ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ CYCLOPHOSPHAMIDE TRUYỀN TĨNH MẠCH TRONG điều TRỊ xơ CỨNG bì có tổn THƯƠNG PHỔI kẽ tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PHM NGC DNG

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị
CYCLOPHOSPHAMIDE
TRUYềN TĩNH MạCH TRONG ĐIềU TRị XƠ
CứNG Bì
Có TổN THƯƠNG PHổI Kẽ TạI BệNH VIệN
BạCH MAI
Chuyờn ngnh: Ni khoa
Mó s

: 60720140

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. Nguyn Th Phng Thy


HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu,
Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội; Ban

lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai,
Khoa Dị ứng Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong
suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng cảm ơn TS.
Nguyễn Thị Phương Thủy người thầy luôn động viên dìu dắt, giành nhiều
thời gian quý báu, trực tiếp dạy bảo tôi về kiến thức chuyên môn cũng như
hướng dẫn giúp đỡ tôi từng bước trưởng thành trên con đường nghiên cứu khoa
học và hoạt động chuyên môn.
Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ tận tình của tập thể các bác sĩ, y
tá, Khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai trong suốt quá trình tôi được
học tập và nghiên cứu tại khoa.
Các thầy cô trong hội đồng chấm luận văn đã cho tôi những đóng góp
quý báu để hoàn chỉnh luận văn này.
Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới bố, mẹ và gia đình,bạn
bè đẫ động viên giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu hoàn thành
luận văn.
Tác giả luận văn

Học viên Phạm Ngọc Dương


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phạm Ngọc Dương, Bác sĩ Nội trú khóa 40, Trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Nội Khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
TS. Nguyễn Thị Phương Thủy
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 04 tháng 10 năm 2017
Bác sĩ Nội trú

Phạm Ngọc Dương


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
BN

Bệnh nhân

CNHH

Chức năng hô hấp

BC

Bạch cầu

CTM

Công thức máu

CRPhs

Protein phản ứng C

FEV1

Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên

FVC

Dung tích sống gắng sức

TLC

Dung tích toàn phổi

Hb

Hemoglobin

HC

Hồng cầu

TC

Tiểu cầu

ALT

Alanin Amino Transferase

AST

Aspartate Amino Transferase

EULAR

Hội thấp khớp học châu Âu
European League Against Rheumatism

ACR

Hội thấp khớp học Mỹ
American College of Rheumatology

T0

Trước truyền cyclophosphamide

T1

Sau truyền cyclophosphamide lần 1

T2

Sau truyền cyclophosphamide lần 2

T3

Sau truyền cyclophosphamide lần 3

T4

Sau truyền cyclophosphamide lần 4

T5

Sau truyền cyclophosphamide lần 5

T6

Sau truyền cyclophosphamide lần 6

HAQ

Bảng câu hỏi đánh giá sức khỏe
Health assessment questionnaire


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...........................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................4
1.1. Tổng quan về xơ cứng bì.................................................................................4
1.2. Dịch tễ.............................................................................................................5
1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh...................................................................5
1.3.1. Nguyên nhân.............................................................................................5
1.3.2. Cơ chế.......................................................................................................5
1.3.3. Yếu tố thuận lợi.........................................................................................9
1.4. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng..........................................................10
1.4.1. Biểu hiện ở da, đầu chi............................................................................10
1.4.2. Tổn thương phổi......................................................................................14
1.4.3. Biểu hiện ở cơ xương khớp.....................................................................17
1.4.4. Biểu hiện tiêu hóa...................................................................................17
1.4.5. Biểu hiện ở thận......................................................................................17
1.4.6. Các tổn thương khác...............................................................................18

1.5. Chẩn đoán xác định bệnh..............................................................................18
1.6. Các thể lâm sàng của bệnh............................................................................20
1.7. Điều trị..........................................................................................................20
1.7.1. Điều trị xơ cứng bì..................................................................................20
1.7.2. Điều trị xơ cứng bì có tổn thương phổi kẽ..............................................21
1.8. Thuốc và biệt dược........................................................................................23
1.8.1. Cyclophosphamide (Endoxan)................................................................23
1.8.2. Mesna......................................................................................................25
1.8.3. Glucocorticoid........................................................................................27
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................29
2.1. Đối tượng nghiên cứu....................................................................................29
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.....................................................................29
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân khỏi nghiên cứu......................................31
2.2. Phương pháp nghiên cứu...............................................................................32


2.3. Phương pháp thu thập số liệu........................................................................32
2.4. Các thông số đánh giá...................................................................................32
2.4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.............................................32
2.4.2. Đánh giá hiệu quả điều trị của liệu pháp.................................................32
2.4.3. Đánh giá tác dụng không mong muốn của liệu pháp...............................33
2.5. Các bước tiến hành........................................................................................34
2.5.1. Đối với bệnh nhân tiến cứu:....................................................................34
2.5.2. Đối với bệnh nhân hồi cứu......................................................................38
2.6. Phương pháp xử lý số liệu.............................................................................38
2.7. Đạo đức nghiên cứu......................................................................................38
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................40
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...................................................40
3.2.1. Lâm sàng.................................................................................................43
3.2.2. Cận lâm sàng...........................................................................................45

3.3. Đánh giá tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị......................52
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN......................................................................................55
4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu..........................................................55
4.1.1. Đặc điểm về nhóm tuổi...........................................................................55
4.1.2. Đặc điểm về giới.....................................................................................55
4.1.3. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh.............................................................56
4.1.4. Đặc điểm về thể bệnh..............................................................................56
4.1.5. Đặc điểm của một số yếu tố miễn dịch trong máu..................................57
4.2. Kết quả điều trị của cyclophosphamide truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân xơ
cứng bì có tổn thương phổi kẽ..............................................................................57
4.2.1. Đánh giá các triệu chứng lâm sàng trong quá trình điều trị....................57
4.2.2. Đáp ứng trên cận lâm sàng......................................................................62
4.3. Bàn luận về tác dụng không mong muốn của liệu pháp ở đối tượng nghiên cứu....67
4.3.1. Biểu hiện trên lâm sàng...........................................................................67
4.3.2. Biểu hiện trên cận lâm sàng....................................................................69
KẾT LUẬN.............................................................................................................71
TÀI LIỆU THAM KHẢO



1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ cứng bì (XCB) là bệnh mô liên kết không rõ nguyên nhân, với 3 tổn
thương đặc trưng gồm: bệnh lý các mạch máu nhỏ, sản xuất các tự kháng thể, rối
loạn chức năng của nguyên bào sợi và lắng đọng collagen quá mức ở tổ chức ngoại
bào , . Trên lâm sàng bệnh nhân thường có biểu hiện về da như da dày, cứng, giảm
độ đàn hồi và teo da.
Bệnh gặp chủ yếu ở nữ giới (chiếm tỉ lệ 75 – 80%) và hay gặp nhất ở lứa tuổi
từ 30 đến 50 tuổi , . Bệnh gây ra tình trạng tàn tật, gia tăng tỷ lệ tử vong và dẫn đến

gánh nặng về mặt kinh tế, xã hội . Theo các nghiên cứu ở Mỹ, tỉ lệ mắc bệnh là 1
đến 2 người trên 10.000 dân .
Tùy theo mức độ tổn thương của da, bệnh XCB thường được phân thành hai
nhóm riêng biệt: XCB khu trú và XCB toàn thể. Hai thể khác nhau chủ yếu về mức
độ tổn thương da, tự kháng thể và tổn thương của các cơ quan trong cơ thể. Ở bệnh
nhân XCB thể khu trú, tổn thương da không vượt quá khuỷu tay và đầu gối, có thể
có tổn thương ở mặt, nhưng ít gặp ở thân mình và liên quan tới kháng thể kháng
centromere. Ngược lại, ở bệnh nhân XCB toàn thể, tổn thương da lan tỏa ở đùi,
cánh tay và thân mình, thường gặp xơ hóa phổi và có kháng thể kháng
topoisomerase I (Scl-70) dương tính. Bệnh nhân XCB toàn thể thường tiến triển
bệnh nhanh chóng và có nguy cơ cao gây tổn thương tim, thận và tổn thương phổi
kẽ nghiêm trọng hơn so với XCB thể khu trú .
Tổn thương phổi thường gặp trong bệnh xơ cứng bì và có một vai trò quan
trọng trong tiên lượng bệnh. Khoảng 80% bệnh nhân xơ cứng bì có các tổn thương
phổi gồm: tăng áp động mạch phổi, tràn dịch màng phổi, giãn phế quản, u phổi,
viêm phổi và viêm phổi kẽ, trong đó viêm phổi kẽ và tăng áp động mạch phổi là hai
tổn thương phổi hay gặp nhất . Tổn thương phổi kẽ gặp chủ yếu ở các bệnh nhân bị
XCB toàn thể, còn tăng áp động mạch phổi gặp nhiều hơn ở những bệnh nhân XCB
khu trú. Hai tổn thương phổi này là nguyên nhân chính dẫn tới tử vong ở bệnh nhân
XCB, trong đó tỉ lệ tử vong do tổn thương phổi kẽ chiếm 33% .


2

Tổn thương phổi kẽ là một trong những biểu hiện hay gặp ở bệnh nhân XCB.
Bệnh nhân XCB toàn thể có tổn thương phổi kẽ gặp 53,4%, bệnh nhân XCB khu trú
có tổn thương phổi kẽ gặp 34,7% . Tỉ lệ sống sau 5 năm của bệnh nhân XCB từ khi
chẩn đoán là 84,1% và sau 10 năm là 74,9%. Tuy nhiên tỉ lệ sống sau 10 năm của
bệnh nhân XCB có tổn thương phổi kẽ giảm xuống còn 29 – 69% tùy theo kết quả
từng nghiên cứu .

Hiện nay, trong điều trị XCB chưa có phương pháp nào điều trị đặc hiệu của
bệnh, chủ yếu là điều trị các triệu chứng. Các thuốc thường được dùng trong điều trị
xơ

cứng

bì

gồm:

glucocorticoid,

methotrexat,

mycophenolat

mofetil,

cyclophospamide, imunoglubolin…
Nghiên cứu của Tashkin (2006) trên 158 bệnh nhân xơ cứng bì có tổn
thương phổi kẽ được chia làm 2 nhóm ngẫu nhiên. Nhóm 1 được điều trị bằng
cyclophosphamide đường uống với liều 2mg/kg/ngày. Nhóm 2 sử dụng giả dược.
Sau 1 năm điều trị, chỉ số FVC trong chức năng hô hấp của nhóm điều trị bằng
cyclophosphamide tăng lên ở 49,3% bệnh nhân, nhóm dùng giả dược tăng lên ở
26,4% bệnh nhân. Ngoài ra, điểm dày da ở nhóm bệnh nhân dùng
cyclophosphamide giảm đáng kể so với nhóm dùng placebo .
Nghiên cứu của tác giả Airo và cộng sự (2004) trên 16 bệnh nhân xơ cứng bì
có tổn thương phổi kẽ, điều trị bằng cyclophophamide truyền tĩnh mạch 750mg/lần
mỗi 3 tuần và methylprednisolon truyền tĩnh mạch 125mg/lần mỗi 3 tuần trong 6
tháng. Kết quả thu được, chỉ số FVC trong chức năng hô hấp tăng lên 2,7%, chỉ số

DLCO tăng lên 2,2% so với trước điều trị. Sau 6 tháng, các triệu chứng khó thở và
điểm dày da đều giảm rõ rệt so với trước khi điều trị .
Tại Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
của bệnh xơ cứng bì. Tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị
của truyền cyclophophasmid trong điều trị bệnh xơ cứng bì có tổn thương phổi kẽ.
Do vậy chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Đánh giá kết quả điều trị
cyclophosphamide truyền tĩnh mạch trong điều trị xơ cứng bì có tổn thương
phổi kẽ tại Bệnh viện Bạch Mai.” Với 2 mục tiêu:


3

1. Đánh giá kết quả điều trị cyclophosphamide truyền tĩnh mạch ở bệnh
nhân xơ cứng bì có tổn thương phổi kẽ.
2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của liệu pháp điều trị này.


4

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về xơ cứng bì
Vài nét về lịch sử của bệnh
Xơ cứng bì được mô tả đầu tiên khoảng 3000 năm trước công nguyên, được
bắt nguồn từ chữ Hy Lạp là skleros (cứng hoặc bị cứng) và derma (da) được sử
dụng để mô tả một bệnh đặc trưng bởi xơ cứng da tiến triển tăng dần. Khoảng 400
năm trước công nguyên Hippocrates cũng mô tả các bệnh có biểu hiện giống XCB
với tình trạng da dày lên .
Năm 1752, Carlo Cuzio mô tả chi tiết hơn về một bệnh nhân nữ, 17 tuổi, ở
Naples (Italy) có da căng cứng toàn thân, miêu tả giống như gỗ . Năm 1836

Giovambattista Fantonetti lần đầu tiên sử dụng thuật ngữ “Skleroderma Generale” mô
tả một bệnh nhân da dày, xạm màu và mất tầm vận động khớp do dày cứng da .
Năm 1862 Maurice Raynaud lần đầu tiên mô tả triệu chứng co mạch bất
thường ở bệnh nhân xơ cứng bì, biểu hiện cảm giác tê đầu ngón tay vào mùa đông
gọi là hội chứng Raynaud .
Năm 1945 Robert H. G đưa ra khái niệm xơ cứng bì là một bệnh hệ thống và
đặt ra thuật ngữ xơ cứng bì hệ thống tiến triển để nhấn mạnh tính chất hệ thống và
thường tiến triển tăng dần của bệnh xơ cứng bì .
Năm 1948, kỷ nguyên mới về nghiên cứu các bệnh chất tạo keo (collagenase)
được đánh dấu bằng sự phát hiện kháng thể kháng nhân, Miescher và cộng sự đã
chứng minh vai trò của cơ chế miễn dịch trong bệnh XCB. Đến năm 1954, quan
niệm hiện đại về vai trò sinh bệnh học của XCB mới xuất hiện. Tiếp theo là những
phát hiện về vai trò của các kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng collagen, các
immunoglobulin, phản ứng miễn dịch tế bào ở bệnh XCB .

1.2. Dịch tễ


5

XCB là bệnh ít gặp ở nhiều nước trên thế giới và cả ở Việt Nam. Theo Gilliland
và Geraid, bệnh ít gặp ở châu Á đặc biệt là ở Ấn Độ, Trung Quốc, nhưng bệnh hay gặp
ở châu Phi. Tỷ lệ mắc bệnh cao ở Mỹ, Úc, Đông Âu, thấp ở Bắc Âu và Nhật Bản [10].
Năm 2002, ở Mỹ ước tính có khoảng 300.000 bệnh nhân XCB .
Tỷ lệ nữ/nam dao động từ 3/1 đến 8/1 [19], trung bình là 5/1 , nhưng cũng có
nghiên cứu là 9,7/1. Ở Anh là 6/1, ở Mỹ là 8/1 . Bệnh có thể xuất hiện ở bất kỳ tuổi
nào nhưng thường gặp nhất từ 30 đến 50 tuổi, rất hiếm gặp ở trẻ em dưới 16 tuổi.
Các nghiên cứu cho thấy khoảng 5% bệnh nhân XCB dưới 20 tuổi , .
1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
1.3.1. Nguyên nhân

Nguyên nhân chính xác gây bệnh chưa rõ ràng, nhưng người ta nhận thấy các
yếu tố di truyền, nhiễm trùng và môi trường đã được chứng minh có liên quan đến
tổn thương mạch máu, xơ hóa và kích hoạt hệ miễn dịch, là các biến đổi quan trọng
trong sinh bệnh học của bệnh XCB .
1.3.2. Cơ chế
Sinh bệnh học của XCB rất phức tạp và vẫn chưa được hiểu rõ ràng. Các quá
trình kích hoạt hệ miễn dịch, tổn thương mạch máu và tăng tổng hợp collagen quá
mức ở ngoại bào dẫn tới lắng đọng và thay thế cấu trúc bình thường là những yếu tố
quan trọng về cơ chế bệnh sinh của bệnh đã được biết đến. Những biến đổi này là kết
quả của sự tương tác giữa tế bào - tế bào, tế bào - cytokine và tế bào - ngoại bào .
1.3.2.1. Tổn thương mạch máu
Sinh bệnh học của XCB liên quan đến bệnh lý tắc nghẽn mạch máu ở nhiều
giường mao mạch, viêm tự miễn và tiến triển xơ hóa . Tổn thương mạch máu là
biến đổi đầu tiên và có vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh của XCB. Viêm mạch
có thể xảy ra ở mạch lớn, mạch vừa, nhỏ và mao mạch, do đó có thể gây tổn thương
tất cả các cơ quan .
Bệnh lý mạch máu trong XCB không nhất thiết phải là quá trình viêm và được
mô tả như bệnh lý trong trường hợp không viêm mạch. Bên cạnh chấn thương mạch
máu, mất cân bằng của chất co mạch endothelin và chất giãn mạch nitric oxide có


6

vai trò quan trọng trong rối loạn chức năng của mạch máu. Kích hoạt tiểu cầu và
tăng cường đông máu với giảm quá trình phân hủy fibrin cũng góp phần gây tổn
thương mạch máu trong XCB .
Bằng chứng của tổn thương mạch máu đã được công bố từ năm 1925, từ đó
đến nay các nhà khoa học đã phát hiện thêm nhiều tổn thương ở hệ thống mao
mạch. Giảm tính thấm thành mạch và trương lực mạch máu là dấu hiệu sớm nhất
của rối loạn chức năng mạch máu .

Tổn thương mạch máu là đặc điểm quan trọng trong sinh bệnh học của XCB.
Tổn thương tế bào nội mô và lớp màng đáy của các mạch máu nhỏ và các cơ quan
nội tạng xảy ra ở giai đoạn sớm trước khi có biểu hiện cứng trên lâm sàng. Nguyên
nhân chưa biết rõ, nhưng các yếu tố nhiễm trùng, gây độc tế bào lympho T, nitric
oxide (NO) liên kết với các gốc tự do và tự kháng thể kháng các tế bào nội mô đã
được phát hiện .
Bất thường tiểu cầu được tìm thấy ở bệnh nhân XCB và đóng vai trò quan
trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh lý mạch máu. Tiểu cầu ở trạng thái hoạt hóa
mạn tính sẽ tăng cường kích hoạt các yếu tố khác như collagen typ I, adenosine
diphosphates, 5-hydroxy tryptamine. Endothelin-1 gây ra co mạch bằng cách gắn
vào receptor sphingosine 1-phosphate typ 2 và 3. Acid lysophosphatidic gây ra kết
tập tiểu cầu, tăng huyết áp và thúc đẩy tăng sinh các tế bào cơ thành mạch để hình
thành mạch máu mới và có thể gây ra co mạch, hội chứng Raynaud .
1.3.2.2. Xơ hóa
Xơ hóa là dấu hiệu bệnh lý chủ yếu của XCB. Quá trình xơ nổi bật nhất ở da,
phổi, đường tiêu hóa, tim, gân và dây chằng. Xơ hóa có thể thứ phát do lắng đọng
quá mức ở lớp nguyên sinh chất tế bào, cũng có thể do tăng sản xuất collagen và
glycoprotein (fibronectin và fibrillin) .
Tình trạng xơ cứng da và các cơ quan nội tạng khác nhau là do sự tăng sinh
quá mức collagen và những thành phần tổ chức liên kết khác bởi nguyên bào sợi tại
chỗ. Nguyên bào sợi trong bệnh XCB tăng khả năng liên kết với collagen typ I, IV,
VI, tăng fibronectin và laminin ở bệnh nhân XCB. Chất collagen được tổng hợp bởi


7

nguyên bào sợi tăng quá nhiều so với người bình thường, collagen typ IV đóng vai
trò trong xơ cứng và xơ hóa da.
Các phân tích sinh hóa cho thấy sự lắng đọng quá mức collagen sợi nhỏ (type I
và type III), type V, type VII collagen, sợi elastin và thay đổi nồng độ của các

enzym xúc tác lysyl hydroxylase và lysyl oxidase. Hơn nữa, có sự sắp xếp các phân
tử collagen bởi các liên kết chéo, bình thường chỉ thấy trong xương, sụn. Tăng tích
lũy nguyên bào sợi cơ trơn α-actin trong tình trạng giảm cung cấp bạch huyết và
mạch máu, dẫn đến thiếu oxy ở mô, gây ra sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mô mạch
máu và yếu tố tạo mạch tại chỗ. Giảm oxy máu trực tiếp và gián tiếp làm tăng tổng
hợp collagen và dẫn tới xơ hóa .
1.3.2.3. Rối loạn miễn dịch
 Bất thường về tế bào miễn dịch
Tế bào lympho T: biểu hiện thâm nhiễm viêm chủ yếu là các tế bào TCD4
xung quanh các mạch máu tại các vị trí có sự hình thành mô liên kết, cho thấy vai
trò sinh bệnh của các tế bào lympho T . Phần lớn các tế bào lympho T có HLA DR
dương tính, ngoài ra còn có các tế bào khác: TCD4, TCD8, tế bào nhớ, tế bào diệt
tự nhiên. Chức năng của tế bào lympho T phải thay đổi để đáp ứng với sự phân bào
hoặc kết quả của các phản ứng tự thân trong cơ thể. Tổ chức da và collagen của
bệnh nhân XCB đóng vai trò là các kháng nguyên của tế bào T. Tế bào T-Vʒ1 và Tɣ/ʒ tăng ở máu và phổi là bằng chứng của biểu hiện tự miễn, rõ ràng việc ức chế,
điều tiết các tế bào T bị suy giảm .
Tế bào lympho B: tế bào B là nguồn gốc của tự kháng thể trong XCB. Bên
cạnh đó, tế bào B tiết ra yếu tố hoạt hóa tế bào B ,nồng độ của các yếu tố này tăng
lên trong huyết thanh có tương quan đến mức độ nặng của xơ hóa da. CD19 là một
phân tử truyền tín hiệu quan trọng tương đối đặc hiệu ở bề mặt tế bào lympho B nhớ
ở bệnh nhân XCB, cho thấy bất thường của chức năng điều chỉnh, quy định và có
thể dẫn đến mất khả năng dung nạp và tự miễn dịch. Ngoài ra, điều này có thể được
hiểu là có mối liên kết chặt chẽ giữa các yếu tố tự miễn dịch và quá trình xơ hóa , .
 Tự kháng thể ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống


8

Hơn 95% bệnh nhân XCB có các tự kháng thể là dấu ấn sinh học hữu ích cho
chẩn đoán và tiên lượng bệnh . Năm 2013, một số tự kháng thể đã được Hội thấp

khớp học Mỹ và Hội thấp khớp học Châu Âu đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh.
Độ nhạy và độ đặc hiệu của mỗi tự kháng thể khác nhau tùy thuộc vào chủng tộc,
vùng địa lý, dấu ấn gen tự miễn, cũng như các tự kháng nguyên và phương pháp xét
nghiệm miễn dịch được sử dụng .
Kháng thể kháng nhân: kháng thể kháng nhân (Anti nuclear antibodies:
ANA): là tự kháng thể trực tiếp chống lại tự kháng nguyên ở nhân tế bào [33]. Kể từ
đầu những năm 1960, người ta đã biết rằng ANA rất thường gặp trong huyết thanh
của bệnh nhân XCB. ANA được phát hiện bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quang
gián tiếp sử dụng tế bào Hep-2.
ANA dương tính ở 75% - 95% bệnh nhân XCB với độ nhạy là 85% và độ đặc
hiệu là 54%. Trong một vài nghiên cứu ở giai đoạn tiến triển của bệnh có thể dương
tính gần 98% .
Kháng thể kháng Scl-70 (anti topoisomerase I, ATA): được phát hiện năm 1979,
là một protein non histone có trọng lượng 70kDa nên gọi là Scl-70 [38], tuy nhiên sau
đó người ta phát hiện đây chỉ là sản phẩm phân hủy của protein còn trọng lượng phân
tử đầy đủ của kháng thể là 100kDa . Được xác định bằng kĩ thuật ELISA.
Kháng thể kháng Scl-70 dương tính trên khoảng 40% bệnh nhân XCB toàn thể
và 10% bệnh nhân XCB khu trú. Tần số kháng thể kháng Scl-70 ở bệnh nhân XCB
bị xơ phổi là 45% và có liên quan đến sự hiện diện và mức độ nghiêm trọng của xơ
phổi kẽ.
Kháng thể kháng centromere: anticentromere antibodies (ACA, hay anti –
CENPs): được tìm ra bởi Moroi năm 1980, khi sử dụng tế bào Hep-2 là chất nền
cho ANA. ACA thường được xác định bởi mẫu nhuộm đặc trưng về miễn dịch
huỳnh quang, dẫn đến sự xuất hiện vệt lốm đốm trên tế bào Hep-2 . Cho đến nay,
sáu nucleoproteins centromeric được tìm thấy trong huyết thanh của bệnh nhân
XCB từ CENP-A đến CENP-F . ACA là tự kháng thể gặp ở 28% bệnh nhân xơ cứng
bì, trong đó xơ cứng bì khu trú 48% và xơ cứng bì toàn thể 10% , . Sự có mặt của
ACA từ lâu đã gắn liền với hội chứng CREST một biến thể của XCB bao gồm các

9

biểu hiện: calci hóa, hiện tượng Raynaud, rối loạn nhu động thực quản, xơ cứng
mạch đầu chi và giãn mạch da ở mặt. Xét nghiệm ACA trong huyết thanh của bệnh
nhân có thể phân biệt hội chứng CREST với các dạng khác của XCB, cũng như với
các bệnh mô liên kết khác đặc biệt bệnh nhân có hiện tượng Raynaud tiên phát .
Ngoài ra còn thấy xuất hiện các kháng thể như: kháng thể kháng nucleolar
(ANoA: Kháng thể kháng các thành phần của nhân), kháng thể kháng PM-Scl là
kháng thể đầu tiên của nhóm kháng thể kháng các thành phần của nhân, kháng thể
kháng Th/To, kháng thể kháng RNA polymerase (RNAP), kháng thể kháng U3-RNP
(AFA: Anti-fibrillarin), kháng thể kháng tế bào nội mô.
1.3.3. Yếu tố thuận lợi
Yếu tố môi trường, dị ứng, nghề nghiệp cũng có liên quan đến cơ chế bênh
sinh của xơ cứng bì. Ảnh hưởng của hocmon giới tính, đặc biệt là nội tiết tố nữ có
liên quan tới quá trình phát sinh của bệnh. Bệnh hay gặp ở phụ nữ và thường tiến
triển nặng lên sau quá trình sinh đẻ, thai nghén, sẩy thai liên tiếp, tiền mãn kinh, rối
loạn kinh nguyệt. Một số nghiên cứu cho thấy giảm nội tiết tố nam có liên quan tới
sinh bệnh học của XCB .
1.4. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng trong bệnh XCB rất phong phú đa dạng, các triệu chứng và
biểu hiện của bệnh không đơn độc mà liên hệ mật thiết với nhau . Một nghiên cứu
trên 1000 bệnh nhân XCB toàn thể, nhận thấy tổn thương các cơ quan, quan trọng
của cơ thể như: da, thận, tim, phổi, tiêu hóa thường xảy ra sớm trong vòng 3 năm
sau khi khởi phát bệnh. Thời gian sống của những bệnh nhân có tổn thương nội tạng
nặng và sớm giảm rõ rệt (50% ở thời điểm 5 năm sau khi khởi phát bệnh) .
1.4.1. Biểu hiện ở da, đầu chi
- Hội chứng Raynaud: cơ chế bệnh sinh của hội chứng Raynaud rất phức tạp
và chưa được hiểu rõ, tuy nhiên các nghiên cứu cho thấy một số chất trung gian có
vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng giữa quá trình co mạch và giãn mạch .
Triệu chứng đầu tiên của bệnh XCB thường là hội chứng Raynaud, hội chứng này

thường xuất hiện trước khi có các triệu chứng khác của bệnh XCB khoảng 2-3 năm.
Hội chứng Raynaud diễn biến qua 3 giai đoạn:


10

Giai đoạn “ trắng nhợt “ biểu hiện bằng một hay nhiều ngón tay tự nhiên thấy
trắng nhợt kèm theo cảm giác kiến bò, tê buốt.
Giai đoạn “xanh tím”: các ngón tay tím và buốt do ứ trệ máu tại các tiểu tĩnh mạch.
Giai đoạn “ đỏ” do mở các cơ tròn mao mạch, các đầu ngón tay trở nên nóng
đỏ và đau.

Hình 1.1: Hội chứng Raynaud, loét, hoại tử đầu chi
- Loét đầu chi: là một biến chứng thường gặp và hay tái phát ở bệnh nhân
XCB, làm cho bệnh nhân rất đau đặc biệt khi bị nhiễm trùng . Bệnh lý mạch máu
đầu chi gặp ở 27,5% bệnh nhân XCB toàn thể so với 13% bệnh nhân XCB khu trú.
Tắc mạch và loét đầu ngón tay có thể dẫn đến biến dạng, méo mó đầu chi, nhiễm
trùng, hoại tử, viêm xương tủy và có thể phải cắt cụt chi .
- Rối loạn sắc tố da: tăng sắc tố da, kèm theo giảm sắc tố da: xuất hiện bạch
biến (thâm nhiễm muối tiêu).
Rụng tóc, mất lớp dầu và các tuyến mồ hôi làm cho da, tóc trở nên khô.
Calci hóa tổ chức dưới da: quanh các khớp, đầu ngón tay, mỏm khuỷu, xương bánh chè.
- Tổn thương da ở vùng mặt: da thường xơ cứng, mất nếp nhăn tự nhiên, khó
nhắm mắt, miệng khô, khó nhai thức ăn, mất các biểu hiện tình cảm
- Giãn mạch: có thể thấy ở ngón tay, mặt, môi, lưỡi, niêm mạc má, ít thấy hơn
ở các vùng da khác. Đây là các biểu hiện thường gặp của xơ cứng bì khu trú.
- Thay đổi cấu trúc giường mao mạch đầu chi, có thể quan sát thấy qua soi
mao mạch .

11

Hình 1.2. Tổn thương da trong XCB ở mặt, cổ, tay
-

Điểm Rodnan sửa đổi đánh giá độ dày da .
Vị trí khám: 17 vị trí trên cơ thể.
Mỗi vùng, số điểm da được đánh giá bằng cách sờ nắn bằng các ngón tay.
Tại mỗi vị trí độ dày da được tính theo thang điểm 0-3 điểm bằng cách dồn da

giữa ngón cái và ngón trỏ hoặc ngón cái hai tay.
0: không dày da
1: dày da nhẹ
2: dày da vừa (da dày, không véo lên được nhưng di chuyển được).
3: dày da nặng (da dày, không véo lên được và không di chuyển được)
Tối đa là 51 điểm, điểm mMRSS ≥ 20 điểm là dày da mức độ nặng .

Không dày da: tạo được nếp nhăn da thanh mảnh khi dồn da


12

Dày da mức độ nhẹ: dễ dàng tạo được nếp nhăn da nhưng dày, giữa 2 ngón tay

Dày da mức độ trung bình: khó khăn để tạo được nếp nhăn da giữa 2 ngón tay

Dày da mức độ nặng: không tạo được nếp nhăn da giữa 2 ngón tay
J Scleroderma Relat Disord. Author manuscript; available in PMC 2017 May 15
Hình 1.3. Cách khám độ dày da trên bệnh nhân XCB

13

Hình 1.4. Phân bố vùng tính điểm dày da mMRSS


14

1.4.2. Tổn thương phổi
Tổn thương phổi là một biểu hiện rất quan trọng và thường gặp của XCB.
Theo kết quả một số nghiên cứu 80% bệnh nhân XCB có bằng chứng của tổn
thương phổi, đây là tổn thương nội tạng thường gặp nhất . Có nhiều biểu hiện tổn
thương phổi trong XCB: bệnh phổi kẽ (viêm phổi kẽ không đặc hiệu, viêm phổi kẽ
thông thường, tổn thương phế nang lan tỏa), tăng áp lực động mạch phổi, viêm
màng phổi gây tràn dịch màng phổi, giãn phế quản, u phổi, viêm phổi do sặc và
viêm phổi do thuốc gây ra, xuất huyết phế nang, bệnh lý đường hô hấp nhỏ, tràn khí
màng phổi tự phát, yếu cơ hô hấp . Tổn thương phổi thường gặp nhất là tăng áp lực
động mạch phổi và tổn thương phổi kẽ.
1.4.2.1.Tổn thương phổi kẽ
Tỷ lệ tổn thương phổi kẽ ở bệnh nhân XCB là 25-90%, tùy theo kết quả của
từng nghiên cứu .
Sinh bệnh học của tổn thương phổi kẽ trong XCB liên quan đến một loạt các
bất thường bao gồm miễn dịch, kích hoạt viêm và tổn thương mạch máu. Sự tương
tác giữa các quá trình này dẫn đến hoạt hóa nguyên bào sợi và không kiểm soát
được quá trình tu sửa của chất cơ bản ngoại bào, dẫn tới tăng lắng đọng collagen ở
lưới protein ngoại bào. Nguyên bào sợi trong tình trạng bị hoạt hóa quá mức do
thiếu máu và mô thiếu oxy , .
Biểu hiện lâm sàng giai đoạn sớm thường không có triệu chứng, các triệu
trứng phổ biến là mệt mỏi, khó thở ( lúc đầu chỉ khó thở khi gắng sức), ho khan,
đau tức ngực, ho máu hiếm khi gặp .

Chụp xquang ngực thẳng không phát hiện được các tổn thương ở giai đoạn
sớm. Các tổn thương điển hình trên xquang là hình ảnh mờ không đồng đều, dạng
nốt, dày tổ chức kẽ quanh phế quản.
Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực lớp mỏng độ phân giải cao có độ nhạy và độ
đặc hiệu cao trong chẩn đoán và đánh giá đặc điểm của từng loại tổn thương phổi
trong XCB. Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực lớp mỏng độ phân giải cao có thể phát
hiện bất thường ở 90% bệnh nhân XCB và phát hiện được những bất thường không


15

thấy được trên phim xquang , . Các tổn thương có thể gặp gồm: hình kính mờ, mờ dạng
lưới, xơ phổi hình tổ ong, tổn thương đông đặc, giãn phế nang, giãn phế quản, tràn dịch
màng phổi, tràn khí màng phổi, xẹp phổi .

Hình 1.5. Hình ảnh tổn thương phổi trên phim chụp cắt lớp vi tính lồng
ngực lớp mỏng độ phân giải cao ở bệnh nhân XCB
1.4.2.2. Tăng áp lực động mạch phổi
Tăng áp lực động mạch phổi được định nghĩa là áp lực trung bình động mạch
phổi trên 25 mmHg ở nghỉ ngơi (đo bằng phương pháp thông tim phải), hoặc ≤
15 mmHg (bằng phương pháp đo áp lực mao mạch phổi bít) ở bệnh nhân xơ
cứng bì đã loại trừ thiếu oxy mạn tính do viêm phổi kẽ, bệnh tim và bệnh huyết
khối gây tắc mạch mạn tính .
Sinh bệnh học của tăng áp lực động mạch phổi không hoàn toàn sáng tỏ,
nhưng những tiến bộ quan trọng gần đây về di truyền và phân tử, cơ chế bệnh lý của
tăng áp lực động mạch phổi đã xác định được các con đường tham gia vào sự phát
triển của tăng áp lực động mạch phổi. Ban đầu, người ta nghĩ rằng tăng áp lực
động mạch phổi là thứ phát do co các động mạch phổi nhỏ. Tuy nhiên, đặc trưng
mô bệnh học của tăng áp lực động mạch phổi là sự xuất hiện tắc nghẽn của động
mạch phổi nhỏ được mô tả như tổn thương đám rối. Sự tắc nghẽn này là kết quả

của rối loạn chức năng tế bào nội mô, tế bào cơ trơn và xơ hóa gây ra. Co mạch,
tái tạo thành mạch và huyết khối tại chỗ cũng có thể dẫn đến rối loạn chức năng
của các tế bào này .
Biểu hiện lâm sàng: đau ngực khi gắng sức do dày thành thất phải và tăng nhu
cầu oxy của cơ tim, đôi khi có thể gây ra bởi đè ép động mạch vành trái bởi động


16

mạch phổi rộng, thường ở những bệnh nhân có đường kính thân động mạch phổi >
4cm , , ngất khi gắng sức, phù ngoại biên, đau tức hạ sườn phải, ho máu, khan tiếng,
nghê tim T2 mạnh, thổi tâm trương do hở van động mạch phổi.
Cận lâm sàng: xquang ngực thẳng động mạch phổi phồng, thất phải rộng; điện
tâm đồ: phì đại thất phải bao gồm: trục phải, R/S lớn hơn 1 ở chuyển đạo V1, block
nhánh phải hoàn toàn hoặc không hoàn toàn hoặc tăng biên độ sóng P ở chuyển đạo
D2 do phì đại tâm nhĩ phải, thay đổi điện tâm đồ không tương ứng với mức độ
nghiêm trọng và chẩn đoán của bệnh , .
Siêu âm tim dùng ước lượng áp lực động mạch phổi, đánh giá chức năng, độ
dày, kích thước tâm thất phải. Ngoài ra còn đánh giá đúng kích thước tâm nhĩ trái,
tâm thất trái và chức năng tâm thu, chức năng các van tim , .
1.4.2.3. Rối loạn thông khí phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì
Thăm dò chức năng phổi là một phần quan trọng trong việc đánh giá khó thở
và phát hiện tổn thương phổi ở bệnh nhân XCB. Khi có tổn thương phổi kẽ thường
có rối loạn thông khí hạn chế, tuy nhiên chức năng phổi có thể bình thường ở bệnh
nhẹ . Rối loạn thông khí hạn chế có thể gặp biểu hiện FVC và FEV1 giảm,
FVC/FEV1 bình thường.
Đo khả năng khuếch tán khí CO qua màng phế nang mao mạch (DLCO), mức
giảm DLCO giảm tương ứng với dung tích phổi, sự giảm DLCO có thể là chức
năng hô hấp đầu tiên giảm trong xơ cứng bì có tổn thương phổi kẽ , .
Tốc độ giảm của cả FVC và DLCO rất quan trọng trong việc tiên lượng thời

gian sống của người bệnh. FVC suy giảm nhanh nhất xảy ra trong khoảng 3-5 năm
đầu tiên khởi phát bệnh. Điều này có ý nghĩa rằng, tổn thương phổi là một trong
những biểu hiện sớm và theo dõi thường xuyên chức năng phổi trong giai đoạn đầu
của bệnh là rất quan trọng .
Test đi bộ 6 phút đánh giá cả quãng đường và độ bão hòa oxy, tuy nhiên kết
quả còn hạn chế do phụ thuộc vào bệnh lý xương khớp và biến chứng mạch máu
ngoại biên của bệnh nhân .


17

Rửa phế quản thường được chỉ định ở những bệnh nhân có triệu chứng không điển
hình như sốt, ho có đờm, ho máu và củng cố hình ảnh trên phim chụp ngực. Dịch phế
quản biểu hiện là tăng bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu ái toan .
Sinh thiết phổi: chỉ định trong trường hợp bệnh nhân trên phim cắt lớp vi tính
ngực hoặc xquang phát hiện hình ảnh liên quan đến bệnh u hạt, bệnh lý ác tính,
nhiễm trùng phổi, đặc biệt ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch .
1.4.3. Biểu hiện ở cơ xương khớp
Rất thường gặp ở bệnh nhân XCB, khoảng 50 – 60% bệnh nhân XCB có biểu
hiện khớp, bệnh nhân đau nhiều các khớp lớn, ít khi kèm biến dạng khớp, đau khớp
thường ở khớp nhỏ và nhỡ, không để lại di chứng biến dạng khớp.
Dày xơ hóa mặt duỗi của vỏ gân cổ tay có thể gây hội chứng đường hầm cổ tay
và biểu hiện cứng, teo cơ, giảm cơ lực xuất hiện khi có tổn thương da ở da nặng.
Xương thường biểu hiện tình trạng tiêu xương khu trú tại nơi có tổn thương
mạch máu ở tay hoặc chân.
1.4.4. Biểu hiện tiêu hóa
Thực quản: trào ngược dạ dày thực quản, nuốt nghẹn, nuốt khó, hẹp thực quản,
ung thư thực quản…
Viêm dạ dày, táo bón, giảm hấp thu, ỉa chảy, trường hợp nặng có thể loét chảy
máu đường tiêu hóa, dò hoặc thủng ruột gây nhiễm trùng hoặc viêm phúc mạc.

Soi và chụp phim thực quản thấy giảm dẫn đến mất hẳn nhu động thực quản,
Barret thực quản..
Nội soi dạ dày: hình ảnh viêm dạ dày, sa dạ dày, hẹp môn vị, có thể phối hợp
loét dạ dày khi dùng corticoid kéo dài.
1.4.5. Biểu hiện ở thận
Đánh giá tổn thương thận: có bằng chứng lâm sàng của viêm cầu thận xơ cứng
bì được định nghĩa là khởi phát đột ngột tăng huyết áp nhanh chóng, protein niệu ≥
0,5g/24 giờ, hồng cầu niệu >10 tế bào/vi trường, bạch cầu niệu >10 tế bào/vi trường
(loại trừ nguyên nhân nhiễm khuẩn), có trụ niệu, suy thận với thiểu niệu tăng dần
hoặc tử vong do suy thận .