ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ của VIỆC sử DỤNG THUẬT TOÁN TOMATO TÍNH LIỀU đầu WARFARIN TRÊN BỆNH NHÂN VAN HAI lá cơ học tại VIỆN TIM MẠCH QUỐC GIA VIỆT NAM năm 2019 2020

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

Lấ TH HOA

ĐáNH GIá HIệU QUả CủA VIệC Sử DụNG THUậT TOáN
TOMATO
TíNH LIềU ĐầU WARFARIN TRÊN BệNH NHÂN VAN HAI
Lá CƠ HọC
TạI VIệN TIM MạCH QUốC GIA VIệT NAM NĂM 20192020

CNG LUN VN THC S Y HC


HÀ NỘI – 2019


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

Lấ TH HOA

ĐáNH GIá HIệU QUả CủA VIệC Sử DụNG THUậT TOáN
TOMATO
TíNH LIềU ĐầU WARFARIN TRÊN BệNH NHÂN VAN HAI

Lá CƠ HọC
TạI VIệN TIM MạCH QUốC GIA VIệT NAM NĂM 20192020

Chuyờn ngnh

: Tim mch

Mó s

: 8720107

CNG LUN VN THC S Y HC

NGI HNG DN KHOA HC:
1.TS.BS. PHM THI SN
2. PGS.TS TRNG THANH HNG


HÀ NỘI – 2019
MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, sự ra đời của thuốc chống đông máu đường
uống mới đã tạo ra những bước ngoặt trong việc sử dụng chống đông ở bệnh

nhân tim mạch. Tuy nhiên, thuốc kháng vitamin K đường uống vẫn giữ một
vai trò quan trọng, không thể thay thế. Với ưu điểm là hiệu quả chống đông
cao, giá thành rẻ, nó vẫn là sự lựa chọn hàng đầu cho bệnh nhân rung nhĩ,
huyết khối tĩnh mạch sâu và là loại thuốc kháng đông duy nhất được khuyến
cáo ở bệnh nhân thay van tim nhân tạo. Tuy nhiên, thuốc lại có nhược điểm
là giới hạn điều trị hẹp, bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố của môi trường và di
truyền nên phải thường xuyên theo dõi các chỉ số đông máu như INR
(International normalized ratio) [1]. Gen CYP2C9 mã hóa enzym CYP2C9 là
một enzym thuộc họ Cytochrome P450, đóng vai trò quan trọng trong việc
oxy hóa các hợp chất nội sinh và ngoại sinh ở gan. Giống như các thành viên
CYP2C khác, CYP2C9 có tính đa hình cao, trong đó đa hình CYP2C9*3 làm
thay đổi acid amin Ile359Leu, đã được xác định là nguyên nhân gây chuyển
hóa kém thuốc acenocoumarol. Gen VKORC1 mã hóa cho enzym Vitamin K
epoxide reductase là enzyme

đích của acenocoumarol chịu trách nhiệm

chuyển hóa vitamin K dạng oxy hóa thành vitamin K dạng khử tham gia vào
quá trình

đông máu. Sự xuất hiện

đa hình Sự xuất hiện

đa hình

VKORC1 - 1639G > A sẽ làm giảm hoạt động của enzym Vitamin K
epoxide reductase, do vậy cần liều thuốc acenocoumarol thấp hơn bình
thường đã đạt được hiệu quả điều trị [3]. Hiện nay, y học cá thể hóa trong liệu
pháp điều trị đang trở thành mối quan tâm lớn đối với các nhà lâm sàng

nhằm đưa ra liều điều trị tối ưu cho mỗi cá thể dựa trên đặc điểm di truyền
của họ,mang lại hiệu quả điều trị cũng như hạn chế các biến chứng.
Năm 2017, FDA đã phê duyệt liều khuyến cáo của Warfarin dựa trên xét
nghiệm gen CYP2C9 và VKORC1.Nhiều nghiên cứu lớn trên Thế giới khẳng


7

định để đạt được INR từ 2-3

liên quan đến chọn liều khởi đầu, cũng như

điều chỉnh liều dựa vào xét nghiệm INR thường xuyên , vì vậy rất nhiều thuật
toán tính liều đầu Warfarin đã được xây dựng và áp dụng.Ở Việt Nam còn rất
ít nghiên cứu như vậy, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh
giá hiệu quả của sử dụng thuật toán TOMATO tính liều đầu Warfarin ở
bệnh nhân van hai lá cơ học”
Với 2 mục tiêu:
1.

Khảo sát tỷ lệ kiểu gen CYP2C9*3 CYP2C9*2 và VKORC - 1639G > A
bằng phương pháp giải trình tự gen,

2.

Đánh giá hiệu quả của sử dụng thuật toán TOMATO tính liều đầu
Warfarin so với nhóm sử dụng liều thông thường trên lâm sàng ở bệnh
nhân van hai lá cơ học.

8

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về thuốc chống đông
1.1.1. Lịch sử về thuốc chống đông
Thuốc chống đông kháng vitamin K được sử dụng lần đầu từ những
năm 1930 với vai trò là thuốc trừ sâu. Ra đời từ những năm 1960, sau một
loạt báo cáo ở Mỹ về tình trạng chảy máu ở gia súc ăn cỏ ngọt ba lá lên men
có chứa dicoumarol, thuốc kháng vitamin K hiện đã trở thành phác đồ cơ bản
trong liệu pháp chống đông. Chỉ trong vòng 10 năm trở lại đây, số lượng tiêu
thụ nhóm thuốc này đã tăng gấp đôi. Tuy nhiên, nguy cơ xảy ra bệnh lý do
thuốc trong nhóm thuốc này, đặc biệt là nguy cơ chảy máu, lại rất cao. Các
thuốc kháng vitamin K đã gây ra gần 6000 ca tử vong (trong đó, có 4000 ca
có thể tránh được) và 17300 ca nhập viện có thể tránh được mỗi năm. Nhóm
thuốc này cũng là nguyên nhân hàng đầu gây nhập viện do phản ứng bất lợi
của thuốc (12,3%).
Vì vậy, cần theo dõi điều trị thông qua tỷ số bình thường hóa quốc tế
(INR) ít nhất 1 lần/ tháng. Thực tế điều trị đã ghi nhận giá trị INR có thể nằm
ngoài phạm vi điều trị trong khoảng 40% thời gian dùng thuốc.
1.1.2. Các loại thuốc chống đông kháng vitamin K đường uống
- Thuốc kháng đông là kháng vitamin K đường uống là loại thuốc dùng
theo đường uống, có tác dụng kéo dài nhưng xuất hiện muộn. Có hai loại :
+ Dẫn xuất của Coumadine : Sintrom và Warfarin
+ Dẫn xuất của Indanedion : Previscan


9

1.1.3 Cơ chế tác dụng và đặc tính dược lý của thuốc kháng Vitamin K

đường uống
-Thuốc kháng vitamin K là các thuốc chống đông (bảng 1) đặc biệt hiệu
quả trên tĩnh mạch, khác với thuốc chống kết tập tiểu cầu tác động ưu tiên
trên động mạch. Thuốc kháng vitamin K ngăn chặn gián tiếp chu trình đông
máu bằng cách cạnh tranh với vitamin K.
- Thuốc được hấp thu qua niêm mạc ruột, các thuốc này ức chế epoxyd
reductase, enzym tham gia vào hoạt động của vitamin K, do đó ngăn ngừa quá
trình tổng hợp ở gan của một số tiền yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K
(yếu tố II, VII, IX và X), làm giảm tỷ lệ Prothrombine, dẫn đến giảm
thrombine và làm chậm sự hình thành thrombine nên có tác dụng phòng
ngừa huyết khối.


10


11

Thời gian cần để có tác dụng giảm Prothrombine khoảng 5 ngày,
36 giờ đối với yếu tố X, 24 giờ đối với yếu tố IX, 4 giờ đối với yếu tố VII .
Tính chất dược lý
-

Thuốc được hấp thu ở ống tiêu hóa
Thành phần không hoạt tính gắn với Albumin trong huyết tương (>90%)
Thành phần có hoạt tính ở dạng tự do và tham gia vào chuyển hóa

-

(<10%)

Bị đào thải qua nước tiểu
Đi qua được hàng rào rau thai và vào nguồn sữa mẹ

1.1.4.Chỉ định và chống chỉ định thuốc kháng vitamin K đường uống
Các thuốc kháng vitamin K được chỉ định dự phòng các biến chứng
huyết khối trong các bệnh tim mạch có nguy cơ nghẽn mạch, bao gồm:
- Rung nhĩ, đặc biệt rung nhĩ do bệnh van tim là chỉ định tuyệt đối.
- Bệnh van hai lá: hẹp hai lá khít – vừa
- Đặt van nhân tạo, đặc biệt là van cơ học
-Thuốc cũng được sử dụng trong điều trị và dự phòng tái phát huyết khối
tĩnh mạch, đặc biệt trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và nghẽn mạch
phổi sau khi đã dùng heparin, lovenox.
Chỉ định
Dự phòng HKTM (phẫu thuật nguy cơ
cao)
Điều trị huyết khối tĩnh mạch
Điều trị tắc động mạch phổi
Van tim nhân tạo
Bệnh lý van tim
Rung nhĩ
Van tim nhân tạo cơ học (nguy cơ cao)
Hội chứng antiphospholipid và có tiền
sử tắc mạch

Khoảng INR
2–3

2.5 -

Mục tiêu

2.5

3.5

3

Chống chỉ định sử dụng các thuốc kháng vitamin K trong những trường
hợp sau:


12



Phụ nữ có thai



Nguy cơ chảy máu cao hơn lợi ích lâm sàng mang lại


Tình trạng xuất huyết đang tiến triển (VD: xuất huyết tiêu hoá,
…)





Nghiện rượu, ma tuý không kiểm soát được



Rối loạn tâm thần không kiểm soát được

BN suy gan hoặc suy thận nặng

BN không có khả năng theo dõi được xét nghiệm đông máu (PT, INR )
1.1.5. Hạn chế của thuốc kháng vitamin K đường uống
Các thuốc kháng vitamin K có khoảng điều trị hẹp,chỉ từ 2-3, hơn nữa
đáp ứng của nó không thể tiên lượng được, đặc biệt là tỉ lệ bệnh nhân đạt mục
tiêu INR không cao.Nhóm thuốc này, đặc biệt do các thuốc kháng vitamin K
có sự biến đổi lớn giữa các cá thể và ngay trên cùng một bệnh nhân.
Ngược lại, trong trường hợp không đủ liều, nguy cơ huyết khối không
được dự phòng đầy đủ. Cần tư vấn cho bệnh nhân và giám sát các chỉ số sinh
học để theo dõi hiệu quả và hạn chế nguy cơ liên quan đến việc điều trị.


13

Xuất huyết do các thuốc kháng vitamin K là nguyên nhân hàng đầu gây
nhập viện do tác dụng không mong muốn của thuốc. Thêm vào đó, thuốc
kháng vitamin K gây tử vong cho hàng nghìn bệnh nhân mỗi năm, trong đó,
một lượng lớn trường hợp có thể phòng ngừa được. Thuốc khởi phát tác dụng
chậm, thời gian hết tác dụng kéo dài nên khi gặp biến chứng rất nguy hiểm.
Theo nghiên cứu của thạc sỹ Phạm Gia Trung , có 22,78% các bệnh nhân
dùng thuốc kháng vitamin K đường uống xảy ra biến chứng, trong đó có
20.46% biến chứng chảy máu, nhẹ nhất là chảy máu dưới da, nặng hơn là các
chảy máu niêm mạc như chảy máu đường tiêu hóa, chảy máu não có thể ảnh
hưởng tính mạng. Các biến chứng tắc mạch chiếm tỉ lệ nhỏ hơn 2.32% do

14

không đủ liều gây kẹt van hoặc gây tắc mạch.Nhiều nghiên cứu trên Thế giới
như nghiên cứu Cannegierter, Kasuhiko, Matsuyama , đặc biệt nghiên cứu
Gomes trên 125195 bệnh nhân rung nhĩ dùng Warfarin theo dõi trong vòng 13
năm, đã cho thấy Nguy cơ chung của xuất huyết trong suốt thời gian nghiên
cứu là 3,8% (khoảng tin cậy 95% [CI] 3,8% Nott3,9%) mỗi người mỗi
năm . Nguy cơ cao nhất trong 30 ngày điều trị đầu tiên (11,8% [95% CI 11,1
sừng12,4] mỗi người một năm), giảm xuống 3,4% (95% CI 3,4, 3,5) mỗi năm
trong thời gian theo dõi còn lại giai đoạn . Tỷ lệ xuất huyết thô 5 năm thay đổi
đáng kể theo điểm CHADS 2 của

bệnh

nhân khi bắt đầu điều trị

(; p <0,001). Những người có điểm CHADS 2 từ 4 trở lên có tỷ lệ xuất huyết
trung bình cao hơn (16,7% [95% CI 14,3% mật19,4%] mỗi người trong 30
ngày đầu tiên, 6,0% [95% CI 5,7% 5,3% %] mỗi người sau đó một năm) và
những bệnh nhân có điểm CHADS 2 dưới 2 có tỷ lệ xuất huyết trung bình
thấp hơn (1,8% [95% CI 1,6% 50,02%] mỗi người cho số điểm 0, và 2,5%
[95% CI 2,4% Nhận2,6%] mỗi người một năm với số điểm là 1;
1

Hình

). Tương tự, tỷ lệ xuất huyết thay đổi theo tuổi bệnh nhân khi bắt đầu điều

trị. Nguy cơ xuất huyết ở những bệnh nhân trên 75 tuổi là 4,6% (95% CI

4,5% .4,7%) mỗi người một năm, so với 2,9% (95% CI 2,8% Nott3.0%) mỗi
người trong số những bệnh nhân 75 tuổi tuổi hoặc trẻ hơn.


15

Xử trí quá liều kháng vitamin K đường uống


16

1.2.Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc chống đông đường
uống
- Tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K đường uống bị ảnh
hưởng bởi nhiều yếu tố kháng vitathể sống đến tuổi trưởng thành [30]. Theo
các sô liệu điều tra có khoảng 1 triệu người ở Mỹ và 1,2 triệu người ở Châu
Âu măc bệnh tim bẩm sinh người lớn, những bệnh nhân này có tỷ lệ nhập
viện cao gâp 2 lần so v
1.2.1. Gen và tác dụng của thuốc Warfarin
Bằng chứng từ các nghiên cứu kết hợp trên toàn bộ gen đã chỉ ra
rằng kiểu gen góp phần vào sự thay đổi liên cá nhân của đáp ứng với liệu
pháp warfarin. Những nghiên cứu này đã xác định CYP2C9 và VKORC1 là
rất quan trọng trong dược động học của chuyển hóa warfarin [24] . Trong số
35 alen CYP2C9 đã biết, CYP2C9 ∗ 2 và ∗ 3 đa hình đơn nucleotide (SNPs)
được nghiên cứu tốt nhất. Độ thanh thải của Warfarin đã được chứng minh là
giảm khoảng 40% ở những bệnh nhân có đa hình CYP2C9 2 và 75%
với CYP2C9 3[25]. Bệnh nhân có các đa hình này phải có các yêu cầu về liều
lượng khác nhau đáng kể để đạt được cùng chỉ số trị liệu [26] . VKOR1 mã
hóa mục tiêu thuốc của warfarin: enzyme vitamin K epoxide reductase. Một
đa hình phổ biến của VKOR1 là −1639G > A, xảy ra ở vùng quảng bá của

gen và làm thay đổi liên kết yếu tố phiên mã, với các chất mang 1639A cần
liều warfarin ban đầu thấp hơn so với chất mang 1639G [27,28] . Những
nghiên cứu đã chứng minh các tần số alen khác nhaugiữa các nhóm chủng tộc
khác nhau, trong đó đề xuất một lời giải thích cho sự khác biệt quan sát được
trong các yêu cầu về liều dùng warfarin. Các thuật toán định lượng warfarin
dựa trên dược động học cóđã được chứng minh để dự đoán liều warfarin thích
hợp tốt hơn thuật toán lâm sàng hoặc liều cố định [29] . VKORC1 là rất quan
trọng trong dược động học của chuyển hóa warfarin [24] . Trong số


17

35 alen CYP2C9 đã biết, CYP2C9 ∗ 2 và ∗ 3 đa hình đơn nucleotide (SNPs)
được nghiên cứu tốt nhất. Độ thanh thải của Warfarin đã được chứng minh là
giảm khoảng 40% ở những bệnh nhân có đa hình CYP2C9 2 và 75%
với CYP2C9 3[25]. Bệnh nhân có các đa hình này phải có các yêu cầu về liều
lượng khác nhau đáng kể để đạt được cùng chỉ số trị liệu [26] . VKOR1 mã
hóa mục tiêu thuốc của warfarin: enzyme vitamin K epoxide reductase. Một
đa hình phổ biến của VKOR1 là −1639G > A, xảy ra ở vùng quảng bá của
gen và làm thay đổi liên kết yếu tố phiên mã, với các chất mang 1639A cần
liều warfarin ban đầu thấp hơn so với chất mang 1639G [27,28] . Những
nghiên cứu đã chứng minh các tần số alen khác nhaugiữa các nhóm chủng tộc
khác nhau, trong đó đề xuất một lời giải thích cho sự khác biệt quan sát được
trong các yêu cầu về liều dùng warfarin. Các thuật toán định lượng warfarin
dựa trên dược động học cóđã được chứng minh để dự đoán liều warfarin thích
hợp tốt hơn thuật toán lâm sàng hoặc liều cố định [29] .
1.3. Thuật toán TOMATO trong tính liều đầu Warfarin.


18

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1.Đối tượng nghiên cứu
2.1.1.Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là các bệnh nhân thay van hai lá cơ
học được điều trị bằng Warfarin nằm điều trị nội trú tại Viện tim mạch- Bệnh
viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ 01/10/2019-30/05/2020
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn nhóm nghiên cứu
-

Những bệnh nhân được chẩn đoán là suy tim dựa trên các triệu chứng lâm
sàng, ĐTĐ, định lượng ProBNP và siêu âm tim. Các bước chẩn đoán theo
hướng dânx ESC năm 2016
2.1.3.Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu

-

Loại ra khỏi nghiên cứu các bệnh nhân có một hoặc nhiều các tiêu chuẩn sau:
Bệnh nhân bị bệnh gan, thận, tuyến giáp
Bệnh nhân nghiện rượu
Bệnh nhân đang bị nhiễm trùng cấp
Phụ nữ có thai và cho con bú.
Bệnh nhân từ chối không tham gia nghiên cứu.
2.2.Phương pháp nghiên cứu
2.2.1.Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu
2.2.2.Địa điểm nghiên cứu
Viện tim mạch Quốc Gia Việt Nam
2.2.3.Cỡ mẫu và cách chọn mẫu

•

Cỡ mẫu:

Cỡ mẫu được lấy là 60 bệnh nhân chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm
•

Cách chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện:


19

Các bệnh có đủ tiêu chuẩn loại trừ, không phân biệt tuổi, giới được
chọn lần lượt vào nghiên cứu đến khi đủ cỡ mẫu.
2.2.4. Các bước tiến hành:
-

Chọn Bệnh nhân vào nghiên cứu: các bệnh nhân nằm viện sau thay van
hai lá cơ học do bất kì nguyên nhân gì, các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn

-

chẩn đoán, không có tiêu chuẩn loại trừ được đưa vào nghiên cứu.
Làm bệnh án nghiên cứu theo mẫu bệnh án nghiên cứu
Các bệnh nhân nghiên cứu được lấy máu xét nghiêm gen
Các bệnh nhân nghiên cứu được chia thành 2 nhóm: nhóm thứ nhất là
nhóm sử dụng Warfarin dựa theo liều thông thường, nhóm thứ 2 là
nhóm sử dụng Warfarin dựa theo các yếu tố lâm sàng và gen ( sử dụng

-

công thức TOMATO trong tính liều đầu)
Theo dõi dọc theo thời gian,

2.2.5.Phương pháp xác định kiểu gen
-

Địa điểm: Phòng xét nghiệm công ty Gentis
Lấy mẫu: Lấy 2ml máu tĩnh mạch ngoại vi của bệnh nhân thay van tim cơ học
dùng
thuốc chống đông acenocoumarol cho vào ống chứa chất chống đông
EDTA, bảo quản ở nhiệt độ -20 độC cho đến khi phân tích.
- Tách chiết DNA từ máu ngoại vi: Sử dụng Kit Omega-Biotek. Kiểm tra
nồng độ và độ tinh sạch của DNA tách chiết bằng phương pháp đo quang, dựa
vào tỷ lệ A260nm/A280nm = 1,8 - 2,0
- Xác định kiểu gen CYP2C9*3 và VKORC1
- 1639G > A bằng kỹ thuật PCR và giải trình tự gen:
- Vùng gen chứa SNP CYP2C9*3 (rs1057910) và VKORC1 - 1639G >
A (rs9923231) được khếch đại bằng cặp mồi đặc hiệu có trình tự lần lượt là:
Mồi xuôi: 5’ TACACTCCCATCATGCCTG 3’.
Mồi ngược: 5’ GACCATCGTCAATCTCTACC 3’.
Mồi xuôi: 5’ GCATCTGTAACCATCCTCTC 3’.


20

Mồi ngược: 5’ GTGTCAAGATTCAGTTCTTTCC 3’.
- Thành phần phản ứng PCR: dNTP Mix: 0,2mM; Q5 Hingh-Fidelity
DNA polymerase: 0,02u/µl; mồi xuôi và mồi ngược: 0,5uM; DNA: 50ng/µl.
- Chu trình nhiệt của phản ứng PCR: 98oC trong 3 phút; 35chu kỳ, 95oC

trong 10 giây;
gắn mồi 63oC trong 30 giây, tiếp theo là 72oC trong 30 giây và cuối
cùng là 72oC trong 5 phút.
- Sản phẩm PCR được điện di kiểm tra trên gel agarose 1,5%, sau đó
được tinh sạch
để giải trình tự.
- Giải trình tự trên hệ thống 3500 Automatic DNA Segmentation
Analyzer
(Applied Biosystems) và BigDye Kit Terminator v3.1 cycle sequencing.
Các kết
quả trình tự được phân tích trên phần mềm
BioEdit 7.1.9.
2.2.6 Phương pháp xác định INR:
Người bệnh được giải thích về mục đích của việc lấy máu làm xét
nghiệm, in phiếu chỉ định theo mẫu.
Bệnh phẩm được lấy vào ngày thứ nhất trước khi bệnh nhân dùng
Warfarin , sau 2 ngày, 5 ngày, 7 ngày, 14 ngày sau khi dùng Warfarin.
Lấy 3ml máu tĩnh mạch vào ống có chất chống đông là heparin, máu không
vỡ hồng cầu, bệnh phẩm được gửi ngay xuống khoa xét nghiệm huyết học
trong vòng 30 phút.
2.2.7. Các thông số nghiên cứu:
2.2.7.1.Các thông số về đặc điểm chung của BN nghiên cứu:
Stt

Thông số nghiên cứu

Đặc điểm


21

1
2
3
4
5
6
7
8

Tuổi
Giới
Cân nặng
Chiều cao
Kiểu gen CYP2C19*2
Kiểu gen CYP2C19*3
Kiểu gen VKORC1 G/A
PT-INR

Năm
Nam/nữ
kg
cm
Nguyên thủy hay đột biến
Nguyên thủy hay đột biến
Nguyên thủy hay đột biến

2.3.Xử lý số liệu:

-

Số liệu sau khi thu thập được xử lý trên máy tính bằng phần mềm SPSS 20.0
Các số liệu được thể hiện dưới dạng:
Biến liên tục được biểu diênx bằng trung bình và độ lệch chuẩn
Biến định tính sử dụng tỷ lệ %
Đánh giá tương quan giữa 2 biến định trính: dùng hệ số tương quan OR
So sánh 2 trung bình dùng T-test.

2.4.Đạo đức trong nghiên cứu
- Tiến hành nghiên cứu với tinh thần trung thực.
- Các thông tin liên quan đến đối tượng nghiên cứu được giữ bí mật, chỉ
phục vụ cho mục đích nghiên cứu.
CHƯƠNG 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1.Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu:
Stt
1
2
3
4

Đặc điểm
Tuổi (năm)
Giới: Nam/nữ
Cân nặng
Chiều cao

TB+ ĐLC

Min-max

Bảng 3.2: Tỷ lệ kiểu gen CYP2C19 và VKORC1 trong quần thể nghiên cứu


22

Kiểu gen
CYP2C9*2 CC
CYP2C9*2 CT
CYP2C9*2TT
CYP2C9*3AA
Cyp2c19*3AC
CYP2C9*2CC
VKORC1GG
VKORC1GA
VKORC1AA

N%

Liều warfarin đầu

Bảng 3.3.Thời gian trung bình để đạt mục tiêu INR của 2 nhóm
Nhóm 1

Nhóm 2

Thời gian trung
bình ( ngày)

Bảng 3.4. So sánh tỉ lệ biến chứng của hai nhóm
Biến chứng
Xuất huyết dưới da
Xuất huyết dạ dày
Xuất huyết não
Kẹt van
Tắc mạch

Nhóm 1

Nhóm 2

N(%)


23

CHƯƠNG 4
DỰ KIẾN BÀN LUẬN
4.1.Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
4.2.Tỷ lệ các kiểu gen trong quần thể nghiên cứu , so sánh với các nghiên
cứu trước ở Việt Nam và trên Thế giới.
4.3 Mối liên quan giữa tuổi và liều lượng Warfarin
4.3.1. Mối liên quan giữa BMI và liều lượng Warfarin
4.3.2. Mối liên quan giữa các kiểu gen và liều lượng Warfarin.
4.3.3. So sánh số ngày đạt mục tiêu PT – INR giữu 2 nhóm có sử dụng
thuật toán TOMATO tính liều Warfarin và nhóm sử dụng liều thông
thường.
4.3.4. So sánh biến chứng khi dùng Warfarin giữa 2 nhóm

DỰ KIẾN KẾT LUẬN


24

1. Các yếu tố dịch tễ
2. Tổn thương
3. Mối liên quan…

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ


TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Lê Hồng Anh (2001), Bước đầu tìm hiểu một số yếu tố làm thuận lợi dẫn
đến suy tim nặng ở bệnh nhân bệnh van tim do thấp. Luận văn tốt nghiệp
bác sy y khoa

2.

Anker S.D và các cộng sự. (2009), "Ferric carboxymaltose in patients
with heart failure and iron deficiency", N Engl J Med. 361(25), tr. 243648.

3.

Arora N.p và Ghali J.K (2013), "Iron deficiency anemia in heart failure",
Heart Fail Rev. 18(4), tr. 485-501.

4.

Arora N.p và Ghali J.K (2014), "Anemia and iron deficiency in heart
failure ", Heart Fail Clin. 10(2), tr. 281-94.

5.

Basil s và các cộng sự. (2005), "Anaemia and HF: statement of the
problem", Nephrol Dial Tránplant

6.

Bauer M, Ressl s và Walter E (2015), "Iron Deficiency In Patients With
Chronic Heart Failure: A Systematic Literature Review", Value Health.
18(7), ừ. A405.

7.

Beck-da-Silva L, Rohde L.E và Clausell N (2013), "Iron therapy in
patients with heart failure. A straight shot", Int J Cardiol. 168(5), tr.
5071-2.

8.

Belmar Vega L và các cộng sự. (2016), "Investigation of iron deficiency
in patients with congestive heart failure: A medical practice that requires
greater attention", Nefrologia. 36(3), tr. 249-54.

9.

Bertolet BD, Freund G và et al (1990), "Unrecognized left ventricular

dysfunction in an apparently healthy cocain abuse population study",
Eur Heat J. 13, tr. 535-40.

10.

Bibbins- Dmingo K và các cộng sự. (2004), "Predictors of heart failure
in patients with type 2 diabetes and macrovascular disease: an analysis of
the PRO active study.", Circulation. 110 tr. 1424-30.