Tổng quan sinh lý đau và ảnh hưởng của đau

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đau được định nghĩa là cảm giác khó chịu về mặt cảm xúc, có liên quan
tới tổn thương mô hiện có hoặc tiềm tàng [1]. Đau là một cơ chế bảo vệ của
cơ thể, cảm giác đau xuất hiện tại vị trí bị tổn thương làm xuất hiện các đáp
ứng nhằm loại trừ tác nhân gây đau. Đau cũng ảnh hưởng đáng kể đến các
hoạt động thường ngày cũng như đời sống cá nhân, xã hội và quá trình phục
hồi của bệnh nhân sau điều trị. Đau cũng gây ra nhiều rối loạn đáng kể lên
nhiều hệ thống cơ quan khác nhau trong cơ thể như tuần hoàn, hô hấp, tiêu
hóa, nội tiết, hoặc miễn dịch [2, 3].
Được điều trị đau là một trong những quyền cơ bản của con người theo
Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Hội nghiên cứu đau quốc tế (IASP) [1, 4].
Việc kiểm soát đau tốt sau điều trị hoặc sau mổ đóng vai trò quan trọng trong
thực hành lâm sàng. Việc kiểm soát đau tốt giúp bệnh nhân sớm phục hồi các
chức năng ở các cơ quan liên quan, từ đó giúp họ có khả năng vận động sớm,
tránh các biến chứng, tạo cảm giác thoải mái và yên tâm khi điều trị.
Để có thể đưa ra những biện pháp và phác đồ giảm đau hiệu quả, việc
tìm hiểu sinh lý đau trong cơ thể người đóng vai trò quan trọng. Nắm được
đặc điểm sinh lý đau và các phương pháp đánh giá đau nói chung sẽ giúp ích
trong việc xác định được những khu vực cơ quan cần giảm đau, từ đó có thể
tối ưu hóa quá trình điều trị giảm đau cho bệnh nhân. Chuyên đề này được
thực hiện nhằm “Tổng quan sinh lý đau và ảnh hưởng của đau”.


2

NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ
1. ĐỊNH NGHĨA CƠ BẢN
Đau là một cơ chế bảo vệ của cơ thể, cảm giác đau xuất hiện tại vị trí bị
tổn thương làm xuất hiện các đáp ứng nhằm loại trừ tác nhân gây đau. Hiệp hội

nghiên cứu chống đau quốc tế (IASP) định nghĩa “đau là một cảm nhận thuộc về
giác quan và xúc cảm do tổn thương đang tồn tại hoặc tiềm tàng ở các mô gây nên
và phụ thuộc vào mức độ nặng nhẹ của tổn thương ấy” [5]. Định nghĩa này hiện tại
được sử dụng phổ biến nhất, thể hiện tính chất phức tạp của cảm giác đau.
Một định nghĩa khác của tình trạng đau là “những gì bệnh nhân trải
nghiệm, cảm nhận thấy và cho rằng đó là đau” [6]. Phần lớn bệnh nhân khi đến
bệnh viện đều có triệu chứng đau,và cảm giác này chủ yếu có tính chất mang
tính chủ quan nên khó đo lường chính xác và đầy đủ. Khả năng chẩn đoán
thường phụ thuộc nhiều vào kiến thức về đau của các thầy thuốc [7].
2. CÁC THÀNH PHẦN THAM GIA DẪN TRUYỀN CẢM GIÁC ĐAU

2.1. Các thụ thể cảm giác đau (receptor)
Các thụ thể cảm giác đau là các thụ thể chịu trách nhiệm về việc phát
hiện đau. Các thụ thể nằm ở tận cùng các dây thần kinh cảm giác, được phân
bố nhiều ở da, diện khớp, màng xương, xung quanh thành các mạch máu và
có số lượng ít hơn trong các cơ quan nội tạng. Các thụ thể này có đáp ứng
vượt trội hơn các thụ thể cảm giác khác khi có kích thích độc hại (như nhiệt
độ, hóa học, cơ học, …) gây nên cảm giác đau nên được gọi là thụ thể đau [8].
Các thụ thể này đáp ứng với các kích thích ngoài môi trường như nhiệt
độ, cơ học và hóa học, tạo ra các dạng năng lượng và dẫn truyền thông tin về
vị trí và cường độ của kích thích có hại tới hệ thần kinh trung ương. Có 4 tiêu
chuẩn được sử dụng để phân loại các thụ thể cảm giác đau:


3

- Dẫn truyền vào sợi có myelin (sợi A) và không có myelin (sợi C).
- Phương thức kích thích
- Đặc điểm đáp ứng
- Các dấu ấn hóa học trên màng tế bào.

Ngoài ra, các thụ thể đau được phân loại dựa vào loại thông tin mà
chúng chuyển tiếp:
- Thụ thể đau ở da được phân làm 3 loại: thụ thể cơ học ngưỡng cao
(tiếp nhận các kích thích cơ học cường độ mạnh), thụ thể nhiệt (tiếp nhận các
kích thích nhiệt và cơ học), thụ thể hóa học hoặc thụ thể đa hình (polymodal
receptor, tiếp nhận các kích thích cơ học cường độ mạnh, nhiệt độ, hóa học)
[9, 10].
- Các thụ thể ở khớp được phân loại gồm thụ thể cơ học ngưỡng cao,
thụ thể đa hình, và các thụ thể im lặng (không nhạy với các kích thích ban đầu
của nhiệt hay áp lực, nhưng chúng trở lên đáp ứng chỉ sau khi xuất hiện các
chất gây viêm) [9, 10].
- Các thụ thể ở tạng gồm các thụ thể cơ học, thụ thể nhiệt, thụ thể hóa
học và các thụ thể im lặng [9, 10].
Các thụ thể đau có tính không thích nghi, khi kích thích đau tác động
liên tục thì các thụ thể đau ngày càng bị hoạt hóa, do đó ngưỡng đau ngày
càng giảm và càng làm tăng cảm giác đau. Tính không thích nghi của các thụ
thể đau có ý nghĩa quan trọng để thông báo cho trung tâm biết những tổn
thương gây đau đang tồn tại. Đây là khả năng nhạy cảm của thụ thể đau, có
vai trò trong hội chứng đau phức hợp.
Các thụ thể đau có nhiều receptor đối với chất trung gian gây viêm và
được chia làm 3 nhóm chính: G- protein – coupled receptors (GPCRs), kênh


4

ion (ligand-gated ion channels), và các cytokine receptor hoặc tyrosinekinases
receptor [9, 10].
2.1.1. Kênh ion
Đối với các chất dẫn truyền nhiệt, nhóm receptor phụ thuộc thụ thể tạm
thời (transient receptor potential – TRP) thuộc nhóm kênh ion hình thành 1

nhóm kênh ion chuyển đổi, với cổng kênh đáp ứng với các mức nhiệt khác
nhau. Ngoài ra, bên cạnh việc chuyển tải các kích thích nhiệt, một nhánh của
kênh TRP – kênh TRPA1 còn liên quan đến chuyển đổi các kích thích hóa học
tương tự như các kênh ion nhạy cảm với acid (Acid-sensing ion channels ASICs) [11].
Kênh Na+ có vai trò cần thiết đối với việc khởi phát và lan truyền điện
thế hoạt động. Kênh NaV bao gồm 2 tiểu đơn vị α và β, trong đó có 9 đồng
phân của tiểu đơn vị α (NaV1.1- 1.9) đã được xác nhận, với 3 loại NaV1.7,
1.8, và 1.9 biểu hiện ưu thế trên thụ thể đau [11].
Các kênh Ca+ được hoạt hóa có vai trò cần thiết đối với việc giải phóng
chất truyền đạt thần kinh tại cúc tận cùng của sợi hướng tâm đầu tiên [12]. Số
lượng ion Ca đi vào tế bào trước synap sẽ quyết định số lượng chất truyền đạt
thần kinh được giải phóng vào khe synap.
Kênh K+ có vai trò quyết định duy trì điện thế của màng tế bào và tái
cực của điện thế hoạt động. Kênh K + mở làm giảm tính hưng phấn của màng
tế bào.
2.1.2. Kênh GPCRs
Kênh GPCRs đóng vai trò quan trọng trong điều biến tín hiệu đau, bao
gồm các receptor opioid, cannabinoid, muscarinic, acetylcholine, GABA,
mGlu, và α2 adrenergic. GPCRs được hoạt hóa bởi các phối tử nội sinh sẽ ức
chế kênh Ca2+ làm giảm lượng Ca2+ đi vào vùng trước synap, dẫn đến ức chế


5

giải phóng các chất truyền đạt thần kinh. GPCRs cũng điều biến kênh K +,
đóng vai trò quan trọng duy trì điện thế nghỉ của màng tế bào. Ngoài ra
GPCRs còn điều chỉnh chức năng và động học của các kênh ion liên quan đến
sự chuyển đổi cảm giác giống như kênh TRPV, kênh NaV [13].
2.1.3. Các Cytokin Receptor
Cytokin là một nhóm protein đa dạng đóng vai trò là các chất trung

gian giữa các tế bào. Chúng là sản phẩm của các tế bào miễn dịch, hoạt động
như các chất trung gian và điều hòa các quá trình miễn dịch. Tuy nhiên, nhiều
cytokin đã biết được sản xuất bởi các tế bào khác không phải là tế bào miễn
dịch và cytokin cũng có tác dụng trên những tế bào không phải của hệ miễn
dịch. Hiện nay cytokin đang được sử dụng trên lâm sàng như những chất sửa
đổi đáp ứng sinh học để điều trị các rối loạn khác nhau.
Đau và hệ thống miễn dịch có mối quan hệ hai chiều với nhau, và mối
quan hệ này chưa thực sự rõ ràng rằng việc giảm đau có làm giảm sản sinh
cytokin hay giảm cytokin sẽ dẫn đến giảm đau [14]. Các cytokin được cho là
tham gia phản ứng đau bao gồm: các nhóm interleukins (LI-1 đến IL-35), yếu
tố hoại tử khối u alpha (Tumor necrosis factors – TNFα), chemokins, và
interferons (IFN) [15].
2.2. Sợi thần kinh cảm giác ngoại biên
Kích thích gây đau (điện thế hoạt động) được truyền vào sừng sau tủy
sống thông qua cả hai loại sợi thần kinh có và không có myelin. Các sợi này
được phân loại theo mức độ myelin hóa, đường kính và tốc độ dẫn truyền như
sau [16, 17]:


6

Bảng 1. Đặc điểm của sợi thần kinh hướng tâm Aδ và sợi C
Loại sợi
Đường kính
Tốc độ dẫn truyền
Phân bố
Cảm giác đau

Aδ (có bọc myelin)
2-5 μm

5 – 15 m/s
Da, cơ, khớp
Nhanh, đau nhói,

C (không bọc myelin)
< 2 μm
0,5-2 m/s
Hầu hết các mô
Đau chậm, âm ỉ, nhức

định khu
nhối, lan tỏa
Vị trí synap ở sừng sau TS Lamina I, V
Lamina II
- Sợi trục Aδ được myelin hóa cho phép điện thế hoạt động di chuyển ở
tốc độ rất nhanh hướng đến hệ thần kinh trung ương (6-30 mét/giây). Các sợi
này đảm nhiệm về “đau đầu tiên” hoặc “đau nhanh”, là cảm giác có khu trú
tốt, rõ ràng trong một thời gian ngắn nhằm cảnh báo cho cá thể về thương tổn,
từ đó hình thành cơ chế thoái lui phản xạ.
- Sợi trục C không được myelin hóa dẫn truyền chậm hơn với tốc độ
khoảng 2 mét/giây. Còn gọi là sợi dẫn truyền đau đa phương thức, đáp ứng với
các thương tổn cơ học, nhiệt và hóa học. Sợi C là trung gian dẫn truyền cảm giác
“đau thứ phát” có khoảng chậm từ vài giây đến vài phút được mổ tả như cảm
giác rát bỏng lan tỏa hoặc như dao đâm (stabbing) và thường dai dẳng.
- Sợi trục Aβ lớn hơn, đáp ứng với đụng chạm nhẹ tối đa và/hoặc các
kích thích chuyển động và thường không gây đau ngoại trừ các trường hợp
bệnh lý.
2.3. Tủy sống và hành tủy
Sừng sau tủy sống là khớp nối giữa neuron đầu tiên với neuron thứ 2,
tại vị trí này xảy ra sự tác động qua lại phức tạp giữa kích thích và ức chế

nơron trung gian, đây cũng chính là nơi dải ức chế từ các trung tâm cao hơn đi
xuống. Vùng sừng sau tủy sống chia làm nhiều lớp mỏng(lamina), các lamina
có sự kết nối với nhau. Bao gồm cúc tận cùng của neuron hướng tâm thứ nhất,
tận cùng của các sợi trục của các neuron ở những phân đoạn khác, ở thân não,


7

hoặc ở tổ chức não cao hơn, các interneuron, neuron phóng chiếu, và tế bào
thần kinh đệm
Sợi C kết thúc tại limina II (chất keo Rolando được biết đến như một
cấu trúc gelatin, kéo dài từ nhân sinh ba tại hành tủy đến nón cùng tủy sống.)
và sợi Aδ kết thúc tại lamina I và V. Sợi Aβ (xúc giác và rung lắc) đi thẳng
vào cột sau tủy sống cùng bên kết thúc ở lamina III – IV. Chúng tiếp nối trực
tiếp với đoạn cuối của sợi C ở lamina II. Lamina II và V là vùng quan trọng
đối với điều biến và định khu của đau [17, 18].

Hình 1: Sơ đồ các lớp cấu trúc sừng sau tủy sống và vị trí kết thúc của sợi
cảm giác hướng tâm [19].
2.4. Hệ thống trên gai
Các neuron sừng sau tủy sống phóng chiếu lên vùng gai đồi thị và chất
lưới gai đồi thị tới vị trí trên gai (Thân não, đồi thị, hạnh nhân và vỏ não), tại
đây các tín hiệu đau được xử lý, phân tích và điều biến. Một số vị trí quan
trọng trong xử lý tín hiệu đau hướng tâm, bao gồm chất xám quanh cống não,
vùng dưới đồi, hạnh nhân và vùng vỏ não S1, S2, thùy đảo, vỏ não trước trán
[17, 19].
2.5. Các chất trung gian gây viêm


8

Các chất trung gian của quá trình viêm và đau được giải phóng khi có
tổn thương mô có liên quan đến dẫn truyền đau ngoại vi gồm [20-22]:
- Chất P (substance P) là neuropeptid giải phóng từ sợi hướng tâm
nguyên phát không myelin hóa có vai trò rõ ràng trong cảm nhận đau. Ảnh
hưởng của chất này có thể bị phong tỏa khi dùng capsaicin (neurotoxin). Chất
P gây giãn mạch và thoát huyết tương, giải phóng histamin từ hạt dưỡng bào,
hóa ứng động và tăng sinh bạch cầu, giải phóng các cytokin. Bradykinin là
chất gây đau và có thể hoạt hóa trực tiếp các thụ thể đau ngoại vi.
- Histamin dự trữ ở các hạt dưỡng bào và được giải phóng dưới tác
động của chất P và các chất trung gian khác. Tác dụng của histamin thông qua
thụ thể đặc hiệu, gây giãn tĩnh mạch, phù và sưng nề tổ chức do tăng tính
thấm của tiểu tĩnh mạch sau mao mạch. Serotonin hoặc 5-hydroxytryptamin
dự trữ ở các thể hạt trong tiểu cầu có tác dụng tăng tính thấm vi mạch.
- Prostaglandins (PGs) có vai trò lớn trong hoạt hóa ban đầu các thụ thể
đau và làm tăng quá trình viêm và phù nề tại vị trí tổn thương. Điều hòa đi lên
cyclooxygenase -2 (COX-2) chuyển nhanh arachidonic acid từ màng tế bào tổn
thương thành nhiều loại prostanoids (PGs và thromboxane A2). Cytokines và
interleukins được giải phóng như một phần của đáp ứng viêm ngoại vi có thể
dẫn đến và tăng sản xuất PGs tại não.
Tích lũy các chất trung gian gây đau ở vị trí tổn thương gây kích thích
trực tiếp các thụ thể đau, huy động các thụ thể đau liên tục và làm giảm
ngưỡng hoạt hóa các thụ thể này. Đây chính là cơ sở của hiện tượng tăng đau
nguyên phát (primary hyperalgesia) [21, 22].


9

3. PHÂN LOẠI ĐAU

3.1. Phân loại theo thời gian đau và tính chất đau
Đau cấp tính: tình trạng gây ra bởi các nguyên nhân thực thể có thể
xác định (như chấn thương, phẫu thuật), với diễn biến lâm sàng thường cải
thiện trong vài ngày đến vài tuần khi nguyên nhân ban đầu được giải quyết.
Đau cấp có thể chuyển thành đau mạn nếu không được kiểm soát tốt [10].
Đau mạn tính: tình trạng đau kéo dài hơn bình thường sau một quá
trình bệnh lý, chấn thương hoặc phẫu thuật (điển hình là trên 3 tháng), có thể
hoặc không liên quan đến nguyên nhân thực thể. Đặc điểm của loại đau này là
dai dẳng, khó khu trú, không giảm khi dùng các liều giảm đau chuẩn (đặc biệt là
opioid). Ngoài ra đau cũng được phân loại dựa trên cơ chế và vị trí đau [23, 24].
Đau nhanh: thường được mô tả dưới nhiều tên gọi, như đau buốt, đau
nhói, đau cấp tính hay đau dữ dội. Dạng cảm giác này dễ dàng nhận thấy khi
kim châm hay dao cắt vào da hoặc da bị bỏng, bị giật điện. Đau nhói cấp tính
ít khi xảy ra ở những mô nằm sâu trong cơ thể [25].
Đau chậm cũng được gọi bằng nhiều tên, như nóng rát, đau âm ỉ, đau
nhức, đau quặn và đau dai dẳng. Dạng đau này thường đi kèm với sự phá hủy
thực thể tại mô; có thể diễn ra trong thời gian dài và làm cho người bệnh
không thể chịu đựng thêm được. Nó xảy ra trên da hay cả những mô nằm sâu
hay nội tạng [22, 25].
3.2. Phân loại theo cơ chế gây đau
Đau do cảm thụ thần kinh (nociceptive pain): Đau do cảm thụ thần
kinh là đau do thái quá về sự kích thích nhận cảm đau tổn thương mà bắt đầu
từ các thụ cảm thể nhận cảm đau tổn thương rồi dẫn truyền hướng tâm về thần
kinh trung ương; là cơ chế thường gặp nhất trong phần lớn các chứng đau cấp
tính (chấn thương, nhiễm trùng, thoái hóa...). Ở giai đoạn mạn tính, người ta
nhận thấy cơ chế này có trong những bệnh lý tổn thương dai dẳng, ví dụ như


10

trong các bệnh lý khớp mạn, hay trong ung thư. Đau do cảm thụ thần kinh
thường nhạy cảm với các thuốc giảm đau ngoại vi hay trung ương và các
phương pháp phong bế vô cảm [26].
Đau do nguyên nhân thần kinh (neuropathic pain): Một số trường
hợp đau xảy ra trong bệnh cảnh di chứng tổn thương hay cắt đoạn thần kinh
ngoại vi (như trong hiện tượng chi ma, zona, đau dây V, cắt đoạn thần kinh,
liệt hai chân...). Hiện tượng này được giải thích bằng cơ chế lạc đường dẫn
truyền. Cụ thể, sau tổn thương hay cắt đoạn các đường hướng tâm ngoại vi,
các neurone ở sừng sau tủy sống hay trên tủy có thể trở nên tăng nhạy cảm do
những cơ chế còn chưa biết rõ. Nguyên nhân có thể do suy giảm sự ức chế, do
bộc lộ các đường kích thích, tăng nhạy cảm của những đầu thần kinh bị cắt
đoạn, sự dẫn truyền qua lại giữa các sợi kề nhau từ sợi này qua sợi khác, mọc
chồi thần kinh giao cảm… Tính chất đặc biệt của các hiện tượng đau là do
yếu tố giao cảm bị lôi cuốn vào quá trình bệnh lý (đau giao cảm). Trên thực
tế, tính phức tạp của cơ chế là vừa trung ương, vừa ngoại vi, nên người ta
thường dùng thuật ngữ đau do nguyên nhân thần kinh (neuropathic) hay đau
do bệnh lý thần kinh mà không nghiêng về phần ngoại vi hay trung ương của
chứng đau. Ngoài ra, trong lâm sàng còn thường gặp chứng đau hỗn hợp
(mixed pain) bao gồm cả cơ chế đau nhận cảm và đau thần kinh [26, 27].
Đau do căn nguyên tâm lý (psychogenic pain): Đau do căn nguyên
tâm lý có đặc điểm: là những cảm giác bản thể hay nội tạng, ám ảnh nhiều
hơn là đau thực thụ, với sự mô tả phong phú, không rõ ràng hoặc luôn thay
đổi và thường lan tỏa, triệu chứng không điển hình. Đau chỉ mất khi người
bệnh tập trung chú ý một vấn đề gì đó, thuốc chống đau không có tác dụng
với loại đau này. Thường gặp trong các trường hợp như: bệnh hysteri, bệnh
rối loạn cảm xúc (trầm cảm), tự kỷ ám thị về bệnh tật, bệnh tâm thần phân
liệt... Đau trong bệnh trầm cảm (depression) là hội chứng rất hay gặp. Nhiều


11

trường hợp trầm cảm là hậu quả của một bệnh đau thực thể có trước, sau đó
chính trầm cảm quay trở lại làm bệnh lý đau ngày càng tồi tệ hơn, tạo nên một
vòng xoắn bệnh lý [28].
2.3. Phân loại đau theo khu trú
Đau cục bộ (local pain): Là khi khu trú đau cảm thấy trùng với khu trú
quá trình bệnh lý. Chẳng hạn, trong viêm dây thần kinh, đau cảm thấy suốt dọc
dây thần kinh, tương ứng đúng với vị trí giải phẫu của dây thần kinh đó [29].
Đau xuất chiếu (referred pain): Là khu trú đau không trùng với khu
trú của kích thích tại chỗ trong hệ cảm giác. Ví dụ, trong chấn thương hoặc u
ở vùng đầu gần trung tâm của thân thần kinh, cảm giác đau lại xuất hiện ở
vùng phân bố của đầu ngoại vi xa trung tâm của dây thần kinh đó. Trong chấn
thương thần kinh trụ ở vùng khớp khuỷu lại thấy đau ở ngón tay IV và V; kích
thích các rễ sau cảm giác của tủy sống gây đau xuất chiếu (đau bắn tia) ở các
chi hoặc vành đai quanh thân mà rễ thần kinh đó chi phối. Ngoài ra, ở người
bị cắt cụt chi thể, sự kích thích những dây thần kinh bị cắt đứt ở mỏm cụt gây
một cảm giác ảo, đau ở bộ phận ngoại vi của chi mà thực tế không còn nữa
[30].
Đau lan xiên: Là cảm giác đau gây ra do sự lan tỏa từ một nhánh dây
thần kinh này sang một nhánh thần kinh khác. Ví dụ, khi kích thích đau ở một
trong ba nhánh của dây thần kinh sinh ba (dây V) có thể đau lan sang vùng
phân bố của hai nhánh kia; như trong trường hợp ung thư thanh quản, một
trong những triệu chứng là đau tai, do kích thích dây thần kinh thanh quản
trên (là một nhánh của dây X cảm giác của thanh quản), đau lan sang vùng
nhánh tai cũng của dây X phân bố cho phần sau của ống tai ngoài.
Đau phản chiếu (reflected pain): Cũng là một kiểu đau lan xiên,
nhưng ở đây kích thích đau xuất phát từ nội tạng được lan xiên đến một vùng
da nào đó. Hiện tượng này được giải thích bằng thuyết phản chiếu (còn gọi là

12

cơ chế phản xạ đốt đoạn): Tại lớp V sừng sau tủy sống, có những neurone đau
không đặc hiệu gọi là neurone hội tụ, tại đây sẽ hội tụ những đường cảm giác
đau hướng tâm xuất phát từ da, cơ xương và vùng nội tạng, làm cho não khi
tiếp nhận thông tin từ dưới lên sẽ không phân biệt được đau có nguồn gốc ở
đâu, và thường được hiểu nhầm là đau xuất phát từ vùng da tương ứng. Kiểu
đau này mang tên hiện tượng cảm giác - nội tạng, còn khu vực da xuất hiện
đau gọi là vùng Zakharin Head [31].
4. CÁC ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN ĐAU

4.1. Cơ sở của cảm giác đau
Xung động đau được hình thành từ các receptor nhận cảm đặc
biệt, là các receptor tận cùng thần kinh ở da, cơ, mô ở sâu, bao khớp và
các tạng [32]. Receptor nhận cảm đau có tính chất đặc trưng là bị hoạt
hóa ở ngưỡng kích thích cao và mã hóa cường độ kích thích bằng cách
tăng tần số phát xung. Sau kích thích lặp lại, nó không hoặc thích nghi
rất chậm, nhạy cảm và phát xung ngay cả khi kích thích đã ngừng.
Cảm giác đau được chia thành hai nhóm. Cảm giác đau định vị
chính xác, được dẫn truyền nhanh, đau như dao cắt, “đau đầu tiên” được
dẫn truyền bởi sợi Aδ. Cảm giác đau mơ hồ, khởi phát chậm hơn và
thường được định vị kém, “đau thứ phát” được dẫn truyền bởi sợi C.
Hầu hết receptor nhận cảm đau chịu tác dụng của nhiệt, của tổn
thương mô do nguyên nhân cơ học hoặc hóa học. Các loại receptor gồm
(1) các receptor nhận cảm đau cơ học đáp ứng với kích thích cấu véo,
châm chích (pinprick) ở da và mô ở sâu như cơ, bao khớp, (2) receptor ở
tạng, bình thường ở trạng thái “im lặng”, chỉ đáp ứng khi có quá trình
viêm và (3) receptor nhận cảm đau cơ - nhiệt đa phương thức [32].

13

Hình 2. Hiện tượng nhạy cảm hóa ngoại vi của thụ thể đau màng tế bào.
Quá trình nhận cảm đau bắt đầu khi các kích thích hóa học, nhiệt hoặc
cơ học hoạt hóa các thụ thể đau, kích thích gây hại chuyển thành tín hiệu điện.
Do hoạt hóa thụ thể đau gây ra thay đổi trên màng tế bào dẫn đến khử cực
trên màng tế bào. Sự khử cực đó tạo ra điện thế khuếch tán. Nếu điện thế
khuếch tán đủ lớn hoặc lan truyền đủ xa để hoạt hóa kênh Na trên sợi trục, khi
đó điện thế hoạt động được sinh ra. Điện thế hoạt động được dẫn truyền dọc
theo sợi trục hướng tâm (neuron thứ nhất) tới các cúc tận cùng nằm trong bề
mặt các lớp của sừng sau tủy sống cùng bên. Điện thế hoạt đông hoạt hóa các
kênh Ca cổng điện thế, cho phép Ca cần thiết đi vào để giải phóng chất dẫn
truyền thần kinh (các peptid thần kinh) để hoạt hóa neuron thứ 2 tại sừng sau
tủy sống.
4.2. Đường dẫn truyền cảm giác đau
Kích thích đau được dẫn truyền từ ngoại biên vào vỏ não theo con
đường gồm ba neuron [32].


14

Hình 3. Sơ đồ các neuron dẫn truyền cảm giác [32]
Neuron thứ nhất
Neuron thứ nhất có thân tế bào ở hạch rễ sau, có một đầu sợi trục
vào sừng sau tủy sống, đầu kia ra đến tận cùng thần kinh ở ngoại biên.
Một số sợi C, không có myelin, vào tủy sống qua rễ trước (vận động),
điều này giải thích vì sao một số bệnh nhân vẫn còn cảm giác đau ngay cả
khi đã cắt rễ sau (rhizotomy) và thông báo có cảm giác đau khi kích thích
rễ trước. Tại sừng sau tủy sống, ngoài tiếp nối với neuron thứ hai, sợi
trục của neuron thứ nhất có thể tiếp nối với neuron trung gian, neuron

giao cảm hoặc neuron vận động sừng trước.
Các neuron vùng đầu dẫn truyền xung động đau theo các dây thần
kinh sọ đến các hạch thần kinh sọ não.


15

Neuron thứ hai
Khi các sợi hướng tâm vào tủy sống, các sợi lớn, có myelin đi vào
phía giữa; sợi nhỏ, không myelin đi ra phía ngoài. Các sợi dẫn truyền
cảm giác đau có thể đi lên hoặc xuống 1 đến 3 đốt tủy trong đường
Lissauer (Lissauer’s tract) trước khi tiếp nối với neuron thứ hai tại chất
xám của sừng sau tủy sống cùng bên. Trong nhiều trường hợp, nó nối với
neuron thứ hai qua neuron trung gian

Hình 4. Đường dẫn truyền cảm giác đau từ ngoại biên đến não [33]
Rexed chia chất xám tủy sống thành 10 lớp. Sáu lớp đầu tiên, tạo
thành sừng sau, nhận tất cả sợi thần kinh hướng tâm và là vị trí chính
của quá trình điều chỉnh đau của các đường thần kinh lên và xuống từ
não. Neuron thứ hai là neuron nhận cảm đau chuyên biệt hoặc là neuron


16

có phổ đáp ứng rộng (wide dynamic range: WDR). Neuron nhận cảm đau
chuyên biệt chỉ nhận cảm và dẫn truyền kích thích đau, nhưng neuron
WDR nhận các xung hướng tâm không gây đau khác từ các sợi Aβ, Aδ và
C. Neuron nhận cảm đau chuyên biệt chủ yếu ở lớp I và có trường nhận
cảm bản thể và cảm giác tinh tế. Bình thường các neuron này ở trạng
thái “im lặng” và chỉ đáp ứng với kích thích đau có ngưỡng cao, mã hóa

kém cường độ kích thích. Neuron WDR là loại tế bào chiếm ưu thế nhất ở
sừng sau, nhiều nhất ở lớp V. Khi kích thích lặp lại, các neuron WDR có
đặc trưng là tăng mức độ hưng phấn theo cấp số nhân, ngay cả với cùng
cường độ kích thích. Nó cũng có trường nhận cảm kích thích lớn hơn so
với neuron nhận cảm đau chuyên biệt.
Sợi hướng tâm tạng dừng chủ yếu ở lớp V và mức độ ít hơn ở lớp I.
Hai lớp này là điểm hội tụ trung ương của xung tạng và bản thể. Lớp V
đáp ứng với cả xung cảm giác đau lẫn không gây đau, đồng thời nhận cả
sợi hướng tâm đau bản thể và đau tạng. Hiện tượng hội tụ giữa đường
vào của cảm giác tạng và cảm giác bản thể biểu hiện trên lâm sàng bởi
hiện tượng đau qui chiếu (referred pain). So với các sợi bản thể, sợi cảm
giác đau tạng có số lượng ít hơn, phân bố rộng hơn, hoạt hóa một số lớn
hơn neuron tủy sống.
Bó gai - thị
Sợi trục của hầu hết các neuron thứ hai bắt chéo qua đường giữa
gần vị trí xuất phát của nó (rãnh trước) đến bên đối diện trước khi tạo
thành bó gai - thị. Bó này cho các sợi lên đồi thị, cấu tạo lưới, thể raphe
và chất xám quanh cống não. Bó gai - thị là đường dẫn truyền chính đau,
nằm ở vị trí trước bên của chất trắng. Đường đi lên này được chia thành
đường giữa và đường bên. Đường bên (neospinothalamic - bó tân gai thị)
cho các nhánh lên vùng nhân bụng sau ngoài của đồi thị và cho phép xác


17

định vị trí, cường độ và sự kéo dài của kích thích đau. Đường giữa
(paleospinothalamic - bó cựu gai thị) cho nhánh lên vùng đồi thị giữa và
chịu trách nhiệm cho đáp ứng tự động và nhận cảm khó chịu về cảm xúc
của đau. Một vài sợi gai - thị cũng tỏa lên vùng chất xám quanh cống não
và đây có thể là đường nối quan trọng giữa đường lên và đường xuống.

Sợi phụ tỏa lên hệ thống cấu tạo lưới hoạt hóa và vùng dưới đồi, chịu
tránh nhiệm cho đáp ứng thức tỉnh khi đau.
Các đường dẫn truyền thay thế
Giống như cảm giác định vị chính xác (epicritic sensation), các sợi
dẫn truyền đau đi lên lan tỏa, cùng bên và đối bên và điều này giải thích
vì sao một số bệnh nhân còn cảm nhận đau sau khi đã cắt bỏ bó gai - thị
đối bên. Như vậy, các đường dẫn truyền đau đi lên khác cũng quan
trọng. Đường gai - lưới được cho là đường gây đáp ứng thức tỉnh và tự
động với đau. Đường gai - não giữa rất quan trọng trong hoạt hóa đường
giảm đau đi xuống, vì nó có các sợi đến vùng chất xám quanh cống não.
Đường gai - dưới đồi và gai - đoan não hoạt hóa vùng dưới đồi và gây
hành vi cảm xúc. Đường gai - cổ (spinocervical) đi lên không bắt chéo để
đến nhân cổ ngoài và cho sợi đến vùng đồi thị đối bên, là đường dẫn
truyền đau thay thế chính. Cuối cùng, một vài sợi ở cột lưng (truyền cảm
giác sờ nhẹ và cảm giác bản thể) dẫn truyền đau, các sợi này đi lên phía
trong và cùng bên [32].
Sự liên kết với hệ thống vận động và giao cảm
Các sợi hướng tâm tạng và bản thể liên kết với các sợi vận động và
giao cảm ở tủy sống, thân não và các cấu trúc trên tủy sống. Neuron
hướng tâm sừng sau tủy sống tiếp nối cả trực tiếp và gián tiếp với neuron
vận động sừng trước. Các sự tiếp nối này giải thích cho hoạt động cơ
phản xạ - bình thường hoặc bất thường - khi đau. Tương tự, sự tiếp nối


18

giữa neuron dẫn truyền đau hướng tâm và neuron giao cảm ở cột trung
gian bên (intermediolateral) gây co mạch qua trung gian phản xạ giao
cảm, co cơ trơn và giải phóng catecholamin, cả tại chỗ và từ tủy của
tuyến thượng thận. Hiện tượng hội tụ giữa đường vào của cảm giác tạng

và cảm giác bản thể biểu hiện trên lâm sàng bởi hiện tượng đau qui
chiếu.
Neuron thứ ba
Neuron thứ ba nằm ở đồi thị và tỏa lên vùng cảm giác bản thể I và
II ở rãnh trung tâm sau của vỏ não ở vùng đỉnh và thành trên của rãnh
Sylvius giúp cảm nhận đau và định vị tinh tế kích thích đau.
4.3. Điều chỉnh nhận cảm đau
Điều chỉnh nhận cảm đau xảy ra ở receptor ngoại biên, ở tủy sống
và ở não. Sự điều chỉnh này có thể là ức chế hoặc là thuận lợi (facilitate)
và nặng thêm (aggravate).
Khái niệm về điều biến đau là cơ chế ngăn cản đau ở sừng sau tủy sống
và ở mức cao hơn của cống não và não giữa. Trong tủy sống, cơ chế phá vỡ
bên trong ức chế truyền tải thông tại synap đầu tiên giữa các neuron thứ nhất
và neuron thứ 2, do đó làm giảm chuyển tiếp các kích thích độc hại của gai
đồi thị. Điều biến đau tủy sống được điều chỉnh bởi ức chế các hợp chất
giảm đau nội sinh được giải phóng từ interneuron và đoạn cuối của sợi ly
tâm từ chất xám trung tâm và vùng trên gai khác. Chất giảm đau nội sinh
bao gồm enkephalin (ENK), norepinephrine (NE) và GABA, chúng hoạt
hóa opioid, alpha adrenergic, và các thụ thể khác, gây ức chế giải phóng
glutamate từ neuron hướng tâm thứ nhất hoặc giảm bớt đáp ứng sau synap
của neuron thứ 2.


19

Hình 5: Điều biến đau tại sừng sau tủy sống [34]
Opioid nội sinh, bao gồm ENK và endorphin, điều biến dẫn truyền đau
bởi hoạt hóa các receptor µ, ⱪ, δ trước và sau synap những receptor này thuộc
họ GPCR [35]. Opioid gắn vào các receptor gây ức chể tổng hợp AMP vòng
và ức chế dòng ion K+ là giảm hưng phấn thần kinh.

Hình 6: Hoạt hóa receptor opioid ức chể dòng K+ hoặc giảm nồng độ
AMP vòng bên trong tế bào [36].


20

Tăng đau nguyên phát
Sự nhạy cảm của receptor nhận cảm đau dẫn đến giảm ngưỡng
nhận cảm, tăng tần số đáp ứng với cùng cường độ kích thích, giảm thời
gian chờ đáp ứng và sự phát xung tự nhiên ngay cả khi hết các kích thích.
Sự nhạy cảm như vậy xảy ra sau tổn thương mô và sau khi tiếp xúc với
nhiệt. Tăng đau nguyên phát qua trung gian sự giải phóng các chất gây
đau từ mô bị tổn thương. Histamin được giải phóng từ mastocyte, tế bào
ưa kiềm và tiểu cầu, trong khi đó serotonin được giải phóng từ mastocyte
và tiểu cầu. Bradykinin được giải phóng từ mô do sự hoạt hóa yếu tố XII,
rồi bradykinin lại hoạt hóa các tận cùng thần kinh qua các receptor đặc
biệt B1 và B2.
Tăng đau thứ phát
Viêm do nguyên nhân thần kinh, còn được gọi là tăng đau thứ
phát, đóng một vai trò quan trọng trong nhạy cảm ngoại biên sau tổn
thương mô. Nó có ba đáp ứng gồm đỏ quanh vị trí tổn thương, phù tại
chỗ và nhạy cảm với kích thích đau. Tăng đau thứ phát chủ yếu là do giải
phóng chất P và có thể cả peptid liên quan đến gen sản xuất calcitonin
(CGRP) từ sợi trục của neuron hướng tâm lân cận do quá trình dẫn
truyền thần kinh ngược hướng bình thường. Chất P làm vỡ các hạt chứa
histamin và 5-HT, làm giãn mạch máu, gây phù mô và làm hình thành
các leukotrien. Nguồn gốc thần kinh của các đáp ứng này được nhấn
mạnh bởi các giải thích sau: (1) có thể được tạo ra do sự kích thích ngược
của thần kinh cảm giác, (2) không thấy ở vùng da bị mất thần kinh chi

phối và (3) bị giảm khi tiêm thuốc tê tại chỗ như lidocain. Chất capsaicin,
được chiết suất từ hạt tiêu đỏ Hungari, làm vỡ hạt và mất chất P. Khi
được dùng tại chỗ, capsaicin giảm hiện tượng viêm do nguyên nhân thần
kinh và được dùng trong điều trị đau thần kinh sau nhiễm virus herpex.


21


22

Điều chỉnh trung ương
Quá trình khuếch đại đáp ứng, làm dễ cho quá trình đau, nhạy
cảm trung ương tại tủy sống có thể được giải thích qua ba cơ chế:
(1) Hiện tượng lên dây cót (wind-up) và nhạy cảm của neuron thứ
hai: Neuron có phổ đáp ứng rộng tăng tần số phát xung với cùng kích
thích lặp lại và phát xung kéo dài ngay cả khi xung động từ sợi C đã hết.
(2) Mở rộng trường nhận cảm của receptor: Neuron sừng sau tủy
sống tăng trường nhận cảm của nó đến mức các neuron lân cận trở nên
đáp ứng với kích thích mà trước đó nó không đáp ứng.
(3) Tăng hưng phấn của phản xạ gấp: Tăng phản xạ gấp được quan
sát cùng bên hoặc đối bên.
Quá trình ức chế đau
Sự dẫn truyền xung động đau vào tủy sống có thể bị ức chế do hoạt
động đốt đoạn ở tủy, cũng như hoạt động thần kinh đi xuống của các
trung tâm trên tủy sống. Ức chế đốt đoạn là sự hoạt hóa các sợi thần kinh
hướng tâm kích thước lớn, dẫn truyền các kích thích của cảm giác định
vị rõ ức chế các neuron WDR và hoạt động của bó gai - thị. Hơn nữa, hoạt
hóa kích thích đau trong một vùng của cơ thể gây ức chế các neuron WDR
ở vùng khác, có nghĩa là đau ở một vùng của cơ thể ức chế đau ở vùng

khác. Hai điểm này ủng hộ “lý thuyết kiểm soát cổng” trong xử lý đau ở
tủy sống. Ức chế trên tủy là sự ức chế đau từ các cấu trúc trên tủy cho các
nhánh xuống sừng sau tủy sống.
4.4. Các chất sinh học tham gia trong hệ thống nhận cảm đau
Nhiều peptid thần kinh và axít amin hưng phấn có chức năng như
chất dẫn truyền thần kinh ở neuron hướng tâm trong dẫn truyền đau.
Hầu hết các neuron có nhiều hơn một chất dẫn truyền thần kinh, chúng


23

được giải phóng đồng thời khi có kích thích truyền đến. Những chất quan
trọng nhất là các chất P, peptid liên quan đến gen của calcitonin (CGRP) và
glutamat, chất gây hưng phấn quan trọng nhất [24].
5. ẢNH HƯỞNG CỦA ĐAU LÊN HỆ THỐNG CƠ QUAN TRONG CƠ THỂ

Đáp ứng của cơ thể đối với đau là một quá trình phức tạp với nhiều cơ
chế cho đến nay vẫn chưa rõ ràng. Nhiều tác giả nêu ra hai loại đáp ứng chủ
yếu sau đây nhằm giải thích cho phần lớn các ảnh hưởng trên các hệ thống cơ
quan trong cơ thể:
- Đáp ứng giao cảm thượng thận: đau không được kiểm soát có thể dẫn
đến hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm, từ đó gây ra hàng loạt đáp ứng sinh lý
bệnh có hại tiềm tàng. Thương tổn mô tổ chức rộng rãi, các xung động đau
gây kích thích các tế bào giao cảm ở vùng dưới đồi và các tế bào thần kinh
trước hạch (preganglionic) ở sừng trước bên của tủy sống. Những tế bào này
giải phóng catecholamin và gây ra các đáp ứng như tăng co bóp và tần số tim,
tăng sức cản mạch máu ngoại vi và tái phân bố dòng máu từ mô ngoại vi và
các tạng đến tim và não [37, 38].
- Đáp ứng thần kinh nội tiết: quá trình dẫn truyền các kích thích đau từ
ngoại vi đến hệ thần kinh trung ương gây ra các đáp ứng thần kinh nội tiết là

sự kết hợp giữa các chất gây viêm tại chỗ (như các cytokin, prostaglandin,
leukotrien, yếu tố gây hoại tử u) và các chất trung gian toàn thân của đáp ứng
thần kinh nội tiết. Các đáp ứng này liên quan đến tương tác giữa trục dưới đồi
- tuyến yên - vỏ thượng thận và giao cảm thượng thận từ đó làm tăng bài tiết
các hormon dị hóa như glucagon, hormon tăng trưởng, catecholamin và ức
chế các chất trung gian hóa học của quá trình dị hóa như insulin và
testosterone [37, 39].
5.1. Ảnh hưởng trên tim mạch


24

Mặc dù có những cải thiện đáng kể về kỹ thuật vô cảm, rối loạn chức
năng tim thứ phát sau nhồi máu cơ tim, suy tim và loạn nhịp tim tiếp tục
chiếm một phần lớn các nguyên nhân gây tử vong sau mổ. Đa số thiếu máu cơ
tim ở giai đoạn chu phẫu xảy ra sau mổ, thường gặp nhất trong ba ngày đầu [40].
Bên cạnh rất nhiều yếu tố có thể góp phần gây thiếu máu cơ tim sau mổ (như
giảm thân nhiệt, thiếu máu, lo lắng, đặt và hút ống nội khí quản), đau không
được kiểm soát hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm dẫn đến tăng tiêu thụ ôxy cơ
tim và/hoặc có thể giảm cung cấp ôxy cơ tim do co thắt mạch vành và giảm
hiện tượng giãn mạch vành chuyển hóa tại chỗ.
Mạch nhanh gây ra do catecholamin, tăng cường co bóp cơ tim, tăng
hậu gánh và tăng khối lượng tuần hoàn, thứ phát sau tăng giải phóng
vasopressin và aldosteron làm tăng nhu cầu ôxy cơ tim. Những thay đổi này
tạo thuận lợi cho thiếu máu và suy tim cấp, đặc biệt ở các bệnh nhân có bệnh
động mạch vành kém bù trừ và/ hoặc bệnh van tim [41]. Giảm cung cấp ôxy
có thể có thể liên quan đến thay đổi về hô hấp bao gồm xẹp phổi thứ phát sau
giảm thông khí do đau và phù phổi vì tăng thể tích tuần hoàn. Nguyên nhân
khác gây giảm cung cấp ôxy là tắc hẹp mạch vành liên quan đến tăng
catecholamin tuần hoàn và tăng trương lực giao cảm vành, tăng độ nhớt huyết

tương và tăng ngưng kết tiểu cầu [38, 42, 43].
5.2. Ảnh hưởng trên hô hấp
Tỷ lệ tai biến và tử vong sau chấn thương và phẫu thuật lớn có liên
quan chặt chẽ đến những rối loạn tại hệ thống hô hấp. Ở giai đoạn sau mổ
chức năng hô hấp bị suy giảm rõ rệt, đặc biệt là với phẫu thuật bụng và ngực.
Ức chế phản xạ tủy đối với thần kinh hoành là yếu tố quan trọng gây suy giảm
hô hấp. Kiểm soát đau sau mổ không tốt làm cản trở quá trình hô hấp hiệu
quả, bệnh nhân thở nông, ho khạc kém gây ứ đọng do đó dễ mắc các biến
chứng viêm phổi, xẹp phổi, giảm ôxy máu và tổ chức [40].


25

Thay đổi nhanh chức năng hô hấp điển hình sau phẫu thuật bụng trên
được Beecher mô tả bao gồm; tăng tần số thở, giảm thể tích khí lưu thông
(TV), dung tích sống (VC), thể tích thở ra gắng sức (FEV 1) và dung tích cặn
chức năng (FRC). Những thay đổi này phản ánh tình trạng rối loạn chức năng
hô hấp hạn chế cấp tính, có liên quan đến giảm ôxy tổ chức và giảm CO 2 rõ
rệt trên lâm sàng. Xẹp phổi, viêm phổi và giảm ôxy máu động mạch là các
biến chứng thường gặp sau mổ với tỷ lệ tới 70% ở các bệnh nhân phẫu thuật
bụng trên. Các biến chứng này có liên quan đến giảm VC và giảm khả năng
ho và thải trừ các chất tiết, đờm dãi [40].
Dung tích sống là thông số thay đổi đầu tiên, giảm có ý nghĩa trong ba
ngày đầu xuống còn 40-60% giá trị trước mổ. Sau phẫu thuật bụng trên các
thông số RV, FRC, và FEV1 giảm nhiều nhất ở giờ 24, sau đó dần trở về gần
mức bình thường ở ngày thứ 7 sau mổ. Giảm FRC là thay đổi bất lợi nhất
trong các rối loạn về thể tích phổi sau mổ. Khi giảm FRC thể tích phổi khi nghỉ
tiến gần tới thể tích đóng và dẫn đến hiện tượng đóng đường thở từ đó gây xẹp
phổi, bất đồng thông khí / tưới máu và giảm ôxy máu [40, 44].
5.3. Ảnh hưởng trên hệ thống mạch máu, đông máu.

Giảm nồng độ các chất chống đông tự nhiên và tăng nồng độ các chất
tiền đông máu (procoagulants), ức chế quá trình tiêu sợi huyết, tăng phản ứng
tiểu cầu và độ nhớt của huyết tương là những yếu tố góp phần làm tăng tỷ lệ
các biến chứng liên quan đến tình trạng tăng đông như thuyên tắc tĩnh mạch
sâu, tắc đoạn ghép mạch nhân tạo và thiếu máu và/hoặc nhồi máu cơ tim.
Khi dòng máu hướng đến các cơ quan được ưu tiên cao hơn thì tưới
máu ở các mô, cơ lân cận và ở các tạng khác có thể bị suy giảm. Giảm tuần
hoàn tại chỗ dẫn đến các hiện tượng chậm liền vết mổ, tăng co cơ, thiếu máu
các cơ quan và toan máu. Đáp ứng với phẫu thuật, trạng thái đau đớn gây giải
phóng catecholamin và angiotensin có thể dẫn đến hoạt hóa tiểu cầu - fibrinogen