăng độ linh động
- Tách các lipid khỏi lớp sừng
- Thay thế các cầu nối nước.
- Làm lỏng các tế bào sừng
- Bào mỏng lớp sừng
- Tăng độ tan
- Tăng phân bố dược chất vào trong lớp sừng
- Tương tác với protein giữa các tế bào và làm biến tính lớp keratin
Một số chất thường sử dụng:

- Dung môi: nước, các alcol (PG, ethanol, PEG…)
- Chất diện hoạt: tween, span, natri lauryl sulfat
- Các azon: N-acyl hexahydro-2-oxo-1H-azepines; N-alkylmorpholine-2,3-dion.
- Ester: isopropylmyristat
- Alcol béo, acid béo: lauryl alcol, limolenyl alcol, acid oleic, acid lauric …
- Sulfoxid: dimethylsulfoxid (DMSO) và alkyl dimethylsulfoxid (alkyl – DMSO)
- Các chất khác: terpen (limonene, carvone, menthol…); Lecithin, natri deoxycholat, L-amino acid, Nmethylpyrolidon
4, Lớp keo dính nhạy cảm với áp suất
- Yêu cầu đối với lớp kết dính này là: Cần duy trì kết dính giữa hệ trị liệu và bề mặt da, đảm bảo dính chặt,
bền và lâu khi chỉ dùng lực ép của các ngón tay, có thể gỡ bỏ không để lại vết bẩn nào đồng thời sự
khuếch tán dược chất không ảnh hưởng đến sự kết dính.
- Một số chất được sử dụng rộng rãi như: polyisobutylen, polyacrylat, styrene – butadiene copolymer, sáp
paraffin…
- Việc lựa chọn chất kết dính dựa trên một số yếu tố như công thức bào chế. Đối với hệ cốt thuốc trong chất
kết dính việc lựa chọn sẽ dựa trong tốc độ thấm của thuốc và chất tăng thấm sẽ khuếch tán qua chất gây
dính.
- Một lớp keo dính lý tưởng sẽ tương hợp lý hóa và sinh học và không thay đổi sự giải phóng của thuốc.
5, Lớp đế:
- Vai trò của lớp đế là bảo vệ hệ TDDS qua suốt hạn sử dụng và khi sử dụng
- Yêu cầu: có cấu trúc phiến mỏng, quan trọng nhất là tính kháng hóa học của vật liệu làm thuốc
- Một số vật liệu dùng làm đế: dẫn chất vinyl, polyethylene, polyester film…
Sản phẩm
CoTran 9701
CoTran 9702
CoTran 9706

Polyme
Màng
Polyurethan
Ethylen vinyl

acetat

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 3


CoTran 9720,
9722
Foam Tape
9772L
Foam tape
9773
Scotchpak
9723
Scotchpak
1109

Polyethylen
Polyvinyl
clorid foam
Polyolefin
foam
PE, PET
laminat
PE, al vapor
coat, PET

6, Lớp bảo vệ lớp dính
- Vai trò: bảo vệ lớp dính

- Yêu cầu: Trơ về mặt học, không thấm dược chất, không thấm nước.
- Cấu tạo của liner gồm một lớp đế được làm từ giấy, sợi vải hoặc nút kín và một lớp được làm từ silicon
hoặc Teflon.
7, Các tá dược khác:
- Các dung môi khác như: chloroform, methanol, aceton, isopropanol, dicloromethan… dùng để pha chế.
- Các chất hóa dẻo: dibutyl phtalat, triethylcitrat, polyethylenglycol và propylenglycol được dùng để tạo ra
sự dẻo dai cho tấm patch.
Câu 5: Nêu 3 nhóm chất tăng thấm hay được sử dụng trong hệ trị liệu qua da? Phân tích cơ chế gây tăng
thấm và mỗi nhóm cho một vài ví dụ các chất cụ thể được dùng?
• Mục đích: làm tăng tính thấm của dược chất qua lớp sừng để đạt được nồng độ thuốc trong huyết tương
cao hơn.
• Một số chất thường sử dụng:
- Dung môi
+ Các alcol: trong số các alcol ethanol được sử dụng sớm nhất để tăng hấp thu qua da. Ngoài ra, còn một số
alcol khác, nhất là isopropanol và alcol benzylic. Cơ chế tăng hấp thu là làm tăng độ tan của dược chất thân dầu,
hòa tan một phần chất lỏng thân dầu trên bề mặt da, do đó làm tăng khả năng xuyên thấm qua lớp sừng.
+ Propylenglycol: Ngoài khả năng làm tăng độ tan của dược chất PG còn tác động trực tiếp đến lớp sừng làm
thay tính thấm của dược chất qua lớp sừng.
- Các ester: Isopropyl myristat
Cơ chế: dung môi thân dầu, có khả năng hòa tan lipid ở lớp sừng => thuốc dễ hấp thu.
- Các azon
+ Cơ chế tác dụng các azon này là tương tác trực tiếp với lớp lipid nội bào, do đó làm tăng độ loãng của lớp
thân dầu của tổ chức nội bào, do đó làm tăng độ loãng của lớp thân dầu của tổ chức nội bào, do vậy tăng khả năng
khuếch tán, xuyên thấm của dược chất qua da.
+ Các chất hay sử dụng gồm: N-acyl hexahydro-2-oxo-1H-azepines ; N-alkylmorpholine-2,3-dion. Nồng độ
sử dụng các azon 1-10%.
Câu 6: Phương pháp bào chế hệ trị liệu qua da? Lấy ví dụ trên một công thức cụ thể?
Quy trình:
- Bào chế bình chứa thuốc
- Gắn các lớp khác nhau vào bình chứa thuốc.

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 4


Ví dụ: Phương pháp bào chế miếng dán Bupoprion có công thức như sau
Bupoprion (mg/cm2)
30
Eudragit E100 (mg/cm2)
130
Triethyl citrate
13
Aceton:IPA:ethanol
50:30:20
Acid myristic/
13
Đế CoTran polyethylene
Release Liner Scotchpak
- Bào chế bình chứa thuốc:
Pha hỗn hợp dung môi aceton:IPA:ethanol
Hòa tan Eudragit E100 ở 25 độ C trong bình kín
Thêm chất hóa dẻo Triethyl citrate
Thêm chất tăng thấm acid myristic
Hòa tan dược chất Bupoprion
- Gắn các lớp
Chuẩn bị đế. Rót phần bình chứa thuốc đã chuẩn bị vào đế, để khô qua đêm
Phủ lớp dính và lớp bảo vệ Scotchpak.
VD:
• Indipamid

: Dược chất
• DURO-TAK adhesives: pressure-sensitive và acrylic ester : chất kiểm soát giải phóng dược chất.
• 4% N-dodecylazepan-2-one, 6% menthol, 3% isopropyl myristat (1 trong 3 thành phần): chất tăng thấm
• Ethanol : dung môi
• Silicone-coated liner (Scotchpak TM):release liner : lớp bảo vệ lớp dính
• Đế Cotran TM
Quy trình bào chế:
- Bào chế bình chứa thuốc : Hòa tan indipamid, Dro – tak adhesives và chất tăng thấm trong Ethanol.
Bốc hơi dung môi tạo thành lớp màng mỏng.
- Gắn lớp đế, lớp bình chứa thuốc rồi gắn lớp bảo vệ hoặc theo thứ tự ngược lại.

Câu 7: Trình bày các phương pháp đánh giá chất lượng hệ trị liệu qua da?
1. Độ dày
Đo độ dày của patch chứa thuốc bằng thước đo điện tử có chia vạch đến micrometer ở các điểm khác nhau của
patch. Xác đinh độ dày trung bình và độ lệch chuẩn để đảm bảo độ dày đồng nhất.
2. Độ đồng đều khối lượng:
Tiến hành theo phương pháp chung
Các nhà sản xuất hiện nay thường yêu cầu độ đồng đều hàm lượng
3. Hàm ẩm
- Cân và giữ riêng film trong bình hút ẩm chứa calci clorid ở nhiệt độ phòng trong 24h. Cân lại film sau
một khoảng thời gian nhất định đến khi film có khối lượng không đổi,
- Phần trăm hàm ẩm được tính theo công thức:
% hàm ẩm = (khối lượng đầu – khối lượng cuối)/ khối lượng cuối *100%
4. Khả năng hút ẩm
Cân film và để trong bình hút ẩm ở nhiệt độ phòng 24h. Lấy các film này ra và để ở nơi có độ ẩm tương đối 84%
% hút ẩm = (khối lượng cuối – khối lượng đầu) / khối lượng đầu *100%
5. Xác định hàm lượng dược chất
Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 5

Cân chính xác một phần film (khoảng 100 mg), hòa tan film trong 100ml dung môi thích hợp để hòa tan hoàn
toàn dược chất, sau đó lắc dung dịch lien tục trong 24h, sử dụng hệ thống lắc và ủ ấm. Siêu âm dung dịch. Sau đó
lọc, pha loãng nếu cần và định lượng bằng phương pháp đo quang hoặc HPLC.
6. Thử độ đồng đều hàm lượng
Đạt: ≥ 9/10 patch có hàm lượng 85-115% và <1 patch có hàm lượng 75 – 125%
Nếu có 3 patch 75-125% cần làm lại trên 20 patch. Nếu 20 patch có hlg 85-115% thì đạt yêu cầu.
7. Độ bền do gấp:
Xác định khả năng gấp của patch ở các điều kiện khắc nghiệt. ĐỘ bền do gấp được xác định bằng gấp đi gấp lại
film ở cùng một vị trí đến tận khi gãy
8. Thử độ phẳng:
- Patch dùng qua da phải có bề mặt nhẵn không co rút theo thời gian. Chỉ tiêu này có thể được chứng minh
bằng phép thử độ phẳng của patch.
- Cách xác định: cắt một mẩu nhỏ ở giữa và 2 mẫu từ mỗi cạnh của patch. Đo chiều dài mẫu và tính chênh
lệch về chiều dài theo phần tram co rút.
9. Phép thử kích ứng da
Tiến hành trên thỏ khỏe mạnh 1,2 – 1,5 kg
Diện tích bề mặt lưng thỏ được cạo sạch, lau sạch bằng cồn
Dính patch vào đó, sau 24h lấy ra quan sát và phân loại dự trên cơ sở mức độ tổn thương da.
10. Nghiên cứu tính thấm qua da in vitro
- Sử dụng bình khuếch tán
- Dùng da bụng chuột đực Wistar, cân nặng 200 – 250g. Loại lông vùng bụng sử dụng tong đơ điện, mặt
bên trong da được rửa sạch với nước cất, ngâm trong đệm phosphate 7,4 trong 1 giờ.
- Mẫu da chuột cô lập được đặt vào cell với bề mặt hướng lên trên ngăn cho. Duy trì nhiệt độ 32±0.5
- Một thể tích mẫu được lấy ra từ ngăn nhận ở các khoảng thời gian đều đặn và bổ sung lượng môi trường
tương ứng.
- Lọc mẫu và xác định nồng độ bằng phương pháp HPLC.
11. Nghiên cứu invivo
Trên các mô hính động vật, người tình nguyện

12. Nghiên cứu độ ổn định
Bảo quản ở 40±0,5 độ và 75±5%
Lấy mẫu ở các thời điểm 0, 30, 60, 90 và 180 ngày đánh giá hàm lượng thuốc.
13. Một số phép thử khác: peel Adhesion; rolling ball test; thumb tack test…

THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 6


Câu 1: Trình bày về đại cương thuốc GPKD (KN, phân loại, ưu nhược điểm, tính chất DC)
a) KN:
- Là thế hệ dạng thuốc mới
- Có khả năng kéo dài thời gian điều trị so vs dạng quy ước nhằm:
 Giảm số lần dùng thuốc
 Nâng cao hiệu quả điều trị
- Thường dùng trong bệnh mạn tính điều trị dài ngày ( bẹnh tiểu đường, cao HA, trầm cảm
b)
-

Phân loại:
Thuốc TD kéo dài thông thường ( SR, MR, RM, PR, LA, LR) thường là thuốc uống kéo dài 12-24h
Giải phóng kiểm soát ( CR): duy trì nồng độ dược chất trong vài ngày, hàng tuần ( TS: Hệ điều trị)
Giải phóng theo chương trình (PR, Chrono R) hàng tuần, hàng năm
Thuốc TD tại đích: TR, site specific R

c) Ưu nhược điểm:

-

 Ưu điểm:
Duy trì nồng độ DC trong máu ở vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ máu, giảm được tác dụng k
mong muốn, tránh được hiện tượng đỉnh đáy
Giảm số lần dùng thuốc, tránh quên thuốc, bỏ thuốc,… đẩm bảo sự tuân thủ của người bệnh.
Nâng cao được SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn
Giảm lượng thuốc dùng cả đợt điều trị

-

 Nhược điểm:
Nếu có hiện tượng ngộ độc, hoặc có tác dụng k mong muốn thì k thải trừ ngay được khỏi cơ thể
Đòi hỏi kĩ thuật bào chế cao

-

d) Tính chất DC
Cỡ liều
Độ tan
HSPB D/N
T1/2
Liên kết protein
Độ ổn định trong đường tiêu hóa
pKa và khả năng ion hóa ở PH của đường tiêu hóa
Cơ chế và vị trí hấp thu
Kích thước phân tử và khả năng khuếch tán
Tốc độ hấp thu

< 0,5 g
<0,1 mg/ml

Cân bằng (1000)
4 – 6h
Vừa phải
Bền
Không ion hóa ở vị trí hấp thu
Khuếch tán thụ động và qua lỗ xốp
100 – 400 Dalton
Kr <<< Ka

Câu 2: Nêu được nguyên tắc bào chế và cơ chế giải phóng DC của các hệ GPKD?
a)
-

Nguyên tắc bào chế:
Kéo dài giải phóng DC để kéo dài hấp thu
Đảm bảo đúng mô hình theo thiết kế
Dễ bảo quản, sản xuất, tính lặp lại cao

b) Cơ chế giải phóng DC: (4)


-

Cơ chế hòa tan

Màng bao hòa tan:

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 7

-

•

Nguyên tắc cấu tạo: DC được bao bởi 1 màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng
vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng DC ra khỏi dạng thuốc. khi bao các phần DC khác nhau
bằng nhiều loại màng bao có độ dày khác nhau, DC sẽ được gp ngắt quãng thành nhiều đợt kế tiếp nhau,
do đó đạt được mục đích kéo dài tác dụng của thuốc. Ngoài ra, cũng có thể bao xen kẽ từng lớp DCmàng bao hòa tan

•

Nguyên liệu tạo màng:
+ Các polyme thân nước: CMC, Na CMC, HPMC, PVP, gôm, gelatin,…)
+ Các hợp chất có phân tử lượng lớn bị thủy phân, ăn mòn bởi pH hoặc hệ enzyme đường tiêu hóa ( CAP,
Eudragit, sáp, dầu hydrogen hóa,..)

•

Sự gp DC phụ thuộc:
+ Bản chất chất bao
+ Độ dày màng bao
+ Khả năng thấm nước của màng bao
+ Phương pháp bao màng
+ Số nhóm hạt có độ dày màng bao khác nhau
+ Bản chất và nồng độ DC
+ Tá dược và lực nén khi đóng nag hay dập viên

Cốt hòa tan: ( cốt thân nước và sơ nước ăn mòn)

• Nguyên tắc cấu tạo: phối hợp DC vs 1 polyme thân nước hoặc vs sap hay chất béo, đóng vai trò như 1 cốt
mang thuốc. sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng
DC
•

Nguyên liệu tạo cốt
o Cốt thân nước: TDc phân tử lượng lớn trương nở và hpaf tan trong nước : alginat, gôm adragant,
gôm xanthan, CMC, HPMC,…
o Cốt ăn mòn: TDc sơ nước: sáp, TDc béo ( alcol béo, acid béo và các ester, dầu hydrogen hóa,…),
các polyme ăn mòn theo pH ( Eudragit, CAP)

• Cơ chế giải phóng DC
Cốt thân nước:
+ Cốt thâm nước và hòa tan lớp DC bề mặt cốt
+ Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải phóng DC
+ Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan
+ Dung dich DC khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài
Cốt ăn mòn: sau khi uống, cốt sẽ bị hệ enzym thủy phân và ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột

-

•

Sự gp DC phụ thuộc
o Sự hòa tan của cốt
o Sự khuếch tán của DC qua lớp gel

•

Nhược điểm của cơ chế hòa tan:

 Màng bao / cốt dễ bị thay đổi độ hòa tan, làm thay đổi thiết kế ban đầu ( sự hoà tan màng/ ăn mòn cốt
phụ thuộc nhiều vào môi trường)
 Khó kiểm soát được sự giải phóng DC
 Khó đạt DĐH bậc 0

 Cơ chế khuếch tán:
Màng bao khuếch tán

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 8


•

Nguyên tắc cấu tạo: bao DC bởi 1 màng polyme k tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò hàng rào
khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng DC => dgl hệ bình chứa

•

Nguyên liệu tạo màng:
+ Polyme k tan trong nước: EC, Eudragit, polyvinyl acetat,..
+ Thêm các chất dẻo: PEG, glycerin, acid stearic, dibutyl sebacat,..) để màng đỡ rách vỡ
+ Thêm chất tạo kênh khuếch tán: PVP, CMC, bột đường, natri clorid) để điều chỉnh tốc độ khuếch
tán của DC ( chất này khi vào cơ thể sẽ tan ra tạo lỗ trên màng bao => DC se đi ra ngoài dần dần theo
các lỗ)
+ Thêm chất diện hoạt: natrilauryl sulfat, tween,..) để tăng khả năng thấm nước của màng

•

Cơ chế giải phóng DC:
+ Mối trg thấm ướt màng, màng trương nở
+ Hòa tan DC trong hệ
+ Dung dịch DC bão hòa qua màng, Khuếch tán qua màng

•

Tốc độ gp DC qua màng phụ thuộc:
+ Bản chất DC: KTPT, ái lwujc DC vs màng, độ tan
+ Bản chất của màng: thphan màng khác nhau tạo nên khả năng trương nở và hòa tan khác nhau, tạo
nên mật độ và kích thước kênh khuếch tán khác nhau, làm thay đổi khả năng khuếch tán DC qua màng
•

Ưu điểm:
+ Dễ đạt được sự gp DC hằng định theo DĐH bậc 0 để duy trì nồng độ trong máu trong vùng điều trị
( do màng bao bền trong mọi mtrg đều k tan, các kênh khuếch tán cố định)
+ Tốc độ gp DC có thể thay đổi tùy từng trường hợp bằng cách thay đổi thành phần và độ dày màng
bao
•

Nhược điểm:
+ KT Bche cao
+ Các sai sót nhỏ có thể dẫn đến khiếm khuyết về màng bao ( rách , thủng,..) đều ảnh hường đến sự
gp DC, làm thay đổi thiết kế ban đầu.
+ Các DC tác dụng mạnh, vùng điều trị hẹp, các DC có phân tử lượng lớn, DC ít tan k nên chế dưới
dạng màng khuếch tán.
-

Cốt trơ khuếch tán:
•

Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa,
cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng
cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.

•

Nguyên liệu tạo cốt:
+ Polyme k tan trong nước như ethyl cellulose, polyvinyl clorid, polyme methyl methacrylat,…
thêm 1 số TD vô cơ: dicalciphosphat, calci sulfat,…,
+ Chất diện hoạt để tăng tính thân nước bề mặt cốt
+ Chất tan tong nước tạo các kênh khuếch tán mới cho cốt sau khi các chất này bị hòa tan

•

Cơ chế gphong DC:
+ Cốt thấm môi trường khuếch tán
+ Hòa tan lớp DC ở bề mặt hệ
+ Dmoi ( dịch tiêu hóa) thấm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ thống vi mao quản của cốt, tiếp tục
hòa tan các lớp DC nằm sâu trong cốt
+ Dd DC khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa
+ Cốt đã gphong hết DC và được đào thải ra khỏi đường tiêu hóa

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 9


•

Tốc độ gphong DC phụ thuộc
+ Bản chất DC; cấu trúc hóa học, độ tan, kích thước tiểu phân phân tán, nồng độ phân tán trong cốt,..
+ Bản chất của cốt: loại nguyên liệu tạo cốt, hình dáng, khối lượng cốt, mật độ và kích thước hệ thống
vi mao quản ( độ xốp của cốt)

•

Ưu điểm:
+ Kỹ thuật bche đơn giản hơn các hệ TDKD khác ( chủ yếu vận dụng kĩ thuật: dập viên, tạo hạt,..)
+ Qtrinh gphong DC của hệ ít phụ thuộc vào môi trường dịch tiêu hóa
+ Áp dụng đc cho cả DC có phân tử lượng lớn ( khác vs hệ màng bao)

•

Nhược điểm:
+ Khó đạt được sự gphong hằng định theo DĐH bậc 0



Phối hợp cả 2 cơ chế hòa tan và khuếch tán :



Cơ chế tạo áp suất thẩm thấu:

•

Nguyên tắc:
+ DC dễ tan trong nước được dập thành viên sau đó bao ngoài bằng màng bán thấm có miệng giải
phóng DC

+ Sau khi uống, nước đi qua màng tạo áp suất thẩm thấu cao hơn ngoài màng đẩy dd DC đi qua
miệng ra môi trường bên ngoài

-

•

Cơ chế giải phóng DC:
+ Nước từ môi trg bên ngoài đi qua màng bán thấm vào viên do nồng độ chất tan trong màng lớn hơn
mtrg bên ngoài
+ Nước hòa tan TD thẩm thấu và DC tạo nên 1 áp suất thẩm thấu lớn hơn ngoài màng
+ Dd DC được đẩy qua miệng giải phóng ra môi trường bên ngoài cho đến lúc áp suất thẩm thấu
trong và ngoài màng cân bằng

•

Quá trình gp DC phụ thuộc:
+ Lưu lượng nước qua màng
+ Độ tan DC
+ Kích thước miệng giải phóng

 Cơ chế trao đổi ion
• Nguyên tắc:
Là 1 dạng thuốc của cốt k tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất mang thuốc
Khi bào chế, các DC ion hóa được gắn vs nhựa trao đổi ion. Sau khi uống thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt
bằng cách trao đổi vs các ion trong dịch tiêu hóa:
Nhựa(+)-Thuốc(-) + X- → nhựa(+)-X(-) + thuốc(-)
Hoặc :
Nhựa(-)-Thuốc(+) + Y+ → Nhựa(-)-Y+ + thuốc(+)
•

Nguyên liệu: thg dùng nhựa sulfonic

• Sự gp DC phụ thuộc
Điểu kiện mtrg tiêu hóa( pH, nống độ ion, nồng độ chất điện giải,..)
• Ưu điểm:
Tăng độ ổn định các DC dễ bị thủy phân/phân hủy bởi enzym vì thuốc đã được gắn vào nhựa
Che dấu được mùi vị khó chịu của thuốc
• Nhược điểm
Hệ trao đổi ion khó đạt được sự gp DC hằng định và chỉ áp dụng đối vs các DC ion hóa
Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 10


Phải bao phức nhựa-thuốc vs màng bao khuếch tán hoặc hòa tan để điều chỉnh tốc độ gp của hệ
Câu 3: Phân tích được 1 số ví dụ về thuốc giải phóng kéo dài.
VD1:
Indomethacin
Avicel
Lactose
PVP
EC, DBP, Tween, TiO2, Talc
Phân tích:
- Indomethacin: Dược chất chính
+ Bột kết tinh trắng đến vàng, không mùi hay hầu như không mùi.
Thực tế không tan trong nước, tan trong cloroform, hơi tan trong ethanol 96% và ether.
+ Thuốc chống viêm không steroid.
- Avicel: Tá dược độn đồng thời là tá dược rã
- Lactose: Chất tạo kênh khuếch tán (tạo lỗ xốp để DC giải phóng)

- PVP: Tá dược dính, thành phần tạo khuôn để liên kết TD độn
- EC: Polymer tạo màng bao ( không tan trong nước)
- DBP: Chất hóa dẻo
- Tween: Chất gây thấm, để DC phân tán trong nước tạo HD
- TiO2, Talc: Tạo độ bớng
Nguyên tắc bào chế: Màng bao khuếch tán ( do các thành phần trong công thức như vừa phân tích ở trên thích hợp
với dạng bào chế này)

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 11


THUỐC TÁC DỤNG TẠI ĐÍCH
1. Trình bày khái niệm, mục tiêu, các hướng đưa thuốc tới đích và các hệ đưa thuốc tới đích.
2. Trình bày khái niệm, phân loại, ưu nhược điểm của liposome.
3. Trình bày phương pháp bào chế liposome.
4. Trình bày ứng dụng của Liposome trong dược phẩm và mỹ phẩm.
Câu 1: Trình bày khái niệm, mục tiêu, các hướng đưa thuốc tới đích và các hệ đưa thuốc tới đích?
A. Khái niệm:
Giải phóng tại đích (Targetted Release): là thế hệ các dạng bào chế siêu nhỏ, hiện đại nhằm đưa dược chất
tới nơi bị bệnh (drug targeting) như tiểu phân nano (nanoparticles) hoặc liposome,… với mục đích giảm
tác dụng không mong muốn và nâng cao hiệu quả điều trị.
B. Mục tiêu:
- Bảo vệ dược chất tránh tác động bất lợi của môi trường từ nơi dùng đến đích tác dụng (như pH, enzym…)
- Tập trung nồng độ dược chất cao tại nơi nhiễm bệnh, giảm phân bố thuốc tại các cơ quan lành do đó giảm
được liều sử dụng và TDKMM của thuốc.
- Tăng tính thấm của dược chất vào cơ quan đích, tăng tác dụng điều trị của thuốc.
- Giải phóng thuốc trong thời gian dài, có kiểm soát, kéo dài được tác dụng của thuốc.
C. Các hướng đưa thuốc tới đích:

1. Hướng đích thụ động: dựa trên thuộc tính của hệ đưa thuốc và các bệnh lý để ưu tiên tích lũy tại các tổ
chức đích hướng đến và tránh các tdkmm ở các tổ chức khác
- Dựa vào kích thước khác nhau của chất mang khi đưa vào hệ tuần hoàn, chúng sẽ được định vị tại các
vùng khác nhau.
Vd: Lyposome là hệ mang thuốc tới đích có thể tích lũy thụ động tại khối u rắn hoặc các vị trí viêm nhờ
khả năng thoát mạch qua các kẽ hở thành mạch ở vị trí này và được lưu giữ lại do giảm sự dẫn lưu của hệ
bạch huyết tại khối u.
- Dựa trên cơ chế thanh thải hệ tiểu phân bằng thực bào để chủ động đưa thuốc tới gan (60-90%), lách (210%) và hệ thực bào… Đồng thời, tổ chức u, viêm là những nơi có quá trình thực bào diễn ra mạnh nhất,
có nghĩa là tập trung nhiều chất mang thuốc nhất và vô tình trở thành cơ quan đích.
2. Hướng đích chủ động: dựa trên ái lực đặc biệt của hệ mang thuốc với tế bào đích bằng cách gắn nhóm
hướng đích với các kháng nguyên của tế bào u, gắn với các peptid, gắn với các ligand chuyên biệt của tế
bào đích…
Vd: chất mang glycoprotein gắn với receptor protein đặc hiệu trên bề mặt tế bào.
- Dùng hệ điều kiện ngoài cơ thể chất mang tới đích. Vd: hệ chất mang từ tính được điều khiển tới đích
bằng một từ trường ngoài cơ thể.
 Nhìn chung, thuốc được đưa tới đích theo 3 mức độ khác nhau:
+ Phân bố tại lớp mao quản xung quanh vùng bị bệnh do kích thức tiểu phân chất mang (phân bố tới cơ
quan bị bệnh)
+ Tác dụng tại nhóm tế bào đặc hiệu (như tế bào u) do khả năng liên kết đặc hiệu của chất mang với tế
bào (phân bố tới nhóm tế bào bị bệnh)
+ Tác dụng tại nội bào do khả năng xâm nhập vào nội bào của phức hợp thuốc- chất mang (phân bố trong
nội bào).
D. Các hướng đưa thuốc tới đích:
- Là những hệ điều trị phát triển ở mức độ cao hơn thuốc tác dụng kéo dài.
Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 12


-

-

Hệ đưa thuốc tới đích (Hệ tiểu phân) là những chế phẩm bào chế trung gian hình cầu (hoặc gần cầu) có
kích thước từ hàng chục nm đến hàng nghìn µm với cấu trúc dạng cốt (matrix) hoặc màng bao (resevoir).
Khi dùng, hệ tiểu phân được đưa vào các dạng bài chế khác nhau như bột, nang cứng, viên nén, hỗn
dịch… để uống, để tiêm hay dùng ngoài.
Phân loại: vi nang, siêu vi nang, vi cầu và siêu vi cầu.

1. Hệ tiểu phân Micro: là hệ chứa các tiểu phân hình cầu có kích thức thông thường từ hàng chục đến hàng
trăm µm, gồm vi nang và vi cầu.
a, Vi nang: là hệ tiểu phân có cấu trúc màng bao, kích thức từ hàng chục đến hàng nghìn µm, bao gồm vỏ bao
quanh nhân dược chất rắn hay lỏng.
- Phân loại:
+ loại hình cầu gồm 1 nhân được bao bằng 1 vỏ bao liên tục.
+ loại hình dạng không xác định có nhiều nhân.
- Thành phần:
+ Dược chất: được bào chế dưới dạng vi nang rất phong phú (có thể là tiểu phân rắn
không tan, là chất lỏng, là dung dịch trong nước hay trong dầu…) thường chiếm từ 10-90% khối
lượng vi nang.
Vd: Insulin, Phenobarbital. Prednisolon…
+ Vỏ vi nang: polymer như gôm arabic, dẫn chất cellulose, PVP. Eudragit… hoặc sáp,
chất béo (sáp ong, sáp Carnauba, alcol béo cao…)
b, Vi cầu: là hệ tiểu phân có kích thước giống vi nang, nhưng có cấu trúc 1 khối đồng nhất dạng cốt.
- Thành phần: + Dược chất: dược chất tan trong cốt hay không tan, phân tán trong cốt mang. Vd:
insulin, verapramil, methotrexat…
+ Cốt mang: polyester (alcol polylactic, alcol poly glycolic…), các loại sáp (Carbanauba,
alcol cetylic, dầu hydrogen hóa…), albumin.
2. Hệ tiểu phân nano: là những tiểu phân có kích thước siêu nhỏ, tính bằng nm, bao gồm siêu vi nang và
siêu vi cầu. Là hệ siêu nhỏ, có thể sử dụng tho đường tiêm tĩnh mạch, với những thành phần tạo hệ màng

bao hay cốt tương tự với vi nang và vi cầu.
Câu 2: Trình bày khái niệm, phân loại, ưu nhược điểm của Lyposome?
A. Khái niệm: Liposome là dạng đặc biệt của vi nang và siêu vi nang, gồm một nhân nước ở giữa được bao
bọc bởi 1 vỏ Phospholipid gồm 1 hay nhiều lớp đồng tâm có kích thước thay đổi từ hàng chục nm đến
hàng chục µm.
B. Phân loại:
1. Dựa vào số lớp Phospholipid và kích thước
1.1 Liposome 1 lớp: vỏ chỉ có 1 lớp PL kép bao bọc 1 nhân nước trung tâm. Tùy theo kích thước mà
liposome 1 lớp chia thành 2 loại:
+ Loại nhỏ SUV: đường kích <0,1 µm (thường từ khoảng 20-100nm). Ít bị nhận biết và thanh thải bởi hệ
thực bào sau khi tiêm tĩnh mạch, thời gian tuần hoàn trong máu kéo dài hơn do đó thuốc dễ đến được đích tác
dụng.
+ Loại to LUV: đường kích >0,1 µm (thường từ 200-1000nm). Dễ bị thanh thải bởi hệ đại thực bào.
1.2 Liposome nhiều lớp (MLV): cấu tạo gồm nhiều lớp PL và nhiều ngăn nước xen kẽ đồng trục ( thường có
5-25 lớp), đường kính 0,5-3,5 µm.
1.3 Liposome nhiều ngăn (MVL): kích thức lớn >0,5µm trong có chứa nhiều liposome nhỏ.
Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 13


2. Dựa vào thành phần và ứng dụng lâm sàng
2.1 Liposome dạng quy ước
- Là các liposome chỉ gồm PL hoặc Cholesterol.
- Thời gian tuần hoàn trong máu ngắn (nhanh chóng bị bắt giữ bởi hệ thống đại thực bào đơn nhân và hệ
thống lưới nội mô)
- Thích hợp để mang các dạng thuốc tác dụng trên hệ thống đại thực bào (thuốc kháng VSV, thuốc điều
hòa MD dùng trong điều trị ung thư và ngăn chặn khối u phát triển).
2.2 Liposome hiện đại
a, Liposome tuần hoàn kéo dài

- Có khả năng thoát mạch để thấm vào các tổ chức khác nhau của cơ thể nơi mà khoảng gian bào trở nên
lỏng lẻo và dễ thấm như các tổ chức viêm, nhiễm khuẩn, các khối u rắn.
- Gắn thêm phân tử polymer thân nước, PEG lên bề mặt liposome: tránh được quá trình bắt giữ của hệ
thống đại thực bào; tạo ra cấu trúc không gian ổn định do PEG có khả năng hydrat hóa cao giúp tránh được
tương tác giữa liposome với các thành phần trong môi trường sinh học => kéo dài thời gian tồn tại của
lyposome.
b, Liposome miễn dịch
- Được gắn thêm các kháng thể hoặc mảnh kháng thể trên bề mặt làm tăng khả năng định hướng đích tác
dụng.
- Chủ yếu sử dụng trong điều trị ung thư.
- Dễ bị hệ thống thực bào bắt giữ => thường gắn thêm PEG: tăng thời gian tuần hoàn trong máu, tăng khả
năng phân bố đến vị trí tác dụng.
c, Liposome tích điện dương
- Được coi là hệ vận chuyển hàng đầu đối với vật liệu di truyền.
- Cấu tạo từ các loại lipid có tích điện dương có khả năng tương tác tĩnh điện với các phân tử DNA tích
điện âm hoặc DNA trung hòa.
- Nhờ tạo thành phức hợp lipid- DNA hoặc phân tử DNA được nang hóa trong liposome mà chúng được
bảo vệ và giữ được tác dụng sinh học, đồng thời tăng khả năng biểu hiện do tương hợp với màng tế bào.
d, Liposome nhạy cảm pH
- Bào chế với các loại PL nhạy cảm với pH thấp <7, dưới tác dụng của pH acid trong dịch nội bào hoặc
khối u sẽ giải phóng dược chất ra khỏi liposome.
e, Liposome nhạy cảm OXH-K
- Tác nhân kích thích: sự khác biệt lớn về khả năng oxk-k giữa bên trong tế bào (cao) và khoảng gian bào
(thấp).
- Tác nhân nhạy cảm oxh-k: PL cơ bản có gắn thêm lượng nhỏ các lipid có đầu và đuôi được liên kết bằng
các cầu disulfide.
- Cơ chế: liên kết disulfide dễ bị phá hủy trong môi trường nội bào khi phản ứng với glutathione để giải
phóng dược chất.
f, Liposome nhạy cảm từ tính
- Chứa vật liệu từ trong lõi thân nước hoặc các polymer từ tính trong lớp thân dầu.

- Đưa dược chất hướng đích nhờ tác dụng của từ trường bằng mục tiêu hoạt đông để đi đến khối tế bào u.
Quá trình giải phóng dược chất được kích thích bởi thân nhiệt cao tại mô khối u hoặc vùng từ trường.
- Liposome sau khi được đưa đến đích tác dụng thì dược chất có thể giải phóng do kích thích nhiệt độ tại
đích.
Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 14


- Có thể di chuyển tới những vùng không chịu ảnh hưởng của dòng máu như cơ, xương.
g, Liposome nhạy cảm nhiệt độ
- Lớp màng PL kép được đặc trưng bởi sự chuyển pha nóng chảy. Các Lysolipid có thể tạo lõi ổn định ở
nhiệt độ chuyển hóa.
- Cơ chế: kết hợp việc tăng thân nhiệt và điều trị liposome cho các khối u rắn. Tăng thân nhiệt, tăng tính
thấm thành mạch, nhờ đó tăng lượng liposome đi vào trong khối u. Đồng thời, kích thích giải phóng dược
chất từ liposome vào mạch máu nuôi khối u hoặc khoảng gian bào của khối u.
- Là những liposome có nhiệt nóng chảy cao hơn thân nhiệt (42 độ C). Sau đó làm tăng nhiệt độ tại vùng
bị u bằng các biện pháp trị liệu vật lý (tắm nóng, siêu âm…), liposome sẽ phân rã và giải phóng dược chất, tập
trung được nồng độ dược chất cao tại nơi điều trị.
C. Ưu, nhược điểm
1. Ưu điểm
- PL là tá dược phân giải sinh học, không độc với cơ thể, không gây đáp ứng miễn dịch khi đưa vào tuần
hoàn. Do có cấu tạo và tính chất lí hóa tương tự màng sinh học nên liposome dễ dàng thấm qua tế bào làm
tăng skd của dược chất, mang các dược chất chữa bệnh nội bào.
- Liposome có thể mang đồng thời cả dược chất thân dầu và thân nước.
- Làm thay đổi phân bố sinh học của 1 số dược chất có đọc tính cao, dùng liều thấp như: thuốc điều trị
ung thư, thuốc sát khuẩn, do đó làm giảm phân bố thuốc tại cơ quan lành, tăng phân bố tại đích so với dược
chất tự do, làm giảm độc tính và tdkmm, tăng hiệu quả điều trị, tiết kiệm dược chất.
- Thể hiện ưu điểm của dạng siêu vi nang: bảo vệ dược chất tránh tác động bất lợi của ngoại môi trong
quát trình bảo quản hay trên đường vận chuyển tới vị trí tác dụng trong cơ thể (pH, enzym, tác nhân oxh…)

làm tăng độ tan của dược chất hoặc kéo dài tác dụng của thuốc.
2. Nhược điểm:
- PL không bền về mặt hóa học nên tuổi thọ của liposome ngắn. Liposome dễ bị thanh thải bởi hệ thực
bào, thời gian tuần hoàn khó kéo dài.
- Có nhiều thông số tác động đến kích thức, chất lượng của liposome trong quá trình sản xuất dẫn đến khó
kiểm soát sự thống nhất giữa các lô mẻ nên khó triển khai sản xuất lớn.
- PL chủ yếu được chiết tách từ nguồn nguyên liệu tự nhiên do đó rất khó kiếm soát mức độ tinh khiết của
nguyên liệu.
- Đa số các phương pháp bào chế liposome đều sử dụng dung môi hữu cơ để hòa tan lipid gây tác động
bất lợi đến sức khỏe người sử dụng cũng như môi trường.
- Hầu hết các phương pháp bào chế liposome đều chỉ thích hợp với quy mô phòng thí nghiệm, khó triển
khai trên quy mô lớn và kiểm soát độ đồng đều giữa các lô mẻ.
Câu 3: Phương pháp bào chế liposome?
Gồm: Phương pháp hydrat hóa màng film
Phương pháp bốc hơi pha đảo
Phương pháp thay đổi dung môi
Phương pháp sử dụng kênh vi lỏng
Phương pháp đông khô

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 15


1. Phương pháp hydrat hóa màng film
Hòa PL, thành phần tạo vỏ/ dmhc

Bình cầu
Nhiệt độ
Áp suất

Thời gian

Cất quay áp suất giảm

Màng mỏng lipid
Dung dịch
hydrat hóa
Nhiệt độ
Thời gian

Hydrat hóa màng mỏng lipid

Tinh chế liposome: li tâm, lọc

- Hòa tan PL và các thành phần cấu tạo vỏ liposome vào dung môi hữu cơ (cloroform, methanol…) Bốc
hơi hoàn toàn dung môi dưới áp suất giảm trong bình cất quay. PL sẽ tạo thành màng film mỏng bám trên thành
bình cất. Hydrat hóa lớp film đã tráng để tạo thành liposome bằng cách dung dịch như: dung dịch đệm (đệm
phosphat pH 7,0-7,4), dung dịch muối NaCl 0,9%, dung dịch dextrose 5%, sucrose 10% vừa cho môi trường vừa
lắc bình. Dược chất được phối hợp vào lyposome trong quá trình điều chế: dược chất thân nước thì hòa tan vào
dung dịch nước, dược chất thân dầu thì hòa tan vào dung dịch PL.
- Ưu điểm:

+ Bào chế tương đối đơn giản, dễ thực hiện
+ Áp dụng cho tất cả các loại PL
+ Hiệu suất liposome hóa với dược chất tan trong lipid tương đối cao (90%)

- Nhược điểm: + Thu được liposome nhiều lớp có kích thước không đồng nhất (50-100nm)
+ Khó sản xuất mẻ lớn
+ Hiệu suất liposome hóa với dược chất tan trong nước thấp (5-10%)
- Phạm vi áp dụng: quy mô phòng thí nghiệm.

- Phương pháp làm giảm kích thước tiểu phân: siêu âm 20KHz trong 3-5 phút, đùn liposome qua màng
carbonate sử dụng thiết bị đùn ép hay đùn dưới áp suất cao.
2. Phương pháp bốc hơi pha đảo
Hòa tan PL, Chol, dược chất/hmhc

Nước

Nhũ tương N/D
Bốc hơi hoàn toàn dung môi
Liposome

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 16


- PL, Cholesterol và dược chất tan trong dầu được hòa tan bằng dmhc thích hợp (ether, hỗn hợp ethercloroform). Thêm nước và tác động bằng siêu âm để tạo nhũ tương mịn N/D. Sau đó, bố hơi dưới áp suất giảm để
loại dmhc, PL tái sắp xếp tạo cấu trúc Lipid kép và hình thành liposome to 1 lớp hay nhiều lớp.
- Ưu điểm:
+ Tạo ra tiểu phân liposome chứa thể tích khoang nước lớn và do đó tăng hiệu
đối với các dược chất không tan trong nước.
+ Phù hợp để bào chế tiểu phân liposome mang các chất có cấu trúc phân tử
thước lớn như albumin, các phosphatase kiềm, ferritin.

suất nạp thuốc
cồng kênh, kích

- Nhược điểm:
+ Liposome có kích thước lớn, không đồng nhất và có sự phơi nhiễm với các dmhc.
- Phạm vi áp dụng: Quy mô phòng thí nghiệm.

3. Phương pháp thay đổi dung môi
3.1 Phương pháp bơm ethanol
Hòa tan PL, Chol,
dược chất/ ethanol
Tiêm
Dung dịch đệm

Liposome

- Hòa tan PL và các thành phần tạo màng vào ethanol. Bơm nhanh dung dịch này vào môi trường nước
hoặc hệ đệm, vừa bơm vừa khuấy. Do thay đổi dung môi, liposome sẽ hình thành.
- Ưu điểm:
+ Quy trình bào chế đơn giản, thực hiện dễ dàng và nhanh chóng hơn các phương pháp khác, tính
lặp lại cao, dễ đồng nhất lô mẻ.
+ Thu được liposome kích thước nhỏ (SUV) mà không cần trải qua quá trình làm
giảm
kích thước tiểu phân.
+ Tránh sử dụng các dmhc độc hại cho sức khỏe con người như methanol và cloroform.
- Nhược điểm:
+ Hạn chế độ tan của PL trong ethanol.
+ Các thông số ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng tạo liposome: nồng độ PL trong ethanol,
đường kính bơm tiêm, áp suất bơm, môi trường tạo liposome, tốc độ khuấy môi trường.
- Phạm vi áp dụng: triển khai ở quy mô sản xuất lớn.
3.2 Phương pháp bơm ether
- Hòa tan dược chất trong nước, đun cách thủy để duy trì nhiệt độ khoảng 55-65 độ C. Hòa tan các thành
phần tạo màng liposome vào ether. Bơm từ từ dung dịch ether vào dung dịch ừ phía đáy. Khi tiếp xúc với pha
nước, ether sẽ bốc hơi tạo thành liposome to 1 lớp, kích thước 200-1000nm.
- Ưu điểm:
+ Tiến hành nhanh.
Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 17


- Nhược điểm:
+ Hiệu suất thấp
+ Dược chất phải tiếp xúc với nhiệt và dung môi, có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của chế phẩm.
Câu 4: Trình bày ứng dụng của Liposome trong dược phẩm và mỹ phẩm?
A. Dược phẩm
1. Hóa trị liệu ung thư:
- Khoảng 30 dược chất: Doxorubicin, Daunorubicin, 5-fluorouracil, methotrexat…
- Là lĩnh vực đầu tiên nghiên cứu, áp dụng liposome nhằm: tập trung dược chất tại cơ quan, tổ chức bị ung thư
giúp nâng cao hiệu quả điều trị, đồng thời giảm độc tính với các cơ quan lành.
2. Kháng sinh trị liệu
- Liposome có khả năng thấm qua màng tế bào, là giá mang dược chất thích hợp cho những dược chất khó
thấm nhằm nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
- Sau khi tiêm tĩnh mạch, liposome thường tập trung nhiều ở gan, lách, đại thực bào… trong khi đó, vi khuẩn
cũng bị đại thực bào và tập trung tại các cơ quan này làm cho liposome có điều kiện tiếp xúc nhiều với vi
khuẩn để phát huy hiệu quả điều trị.
- Kháng sinh chống nấm: amphotericin B, nystatin, miconazol…
3. Enzym trị liệu
- Kéo dài thời gian bán thải của enzym, tăng tính thấm của enzym vào trong tế bào: hạn chế sự tác động của
(dịch vị, ion kim loại…) tới enzym.
- Lysozyme, hexokinase, β-galactosidase, β-glucosidase…
B. Mỹ phẩm:
- Chiếm khoảng 10 % thị trường mỹ phẩm.
- Tăng hydrat hóa da, chống khô da, tăng tính thấm.
- Bảo vệ dược chất, kéo dài tuổi thọ của mỹ phẩm, kéo dài thời gian tác dụng của mỹ phẩm.
- Tăng tính thấm của hoạt chất vào trong các lớp sâu của da: phù hợp xu hướng đa chức năng hóa
chế phẩm mĩ phẩm trên cơ sở kết hợp làm đẹp và trị liệu một số bệnh trên da như hăm da, nám

da, nấm da, mụn trứng cá…

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 18


VIÊN NÉN GIẢI PHÓNG NHANH
Câu 1: Có những loại tá dược nào được sử dụng trong bào chế viên giải phóng nhanh? Phân tích ưu nhược
điểm của nhóm tá dược đường khi được sử dụng bao chế viên giải phóng nhanh?

-

 Thay đổi thành phân tá dược so với viên nén thông thường
Tá dược đường
Tá dược sủi bọt
Tá dược siêu rã
Chất tạo bọt

TÁ DƯỢC
Tá dược
đường
=>Tá dược
dễ tan
Tá dược
sủi bọt
=> TD dễ
tan

Tá dược

siêu rã

VAI TRÒ
Dễ tan nên giúp tăng tốc độ
giải phóng dược chất

CHẤT ĐIỂN HÌNH
- sorbitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose, maltose, isomalt, maltitol,
lactitol, tinh bột thủy phân và polydextrose….

Được coi như tá dược rã
của viên, làm cho viên nén
rã nhanh, từ đó tăng tốc độ
giải phóng và hòa tan dược
chất.

Tá dược sủi bọt đưa vào viên gồm 2 loại tá dược: một acid hữu cơ (acid
citric, acid tartaric…) và một muối kiềm (natri carbonat, natri
hydrocarbonat, magnesi carbonat…).
Tá dược sủi bọt nội:chỉ có muối kiềm

Tá dược rã làm cho viên rã
nhanh và rã mịn, giải phóng
tối đa bề mặt tiếp xúc ban
đầu tiểu phân dược chất với
môi trường hòa tan, tạo
điều kiện cho quá trình hấp
thu dược chất về sau.

Hay dùng:

- Tinh bột biến tính (Natri starch glycolat, Starch...):
-Cellulose biến tính - Croscarmellose Sodium (CCS):
-Cross-linked polyvinylpyrrolidone – Crospovidone
Ngoài ra:
-Alginat liên kết chéo
-Gôm xanthan, gôm arabic
-Sử dụng tá dược hydrogel siêu xốp
-Tạo ra 1 polyme mới
VD: tạo polyme từ Acrylamid: monome
-Phối hợp acrylamid, N,N′-methylene bisacrylamide (BIS), nước, Pluronic
F127 (foam stabilizer), acrylic acid ammonium persulfate (APS).
-Thêm tiếpN,N,N′,N′-tetramethylene diamine
-Cuối cùng là natri bicarbonat.

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 19


-Bào chế viên nén cimetidin với tá dược trên
-Thử in vitro thu được kết quả thời gian rã từ 2,8 đến 6 phút. hàm lượng
thuốc giải phóng trong 20 phút đầu lớn hơn 70,68%.

Chất tạo
bọt

Tá dược
độn

- Chất tạo bọt rắn ít được

dùng làm tá dược cho hệ
cung cấp thuốc qua đường
miệng. Tuy nhiên, do có tỷ
trọng rất thấp và tỷ lệ hòa
tan nhanh, chất tạo bọt có
thể làm cải thiện độ rã và
tốc độ hòa tan của viên nén
giải phóng nhanh.=> do cấu
trúc nhiều lỗ xốp

Casein

-Đảm bảo khối lượng cần
thiết của viên hoặc để cải
thiện tính chất cơ lí của
dược chất ( tăng độ trơn
chảy, độ chịu nén..) làm quá
trình dập viên dễ dàng hơn.

*Nhóm tan trong nước

- Hiện nay, các dược chất
dùng ở liều nhỏ ngày càng
nhiều. Trong viên nén chứa
các dược chất này, tá dược
độn chiếm tỷ lệ lớn và
quyết định tính chất cơ lí và
cơ chế giải phóng dược
chất

Gowan, Jr. và cộng sự (2000) đã mô tả một công thức tạo bọt khô dùng cho
thuốc và thực phẩm, bao gồm một chất tạo bọt polyme (casein). Dung dịch
polyme được đảo trộn mạnh trong không khí hoặc chất khí khác, sau đó tạo
khuôn và làm khô để hình thành bọt có tỷ trọng phù hợp. Độ bền cơ học
của bọt xốp khô có thể tăng thêm bằng cách phối hợp đường/
carbonhydrat khác (dextrose, trehalose, maltodextrin) hay chất giữ ẩm
(glycerin, propylen glycol) để giảm độ bở. Bọt xốp và dược chất đã bao
được phối hợp để dập thành viên .

- Lactose:
+ Dễ tan trong nước, vị dễ chịu, trung tính và ít hút ẩm, dễ phối hợp với
nhiều loại dược chất. Có 2 dạng: khan và ngậm nước. Dạng khan dễ tan
hơn, trơn chảy và chịu nén tốt hơn nên có thể dùng cho viên dập thẳng.
+ Là đường khử nên tương kị với dược chất có nhóm amin như acid amin,
pyrilamin, phenylephrin HCl, salycylamid... làm cho viên bị sẫm màu
-Saccrose (bột đường):
+ Dễ tan, ngọt do đó thường làm tá dược độn và dính khô cho viên hòa
tan, viên nhai, viên ngậm. Có thể tạo hạt ẩm với hỗn hợp nước – ethanol.
Bột đường làm viên dễ đảm bảo độ bền cơ học.
+ Khó rã, khi dập viên dễ gây dính chày, do đó thường kết hợp với tá dược
độn không tan để tăng độ cứng cho viên.
+ Một số loại bột đường dùng dập thẳng: Di-Pac, Nutab
-Glucose:
+ Dễ tan, ngọt hơn lactose, hay được dùng cho viên hòa tan, dễ đảm bảo
độ bền cơ học cho viên nhưng có xu hướng làm viên cứng dần trong quá
trình bảo quản
+ Trơn chảy kém, dễ hút ẩm. Để cải thiện độ trơn chảy cho Glucose dùng
cho viên nén dập thẳng, ngta chế ra tá dược Emdex, trơn chảy, chịu nén tốt
nhưng rất háo ẩm
-Sorbitol:

+ Dễ tan, vị dễ chịu nên hay dùng cho viên ngậm, viên nhai phối hợp với
manitol. Cũng có thể dùng dập thẳng, tuy nhiên do háo ẩm nên tỉ lệ tá dược
trơn phải dùng nhiều hơn
*Nhóm không tan trong nước:
- Tinh bột:
+ Rẻ tiền, dễ kiếm
+ Trơn chảy, chịu nén kém, hút ẩm làm viên bở dần, dễ bị nấm mốc trong
quá trình bảo quản. Khi dùng thường phối hợp với 30% bột đường để đảm
bảo độ chắc cho viên
-Tinh bột biến tính:

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 20


+ Chịu nén và độ trơn chảy tốt hơn tinh bột
+ Tên thương mại: Starch 1500, Lycatab, Primojel, Eragel..
-Cellulose vi tinh thể:
+ Chịu nén tốt, trơn chảy tốt, làm cho viên rã. Hay dùng trong viên nén
dập thẳng
+ Tên thương mại: Avicel, Paronen, Emcocell...
- Bột mịn vô cơ: Dicalci phosphat, Calci carbonat, magnesi carbonat
-Chống ma sát: chủ yếu là ma sát giữa viên và thành cối sinh ra khi dập viên. Nếu
lực liên kết giữa viên – thành cối quá lớn, khi đẩy viên ra khỏi cối viên dễ bị vỡ,
sứt cạnh. Tá dược trơn làm cho lực nén phân bố đều trong viên, giảm ma sát liên
bề mặt, giúp cho việc đẩy viên ra khỏi cối dễ dàng hơn

Tá dược
trơn

- Chống dính: khi dập viên, dưới tác động của lực nén, viên có thể dính vào bề mặt
chày trên. Hiện tượng dính chày thường xảy ra khi viên chứa dược chất háo ẩm,
khi hạt chưa sấy khô, khi độ ẩm trong phòng dập viên quá cao hoặc khi chày có
rãnh, có khắc chữ, logo.. Tá dược trơn bao bề ngoài hạt, làm giảm tiếp xúc của
dược chất với đầu chày, do đó làm giảm hiện tượng dính chày trên

Calci stearat
Magnesi stearat
Glycerin
Talc
Aerosil
PEG

- Điều hòa sự chảy: khi dập viên, bột hay hạt dập viên phải chảy qua phễu, phân
phối vào buồng nén. Nếu nguyên liệu dập viên khó trơn chảy, viên khó đồng nhất
về khố lượng và hàm lượng dược chất. Trên thực tế, rất nhiều dược chất dùng dập
viên khả năng trơn chảy không tốt, nhất là điều kiện độ ẩm cao
- Làm mặt viên bóng đẹp: Do mịn và nhẹ, tá dược trơn bám dính vào bề mặt hạt,
tạo thành màng mỏng ngoài hạt làm cho hạt trơn, giảm tích điện, dễ chảy, ít bị dính

Tá dược
dính

Tá dược
bao

Là tác nhân liên kết các tiểu
phân để tạo hình viên, đảm
bảo độc chắc của viên

Hay dùng trong bao màng
mỏng

- Nhóm tá dược dính lỏng (dùng cho phương pháp xát hạt ướt): Ethanol, Hồ
tinh bột, Dịch thể gelatin, dịch gôm arabic, PVP, Siro, dẫn chất cellulose
( methyl cellulose, natri CMC, ethyl cellulose..)
- Nhóm tá dược dính thể rắn ( dùng cho viên xát hạt khô và dập thẳng): bột
đường, tinh bột biến tính, dẫn chất cellulose, Avicel..
-Dẫn chất cellulose: HPMC, HPC (hydroxy propyl cellulose), EC (ethyl
cellulose), CAP ( cellulose Acetat Phthalat), HPMCP là este của HPMC với
acid phtalic
- Shellac (nhựa cánh kiến tinh chế)
- Nhựa methacrylat ( Eudragit E, Eudragit L, S)

•
-

Tá dược đường
sorbitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose, maltose, isomalt, maltitol, lactitol, tinh bột thủy phân và
polydextrose….

-

Ưu điểm: Tan tốt trong nước, ngọt che giấu được mùi vị dược chất (đặc biệt hữu ích khi bào chế viên tan
trong miệng)

-

Nhược điểm: Một số chịu nén kém; dễ hút ẩm; một số có tính khử => khắc phục bằng cách tăng lượng tá

dược sử dụng; khắc phục tính chịu nén bằng cách bào chế dưới dạng phun sấy vì dạng này sẽ đưa về hình
dạng tiểu phân hình cầu nên khắc phục tính chịu nén kém và độ trơn chảy kém; đồng thời các pp bào chế
cũng chỉ dùng 1 lực nén vừa phải

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 21


Câu 2: Nêu các loại tá dược siêu rã hay được sử dụng trong bào chế viên GPN. Phân tích đặc điểm mỗi loại?
Các loại tá dược siêu rã hay được sử dụng là:
- Tinh bột biến tính (Natri starch glycolat, Starch...):
- Cellulose biến tính - Croscarmellose Sodium (CCS):
- Cross-linked polyvinylpyrrolidone – Crospovidone
Tên

Tinh bột
biến tính
(Natri starch
glycolat,
Starch...)

Cấu trúc-Tổng hợp

Đặc điểm

Ứng dụng

Tinh bột có gắn liên kết chéo natri carboxymethyl

Dạng hình cầu nên trơn
chảy tốt, khả năng
trương nở rất nhanh và
mạnh

-Dùng được trong cả kỹ
thuật dập thẳng và xát
hạt ướt.

-Liên kết chéo làm
giảm độ tan nên
polyme tạo ra không
tan trong nước mà chỉ
trương nở khi gặp
nước.

-Ứng dụng trong cả kỹ
thuật dập thẳng và dập
viên qua tạo hạt ướt.
Trong xát hạt ướt, CCS
hiệu quả tốt với cả 2
vai trò rã trong và rã
ngoài do khả năng hút
nước và trương nở
được tận dụng tốt mà
không bị giảm đi như
SSG .

Quy trình tổng hợp Williamson ether:
+Quá trình carboxymethyl hóa được thực hiện

nhờ phản ứng giữa tinh bột với natri cloroacetat
trong môi trường kiềm và trung hòa với acid
citric hoặc acid acetic
+Liên kết chéo tạo ra nhờ phản ứng hóa học với
phospho oxytriclorid hoặc natri trimetaphosphat.

Cellulose biến
CCS hình thành từ quá trình liên kết chéo bên
tính trong giữa cellulose ether và natri carboxymethyl
Croscarmellose
Sodium (CCS): cellulose (NaCMC).

+cellulose thô ngâm vàotrong dung dịch natri
hydroxid.
+Cellulose phản ứng với natri monocloroacetat
tạo ra NaCMC. +Sau khi thế hoàn toàn, natri
monocloroacetat thừa thủy phân chậm thành acid
glycolic.
+Acid glycolic chuyển một vài nhóm natri
carboxy methyl thành acid tự do, làm xúc tác cho
quá trình liên kết chéo tạo ra CCS, và sinh ra sản
phẩm phụ Hầu hết sản phẩm phụ có thể loại ra
đến độ tinh khiết 99,5% bằng cách đem chiết với
ethanol.
+Do hình thái sợi xoắn và độ dài khác nhau, CCS
được nghiền lạnh (cryogenically milled) để làm
Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 22

- Kích thước phân tử
càng nhỏ thời gian rã
càng lâu => nếu xét
trên cùng 1 khối lượng,
lượng tá dược rã đưa
vào với kích thước
phân tử càng nhỏ thì số
lượng tiểu phân sẽ lớn,
khi dập viên muốn
nước thâm đk hết vào
các tiểu phân đó sẽ

-Khi tăng lực nén
không ảnh hưởng thời
gian rã nhưng khi tạo
hạt ướt để dập viên thì
khả năng hút nước và
trương nở của SSG bị
giảm đi .
-Tên thương mại:
Explotab, Primojel,
Tablo.
- Cơ chế gây rã: mao
dẫn, trương nở

-Tên thương mại: AcDi-Sol, Nymcel ZSX,
Primellose, Soluta
-Cơ chế gây rã: mao
dẫn, trươg nở

Cross-linked
polyvinylpyrro
lidone –
Crospovidone

•

•

tăng độ trơn chảy => ảnh chụp hiển vi điện tử
cho thấy các tiểu phân CCS là các sợi với hình
dạng thẳng, ngắn

càng lâu, nên thường
lựa chọn các hạt 55-85
mcm

Crospovidone là một polyme đồng nhất liên kết
chéo của N-vinyl-2-pyrolidon.

-Crospovidone có khối
lượng phân tử lớn và
các liên kết chéo làm
giảm độ tan => TDSR
không tan

+Acetylen và formaldehyd phản ứng tạo
butynediol.
+Sự hydro hóa vòng của butynediol tạo thành

butyrolacton.
+Phản ứng của butyrolacton với ammoniac sinh
ra pyrolidon sau đó được vinyl hóa với acetylen
dưới điều kiện áp suất.
+Sự polyme hóa vòng của vinyl pyrolidon (VP)
tạo ra crospovidone

-Crospovidone cấu trúc
dạng lỗ có độ xốp và
thấm nước cao

-Tên thương mại:
Crospovidone M,
Kollidon CL,
Polyplasdone XL
- Cơ chế gây rã: mao
dẫn

 Trong 3 loại TDSR, crospovidone có hiệu quả kém hơn 2 loại kia vì tinh bột và cellulose khi
nước vào sẽ theo 2 cơ chế là vi mao quản và trương nở, tuy nhiên với PVP liên kết chéo chỉ co
hiện tượng vi mao quản mà ko có trương nở nên kích thước phân tư không tăng lên
Với cùng một tỷ lệ TDSR trong công thức viên nén, CCS làm viên rã nhanh và đồng nhất hơn so với 2
loại tá dược còn lại vì tinh bột có khả năng trương nở cao hơn nên tăng độ nhớt => khả năng giải phóng
dược chất kém, cellulose khả năng gp dược chất tốt hơn mặc dù trương nở ko mạnh bằng tinh bột
Tuy nhiên sử dụng một lượng quá nhiều TDSR sẽ làm giảm khả năng giải phóng thuốc từ viên nén, do tạo
thành hàng rào nhớt trong hạt, ngăn cản sự hòa tan .

Câu 3: Trình bày các pp bào chê đươc sử dụng trong bào chế VGPN?
Có 4 phương pháp: Mục đích của các pp này đều làm tăng cấu trúc lỗ xốp
-

Phương pháp đổ khuôn

-

Phương pháp phun sấy

-

Phương pháp thăng hoa

-

Phương pháp đông khô

1. Phương pháp đổ khuôn:
-

Đặc điểm
Viên bào chế bằng phương pháp đổ khuôn được nén dưới áp lực thấp, sau khi loại dung môi để lại cấu
trúc lỗ xốp có khả năng rã và hòa tan nhanh hơn.
Thiết bị tạo viên theo phương pháp đổ khuôn có thể tạo ra viên 2 lớp: nhân và vỏ có thành phần, mùi vị
khác nhau.
Viên đổ khuôn có độ cứng thấp và khó chống chọi lại với va đập trong suốt quá trình đóng gói và vận
chuyển
=> các tá dược đổ khuôn phải là những chất khi mà đưa về nhiệt độ phòng nó có khả năng đông đặc lại,
ta có 2 nhóm, nếu sử dụng nhóm chất khó tan trong nước (sáp...) nó sẽ làm giảm khả năng hòa tan DC;
nếu sử dụng nhóm chất thân nước nhưng độ cứng của nó khó có thể đạt được làm quá trình bảo quản khó
khăn hơn
Quy trình:

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 23


=> phối hợp DC/TD vs Dm nhào ẩm hoặc đun nóng chảy sau đó đem đi đổ khuôn, dùng khí nóng để sấy
2. Phương pháp phun sấy
-

Đặc điểm:
Là phương pháp loại bỏ dung môi để thu được hạt nhỏ, thường sử dụng nhờ ưu điểm nhanh và kinh tế.
Do dung môi bay hơi nhanh, tạo ra được những cấu trúc xốp và bột mịn, nên kỹ thuật này được ứng dụng
nhiều để tạo viên nén rã nhanh.
Hệ cốt là dung dịch nước chứa tá dược bay hơi và các tá dược khác được phun sấy thành những hạt nhỏ
có cấu trúc xốp. Hạt này đem nhào trộn với hoạt chất và dập thành viên có khả năng rã nhanh trong vòng
20 giây.
Quy trình:

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 24


=> các tá dược phối hợp với dung môi được đưa vào nồi phun cao áp, đưa dòng khí nóng vào sẽ làm cho dung
môi bốc hơi để lại cái nguyên liệu phun sấy có dạng hình cầu và chứa nhiều lỗ xốp

3. Phương pháp thăng hoa:
Đặc điểm:
Sử dụng các tá dược dễ bay hơi(amoni bicarbonat, amoni carbonat, acid benzoic, camphor, naphthalen,

anhydrid phthalic, ure và urethan) .
Ưu điểm: tạo được các viên có cấu trúc xốp, đảm bảo sự hòa tan nhanh của viên nhưng vẫn đảm bảo các
đặc tính cơ lý của viên.
-

Quy trình:
Khi sấy những tá dược dễ bay hơi chuyển sang dạng khí và để lại những lỗ xốp
Phối hợp thuốc với các tá dược khác và những tá dược dễ bị thăng hóa, rồi đem đi dập viên, khi sấy thì
những tá dược thăng hoa sẽ chuyển sang dạng khí và tạo ra những chỗ trống tạo lỗ xốp bên trong cấu trúc
viên nên nước dễ thấm vào trong viên giúp viên rã ra

4. Phương pháp đông khô:
Đặc điểm:
Kỹ thuật đông khô được sử dụng để tạo ra một hệ cốt giữ thuốc bên trong, cho chất lỏng thấm qua, nhờ đó
bộc lộ cả phần bên trong và bên ngoài của hệ đối với chất lỏng, nên làm tăng khả năng rã.
Wyeth Laboratories (Anh) đã sử dụng polypeptid, polyme và / hoặc saccharid có độ tan hoặc phân tán trong
nước cao để làm nguyên liệu tạo chất nền, cho ra đời hệ thuốc giải phóng nhanh RP Scherer’s Zydis cuối những
năm 1980
• Ưu điểm :
- Được tiến hành trong điều kiện nhiệt độ thấp, áp suất giảm, không qua giai đoạn lỏng trung gian nên hạn
chế được sự thủy phân dược chất.
-

Tạo ra sản phẩm có thời gian rã rất nhanh (dưới 10 giây).

•
-

Nhược điểm:
Quy trình kéo dài và tốn kém, phức tạp

Sản phẩm mảnh mai và nhạy cảm với ẩm, dễ hút ẩm nếu bảo quản ko tốt
Ngoài ra phương pháp này chỉ nên dùng với hoạt chất khó tan trong nước, do đối với các thuốc tan tốt có
nhiệt độ đông lạnh eutectic thấp dễ xảy ra hiện tượng đông không hoàn toàn hoặc gãy vỡ viên .

Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2

Page 25