ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ sốc NHIỄM KHUẨN có hội CHỨNG ĐÔNG máu rải rác TRONG LÒNG MẠCH

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

PHẠM THANH BẰNG

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SỐC NHIỄM KHUẨN
CÓ HỘI CHỨNG ĐÔNG MÁU RẢI RÁC TRONG
LÒNG MẠCH

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

HÀ NỘI - 2017


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

PHẠM THANH BẰNG

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SỐC NHIỄM KHUẨN
CÓ HỘI CHỨNG ĐÔNG MÁU RẢI RÁC TRONG

LÒNG MẠCH
Chuyên ngành
Mã số

: Truyền nhiễm
: 60720153

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Nguyễn Văn Kính
TS. Trần Văn Giang


3

HÀ NỘI - 2017
MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
APTT

: Activated partial thromboplastin time
(Thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần)

DIC

: Disseminated intravascular coagulation

ĐMRRTLM

: Đông máu rải rác trong lòng mạch

FDP

: Fibrinogen Degradation Products
(Sản phẩm giáng hóa của fibrinogen)

LPS

: Lypopolysacharide

PAF

: Platelet Agaregation Factor (yếu tố ngưng tập tiểu
cầu)

PT %

: Tỷ lệ Prothrombin

RLĐM

: Rối loạn đông máu

SIRS

: Systemic Imflamatory Responde Symdrome

SLTC

: Số lượng tiểu cầu

SNK

: Sốc nhiễm khuẩn

TNF

: Tumor necrosis factor (yếu tố hoại tử u)

MAP

: Mean arterial pressure

HATT

: Huyết áp tâm thu

ROTEM

:


4

DANH MỤC BẢNG


5

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


6

DANH MỤC HÌNH


7

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốc nhiễm khuẩn là tình trạng đáp ứng của toàn cơ thể đối với vi
khuẩn và độc tố vi khuẩn gây bệnh dẫn đến tình tạng tụt huyết áp đi đôi
với tình trạng suy đa cơ quan, phủ tạng do thiếu máu, thiếu oxy tổ chức dù
đã bù đủ khối lượng tuần hoàn. Sốc nhiễm khuẩn là một hội chứng lâm
sàng nặng, thường gặp và là một trong những nguyên nhân gây tử vong cho
các bệnh nhân điều trị tại khoa cấp cứu và hồi sức tích cực [4],[5],[9],[21],
[22],[23],[24],[36].
Ngày nay, mặc dù đã có nhiều tiến bộ về khoa học kỹ thuật và sinh
bệnh học cũng như áp dụng các phương pháp điều trị mới, toàn diện,
chuyên sâu với hệ thống máy móc hiện đại nhưng sốc nhiễm khuẩn vẫn
có tiên lượng nặng , tỷ lệ tử vong cao lên tới 45-80% [4],[5],[9],[22],[23],
[24]. Chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn và các rối loạn đi kèm ở giai đoạn
sớm sẽ giúp nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tỷ lệ t ử vong c ủa bệnh.
Kết quả điều trị phụ thuộc vào kết quả kiểm soát nhiễm khuẩn, đảm
bảo huyết động, điều chỉnh các rối loạn chức năng, trong đó có r ối lo ạn
chức năng của hệ thống đông máu. Tuy nhiên việc đi ều ch ỉnh r ối lo ạn
đông máu chỉ đem lại hiệu quả khi đánh giá chính xác và đầy đ ủ r ối loạn
này [1],[6],[18].
Sốc nhiễm khuẩn là một trong những yếu tố gây ra sự ứ trệ tuần

hoàn tạo điều thuận lợi cho quá trình rối loạn đông máu phát tri ển.
Nhiều tác giả trên thế giới đã chứng minh được rằng ở bệnh nhân s ốc
nhiễm khuẩn có hiện tượng tăng hoạt hóa hệ thống đông máu và ức ch ế
hệ thống các yếu tố chống đông dưới tác dụng cuả vi khuẩn và đ ộc t ố
của nó thông qua vai trò của tế bào nội mạc, bạch cầu, ti ểu c ầu và các


8
cytokine…Mặt khác, rối loạn đông máu lại gây nên tình trạng ch ảy máu
và giảm tưới máu các cơ quan trong cơ thể gây ra bệnh cảnh suy đa ph ủ
tạng tạo điều kiện cho sốc phát triển và duy trì, tạo thành một vòng
xoắn bệnh lý nặng nề. Việc điều chỉnh đúng các rối loạn đông máu đi
kèm trong sốc nhiễm khuẩn sẽ góp phần cắt đứt vòng xoắn bệnh lý,
nâng cao khả năng tỷ lệ điều trị thành công và sống sót c ủa bệnh nhân
[19],[20],[31],[32],[35],[38],[40]. Trong đó, ROTEM là một xét nghiệm
tiên tiến khắc phục các nhược điểm của các xét nghiệm đông máu c ổ
điển mang lại và đưa ra các chỉ định điều trị đúng đắn, giúp ngăn c ản và
phục hồi các rối loạn đông máu một cách chuẩn xác.
Tại khoa Cấp cứu và khoa Điều trị tích cực Bệnh viện Bệnh Nhiệt
đới trung ương hằng ngày đều có các bệnh nhân sốc nhiễm khu ẩn đi ều
trị. Với mong muốn được góp một phần nhỏ vào việc thúc đ ẩy và tăng
cường khả năng chẩn đoán và điều trị thành công các bệnh nhân sốc
nhiễm khuẩn có rối loạn đông máu, chúng tôi tiến hành nghiên c ứu đ ề
tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết qu ả đi ều tr ị s ốc nhi ễm
khuẩn có hội chứng đông máu rải rác trong lòng m ạch” với hai mục
tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân sốc nhiễm

2.

khuẩn có hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch.
Nhận xét kết quả điều trị tình trạng rối loạn đông máu trên
bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn dựa trên hệ thống ROTEM.


9

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Từ xa xưa, con người đã bắt đầu có những khái ni ệm đ ầu tiên v ề
bệnh nhiễm trùng. Khái niệm về nhiễm trùng - Sepsis lần đầu tiên xuất
hiện trong các bài thơ của Homer từ 2700 năm trước, xuất phát tr ực tiếp
từ một thuật ngữ cổ của Hy Lạp là Sepo có nghĩa là s ự th ối r ữa. Thu ật
ngữ này cũng được tìm thấy trong các tác phẩm của nhà bác h ọc
Hipocrates những năm 400 BC[14] Từ hơn một thế kỷ trước,
Schottmueller đã báo cáo về việc vi trùng gây bệnh xâm nhập vào cơ th ể,
vào máu và là thủ phạm gây ra các triệu chứng toàn thân và nh ững dấu
hiệu thay đổi cơ thể. Thuật ngữ “ nhiễm trùng” đã được hiểu là s ự đáp
ứng của hệ thống cơ thể đối với vi trùng [14],[22],[41].
Trong vài thập niên gần đây, SNK ngày càng gặp nhiều và là nguyên
nhân gây tử vong hàng đầu ở các khoa Hồi sức cấp cứu, đ ứng hàng th ứ
13 trong những nguyên nhân gây tử vong tại Mỹ. Tỷ lệ tử vong liên quan
đến mức độ trầm trọng của SNK và bệnh lý nền kèm theo. Tỷ lệ tử vong
của SNK ở Mỹ khoảng 35- 50% [9],[14],[23],[24],[29].
1.1. Sốc nhiễm khuẩn
1.1.1. Nguyên nhân sốc nhiễm khuẩn
-

Kinh điển SNK được coi là hậu quả của nhiễm khuẩn huy ết Gram âm.
Tuy vậy ngày nay, người ta còn thấy SNK do vi khuẩn Gram d ương, các vi

-

khuẩn kỵ khí, vi khuẩn không điển hình gây nên [14],[41].
Hầu hết các loại vi khuẩn đều có thể gây bệnh cảnh nhiễm khuẩn huy ết
và có khả năng dẫn tới nhiễm khuẩn huyết. Trong đó, hầu hết các
trường hợp do vi khuẩn Gram âm gây ra chiếm 60-80% các tr ường h ợp,
các vi khuẩn Gram dương chiếm khoảng 20-30% các tr ường h ợp [37].


10
Ngoài ra còn các vi khuẩn kỵ khí, các vi khuẩn không đi ển hình … cũng
-

gây nên bệnh cảnh nhiễm khuẩn huyết.
Các vi khuẩn Gram âm hay gặp là: Escherichia Coli, Klebsiella Enterobacter,

-

Salmonella, Pseudomonas Aeruginods, Burkholderia Pseudomallei.
Các vi khuẩn Gram dương gây bệnh thường gặp là: Streptococcus

-

Pneumonia, Staphylococcus Aereus, Streptococcus Suis.
Các vi khuẩn kỵ khí như Clostridium Perfringens, Bacterodies Fragilis…
1.1.2. Khái niệm và tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết và sốc
nhiễm khuẩn

1.1.2.1. Khái niệm
Theo cập nhật của Surviving Sepsis Campaign 2016 đã đ ưa ra định
nghĩa lần thứ 3 về tình trạng nhiễm khuẩn (Sepsis) và Sốc nhiễm khuẩn
(Septic shock) và bỏ qua định nghĩa về nhiễm khuẩn n ặng (Severe
Sepsis) của các định nghĩa trước đây [1],[11],[26],[28],[30],[33],[34].

-

Nhiễm khuẩn huyết (Sepsis) được định nghĩa đáp ứng của cơ th ể đối
với nhiễm trùng bị mất kiểm soát, gây nên rối loạn các tạng đe d ọa tính

-

mạng.
Sốc nhiễm khuẩn (Septic shock) là tình trạng nhiễm trùng (sepsis) có:
+ Tụt huyết áp kéo dài (HATT < 90 mmHg hoặc giảm > 40mmHg so
với huyết áp cơ bản của bệnh nhân) đòi hỏi phải dùng thuốc vận mạch
để duy trì một huyết áp trung bình (MAP) ≥ 65 mmHg.
+ Bất thường của tế bào và chuyển hóa với lactat > 2 mmol/l
(>18mg/dl) đe dọa nguy cơ tử vong mặc dù đã bồi phụ dịch đ ầy đ ủ.
1.1.2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết
Theo khuyến cáo năm 2016 của tổ chức Surviving Sepsis Campaign
(Chiến dịch cải thiện sự sống sót cho bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết
nặng) đã đưa ra định nghĩa mới về NKH và các tiêu chuẩn ch ẩn đoán
NKH [1],[10],[30],[33],[34]. Các tiêu chuẩn chẩn đoán NKH bao g ồm:

-

Bằng chứng của nhiễm khuẩn: cấy máu …

11

-

Rối loạn chức năng các cơ quan được đánh giá bằng thang điểm SOFA

-

thay đổi cấp tính ≥ 2 điểm
Các bệnh nhân tại ICU nghi ngờ nhiễm khuẩn có thể nhận biết nhanh chóng
tại giường với quick SOFA (qSOFA) hay HAT với ≥ 2 các triệu chứng sau:
+ Hypotension – Hạ huyết áp tâm thu ≤ 100 mmHg
+ Altered mental status – Trạng thái tinh thần thay đổi (Glasgow < 15

-

điểm)
+ Tachypnoea – Thở nhanh, nhịp thở ≥ 22 lần/phút
Định nghĩa mới của Sepsis-3 (SSC 2016) được s ử dụng thay thế cho các
định nghĩa trước đây , có độ tin cậy cao hơn cho các nghiên c ứu d ịch t ễ
và các thử nghiệm lâm sàng, giúp cho các bệnh nhân NKH hoặc có nguy
cơ bị NKH được phát hiện sớm hơn và xử lý kịp th ời hơn.
Bảng 1.1: Cách tính thang điểm SOFA
SOFA
0
PaO2/FiO2
≥ 400
mmHg
(53,5)

(kPa)
Tiểu cầu
≥ 150
(10^3 /µl)
Bilirubin
mg/dl
< 1,2 (20)
(µmol/l)

Chức năng
tim mạch

1

2

< 400
(53,5)

< 300 (40)

<150

<100

1,2-1,9
(20-32)

2,0-5,9
(33-101)

3
< 200 (26,7)
với sự hỗ
trợ hô hấp

4
< 100 (13,3) với
sự hỗ trợ hô hấp

<50

<20

6,0-11,9
(102-204)

>12,0 (204)

Dopamine 5,1Dopamine
15µg/kh/ph
>15 µg/kh/ph
Dopamine <5
hoặc
hoặc Epinephrine
MAP ≥
MAP < 70 µg/kh/ph
epinephrine ≤
> 0,1 µg/kh/ph
70mmHg

mmHg
Hoặc
0,1µg/kh/ph
hoặc
Dobutamine
Norepinephrin ≤ Norepinephrin >
0,1µg/kh/ph
0,1 µg/kh/ph

Điểm
15
Glasgow
Creatinin
mg/dl
<1,2 (110)
(µmol/l
Nước tiểu
ml/ngày

13-14

10-12

6-9

<6

1,2-1,9
(110170)

2,0-3,4
(171-299)

3,5-4,9
(300-440)

>5,0
(440)

<500

<200


12

Hình 1.1. Cập nhật chẩn đoán NKH (Sepsis)
(theo Surviving Sepsis Campaign 2016)
1.1.2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán Sốc nhiễm khuẩn
Năm 2016, Surviving Sepsis Campain đã đưa ra định nghĩa và tiêu
chuẩn chẩn đoán mới cho Sốc nhiễm khuẩn [1],[10],[30],[33],[34]
+ Tình trạnh nhiễm trùng (sepsis).
+ Tụt huyết áp kéo dài (HATT < 90 mmHg hoặc giảm > 40mmHg so
với huyết áp cơ bản của bệnh nhân) đòi hỏi phải dùng thuốc vận mạch
để duy trì một huyết áp trung bình (MAP) ≥ 65 mmHg.
+ Bất thường của tế bào và chuyển hóa với lactat > 2 mmol/l (>18
mg/dl) đe dọa nguy cơ tử vong mặc dù đã bồi phụ dịch đầy đ ủ.
1.2. Sinh lý quá trình đông máu
Đông máu là quá trình máu chuyển từ thể lỏng thành th ể đặc, do s ự
chuyển Fibrinogen thành Fibrin không hòa tan làm máu đông l ại. C ục

máu đông có tác dụng bịt kín tổn thương một cách vững ch ắc. Sự cân
bằng giữa những yếu tố đông máu và các yếu tố ức chế đông máu là r ất
cơ bản, khi bị phá vỡ sẽ làm chảy máu hoặc gây huy ết khối.[2],[13],[16]
1.2.1. Các yếu tố đông máu
Đa số các yếu tố đông máu có mặt trong huyết tương dưới dạng tiền
chất chưa hoạt động, chúng sẽ được hoạt hóa và chuy ển thành dạng men


13
hoạt động bởi các kích thích gây đông máu. Theo đề nghị của Koller, năm
1954, Ủy ban Danh pháp Quốc tế đã dùng các số La mã đ ể đ ặt tên và ký
hiệu từ I đến XIII, thứ tự các chữ số này có ý nghĩa l ịch s ử ch ứ ko có ý
nghĩa chức năng. Tuy nhiên về sau đã có sự thay đổi nh ư bỏ yếu tố số VI
do trùng lặp, nhưng bên cạnh đó lại có một số yếu tố đ ược phát hiện
thêm như Prekallikrein, Kininogen trọng lượng phân tử cao [13],[16].
Bảng 1.2: Các yếu tố đông máu
Danh pháp quốc
tế
Yếu tố I
Yếu tố II
Yếu tố III
Yếu tố IV
Yếu tố V
Yếu tố VII
Yếu tố VIII
Yếu tố IX
Yếu tố X
Yếu tố XI
Yếu tố XII
Yếu tố XIII

Yếu tố tiểu cầu
Prekallikrein

Tên thông thường

Nơi khu
trú
Fibrinogen
Huyết
tương
Protrombin
Huyết
tương
Thromboplastin của mô
Mô
Calci
Huyết
tương
Proaccelerin
Huyết
Yếu tố không bền
tương
Proconvertin
Huyết
Yếu tố bền vững
tương
Yếu tố chống Hemophilia A
Huyết
tương
Yếu tố chống Hemophilia B

Huyết
Yếu tố Christmas
tương
Yếu tố Stuart
Huyết
Yếu tố Stuart – Power
tương
Yếu tố chống Hemophilia C
Huyết
Tiền throboplastin huyết tương tương
(PTA)
Yếu tố Hageman
Huyết
Yếu tố tiếp xúc
tương
Yếu tố ổn định Fibrin
Huyết
tương
Yếu tố III cuả tiểu cầu
Tiểu cầu
Yếu tố Fletcher
Huyết
tương


14
Kininogen
cao Yếu tố Fitzgerald, HMWK
phân tử
(high molecular weight kininogen)

1.2.2. Cơ chế đông máu

Huyết
tương

Quá trinh đông máu diễn theo 2 con đường đó là :
* Con đường đông máu nội sinh: Là con đường đông máu có s ự tham
gia của đa số các yếu tố đông máu và theo quy luật diễn tiến m ở r ộng do
vậy mà rất cơ bản và bền vững.
-

Giai đoạn tiếp xúc :
Đây là bước khởi đầu của con đường đông máu nội sinh. Quá trình
đông máu thực sự được hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu tố XII, XI,
Kallikrein, HMWK vào bề mặt tích điện âm (tổ chức dưới nội mạc, thủy
tinh, kaolin, polymer…). Bắt đầu là sự tiêu protein của yếu tố XII tạo ra
yếu tố XIIa (yếu tố XI hoạt hóa). Yếu tố XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein để
chuyển Prekallikrein Kallikrein, sự hoạt hóa này đóng vai trò trung gian
của HMWK. Kallikrein xúc tác sự chuyển yếu tố XII thành yếu tố XIIa
nhiều hơn . Nhờ sự khuếch đại này mà trong thời gian rất ngắn tạo ra rất
nhiều yếu tố XIIa. Đồng thời , yếu tố XIIa lại xúc tác sự chuyển yếu tố XI
thành yếu tố XIa, Dưới tác động của yếu tố XIa và sự có mặt của ion Ca 2+,
yếu tố IX chuyển thành yếu tố IXa. Yếu tố IX sẽ cùng với yếu tố VIII hoạt
hóa (VIIIa) cùng với sự có mặt của ion Ca 2+ và phospholipid (yếu tố 3 của
tiểu cầu) chuyển yếu tố X thành Xa.

-

Giai đoạn hoạt hóa prothrombin:
Sự hoạt hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (yếu tố IIa)

được thực hiện do một phức hợp gọi là prothrombinase gồm Xa,Va, Ca 2+
và phospholipid. Sự hoạt hóa này sảy ra ở bề mặt tiểu cầu đã hoạt hóa
và bề mặt huyết quản đã tổn thương vì ở đó có nhiểu phospholipid và
yếu tố V. Kết quả của sự hoạt hóa này là prothrombin chuy ển thành


15
thrombin. Thrombin tạo ra có vai trò cực kỳ quan trọng trong việc thúc
đẩy hoạt đông mở rộng của quá trình đông máu. Thrombin có tác d ụng
lên việc chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa và V thành Va.
* Con đường đông máu ngoại sinh
Xảy ra do máu tiếp xúc với các yếu tố tổ chức (tissue factor-TF). Con
đường đông máu ngọai sinh xảy ra rất nhanh do các bước hoạt hóa đ ể
tạo thrombin ngắn và trực tiếp hơn so với con đường đông máu nội sinh.
-

Phức hợp yếu tố tổ chức – yếu tố VIIA (TF-VIIa)
Do TF có ái tính cao với yếu tố VII, cho nên khi tổn th ương m ạch
máu với sự có mặt của Ca2+ thì TF kết hợp với VII tạo nên phức hợp (TFVII) đẳng phân. Nhờ sự kết hợp này mà yếu tố VII được hoạt hóa (VIIa).

-

Hoạt hóa yếu tố X và yếu tố IX
Phức hợp yếu tố tổ chức và VIIa (TF-VIIa) có thể xúc tác đ ể hoạt
hóa được cả yếu tố X và yếu tố IX. Tuy nhiên, ái tính v ới y ếu t ố X hay IX
là phụ thuộc vào nồng độ TF.
+ Khi nồng độ TF cao thì phức hợp TF-VIIa sẽ hoạt hóa trực tiếp yếu tố
X.

+ Khi nồng độ TF thấp thì phức hợp TF-VIIa sẽ hoạt hoá y ếu tố IX.

Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid và ion Ca 2+ sẽ kết hợp

với yếu tố VIIIa để hoạt hóa yếu tố X thành yếu tố Xa. Yếu tố Xa kết h ợp
với yếu tố Va với sự có mặt của ion Ca 2+ và phospholipid sẽ hoạt hóa yếu
tố II thành yếu tố IIa (thrombin).
* Sự tạo thành Fibrin
Thrombin được tạo ra qua 2 con đường nội sinh và ngoại sinh là
một enzyme chuyển fibrinogen thành fibrin. Thrombin đã cắt các m ối
liên kết peptid của fibrinogen để tạo ra chuỗi fibrin monomer. Các fibrin
monomer sẽ liên kết với nhau để tạo thành các fibrin polymer. Đây v ẫn


16
còn là các liên kết chưa bền vững do có sự chuy ển đ ổi di ễn ra theo c ả
hai chiều và vẫn còn một số fibrin monomer còn tồn tại ở dạng t ự do.
Dưới tác dụng của thrombin, yếu tố XIII được hoạt hóa thành y ếu
tố XIIIa nhờ sự xúc tác của Ca2+. Chính yếu tố XIIIa làm cho các fibrin
polymer trở thành không tan. Mặt khác, yếu tố XIIIa còn tạo ra m ối liên
kết không phục hồi giữa fibrin với các protein khác nh ư fibronectin, αantiplasmin nhờ đó mà cục máu đông vững chắc hơn.
* Điều hòa quá trình đông máu
Cơ chế điều hòa đông máu thông qua một việc khống chế các ch ất
đông máu đã hoạt hóa bằng cách hòa lãng chúng trong tu ần hoàn , r ồi
bất hoạt bằng các chất ức chế sinh lý trong huyết tương hay trong tế
bào.
-

Antithrombin III (AT-III) có khả năng bất hoạt được phần l ớn các y ếu tố
đông máu đã được hoạt hóa bằng con đường nội sinh (XIIa, XIa, IXa, Xa,

-

thrombin, kallikrein) plasmin và cả urokinase.
Chất ức chế con đường yếu tố tổ chức (tissue factor pathway inbihitor –
TFPI) có tác dụng ức chế yếu tố Xa và yếu tố VIIa trong ph ức h ợp TF-

-

VIIa. TFPI được tổng hợp ở tế bào nội mô chính và ở gan.
α2-macroglobilin (α2-MG) có khả năng ức chế thrombin và kallikrein.
Hệ thống protein C, protein S và thrombomodulin: có tác dụng bất ho ạt
Va và VIIIa, do đó gián tiếp kiểm soát sự tạo thành Xa và thrombin.


17

Hình 1.2. Cơ chế đông máu
(Theo M.A. Laffan và A.E.Bradshaw, Practical haemtology 8th edition;
1994)
1.2.3. Quá trình tiêu fibrin
Tiêu sợi huyết xảy ra ngay sau khi hình thành cục máu đông. Đây
cũng là một phản ứng sinh lý của cơ thể, làm tan cục máu đông làm khai
thông dòng máu bị tắc nghẽn.
1.2.3.1. Các yếu tố tham gia trong hệ thống tiêu fibrin
- Plasminogen: được tổng hợp ở gan, có mặt trong huy ết tương, tế
bào, bạch cầu đoạn trung tính, tiểu cầu và bề mặt tế bào n ội mạc.
Plasminogen là tiến tố bất hoạt của plasmin. Khi có s ự tác đ ộng c ủa
plasmin tự do thì glu-plasminogen có thể tách ra m ột s ố peptid nh ỏ và
tạo thành lys-plasminogen, dễ bị hoạt hóa và có ái tính cao hơn với
fibrin.
- Plasminogen là một enzyme tiêu giống trypsin có tác d ụng tiêu hóa

các sợi fibrin mà còn tiêu hóa cả các chất khác nh ư fibrinogen, y ếu t ố V,


18
yếu tố VIII, yếu tố II, yếu tố XII, yếu tố Von-willerbrand, m ột s ố thành
phần bổ thể và hệ liên võng nội bào.
- Các chất hoạt hóa plasminogen: Plasminogen muốn phát huy tác
dụng thì phải được hoạt hóa để chuyển thành plasmin. Có r ất nhiều
chất tham gia quá trình hoạt hóa này:
+ Chất hoạt hóa plasminogen tổ chức (tissue plasminogen activator:
t-PA) t-PA là một serin protease được sản xuất chủ yếu ở tế bào nội
mạc của tĩnh mạch, mao mạch, động mạch phổi …. Nó được thải tr ừ qua
gan chủ yếu dưới dạng có liên kết với yếu tố ức chế hoạt hóa
plasminogen-1 (PAI-1). Ngoài ra, t-PA còn được thải trừ bởi các tế bào
thuộc hệ liên võng nội mô.
+ Urokinase (human-urokinase – type plasminogen activator: u-PA)
được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào thận dưới dạng tiền chất là prourokinase và được bài xuất ra nước tiểu. Urokinase có tác dụng hoạt hóa
plasminogen.
Tác dụng này xảy ra dù có hay không fibrin.
1.2.3.2. Quá trình tiêu fibrin
- Hoạt hoá plasminogen thành plasmin
Khi fibrin của cục máu đông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tượng
kích hoạt plasminogen. Fibrin là chất kích thích ch ủ y ếu và quan tr ọng
nhất để khởi phát sự hoạt hóa plasminogen và từ đó sẽ dẫn đ ến quá
trình tiêu fibrin. Các chất hoạt hóa plasminogen (t-PA, u-PA) ho ạt đ ộng
theo cơ chế cắt mối liên kết peptid ở vị trí ARG 561và Val 562 để tạo
thành plasmin.
Do cấu trúc đặc thù nên cả t-PA và plasminogen đều cùng g ắn lên
fibrin nên phản ứng hoạt hóa plasminogen thành plasmin xảy ra ngay t ại

19
chỗ. Plasmin tạo thành chỉ để tiêu chính sợi fibrin đó, vì vậy không có
plasmin tự do lưu hành.
+ Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin
Plasmin làm phân hủy fibrin không hòa tan và tạo thành các s ản
phẩm thoái hóa có trọng lượng phân tử thấp hòa tan. Plasmin không ch ỉ
có tác dụng với fibrin mà còn cả tác dụng với fibrinogen. S ự thoái hóa
fibrin diễn ra qua nhiều giai đoạn.
Giai đoạn sớm tạo ra các sản phẩm X và Y. Các sản ph ẩm này ức ch ế
sự trùng hợp các monomer của fibrin.
Giai đoạn muộn (sau 24 giờ) tạo ra các sản phẩm D và E. Chất D và
E có tác dụng tăng hiệu lực xúc tác của các chất hoạt hóa plasminogen.
Tất cả các FDPs đều có hiệu lực chống ngưng tập tiểu cầu.
Quá trình tiêu fibrin được điều hòa bởi các chất hoạt hóa
plasminogen 1 và 2 (PAI-1 và PAI-2) các chất kháng plasmin sinh lý nh ư
α2-antiplasmin (α2-AP).

1.3. Rối loạn đông máu ở bệnh nhân SNK
1.3.1. Thay đổi hệ thống đông máu ở bệnh nhân SNK
1.3.1.1. Cơ chế bệnh sinh
Bình thường trong cơ thể, hệ thống đông máu và tiêu fibrin ở tr ạng
thái cân bằng động giữa toàn bộ các enzyme tiêu protein, các đồng y ếu
tố enzyme và các chất ức chế. Một khi có s ự tác động của các y ếu t ố
bệnh nguyên: nội độc tố cuả vi khuẩn Gram âm hay ngoại độc tố của vi
khuẩn Gram dương… vào bất kỳ một khâu nào của hệ th ống này thì đều
có thể xảy ra RLĐM. Nếu sự tác động này tạo ra được một số lượng l ớn


20

thrombin và plasmin và với một phạm vi lan tỏa thì c ố th ể dẫn đ ến r ối
loạn đông máu trầm trọng như đông máu rải rác trong lòng m ạch ho ặc
tiêu sợi huyết [3],[7],[15],[35],[39],[40].
Nhiều thực nghiệm tiêm nội độc tố chiết xuất từ vi khuẩn vào máu
của động vật thực nghiệm cho thấy sự xuất hiện tình trạng RLĐM, tình
trạng SNK trên động vật thực nghiệm và động vật chết. Kiểm tra giải
phẫu bệnh thấy có hiện tượng đông máu nội mạc ở vi tuần hoàn hoặc ở
nội tạng. Một số tác giả khác còn chiết xuất được nội đ ộc t ố của vi
khuẩn trong huyết tương của bệnh nhân DIC do nhiễm khuẩn huy ết,
đây là bằng chứng chứng minh vai trò của nội độc tố vi khuẩn kh ởi đ ộng
quá trình đông máu ở bệnh nhân SNK. [3],[35],[39]. Qua th ực nghiệm,
các tác giả nhận thấy RLĐM xảy ra do có sự can thiệp của nhiều y ếu t ố
và có thể chia làm 2 nhóm:
-

Nhóm các yếu tố phát động cần thiết như: nội độc tố của vi khu ẩn Gram
âm, ngoại độc tố của vi khuẩn Gram dương, các chất trung gian do vi
khuẩn tiết ra…có vai trò khởi động con đường đông máu n ội sinh và

-

ngoại sinh hoặc phát động quá trình ngưng tập tiểu cầu…
Nhóm các yếu tố thuận lợi như: sự ứ trệ vi tuần hoàn, sự suy giảm ch ức
năng tổng hợp các yếu tố đông máu và các chất ức chế đông máu trong
bệnh gan, sự suy giảm chức năng thực bào của hệ liên võng nội mô.
1.3.1.2. Quá trình phát động đông máu trong SNK
* Khởi động con đường đông máu nội sinh
Khi vi khuẩn xâm nhập vào tuần hoàn, các độc tố của vi khuẩn nh ư
nội độc tố của vi khuẩn Gram âm (lipopolysaccharide) n ằm trong vách
tế bào của vi khuẩn, hoặc phức hợp lypoteichoic acid peptidoglycan c ủa

vi khuẩn Gram dương, có tác động hoạt hóa trực tiếp yếu tố XII (y ếu t ố
Hageman) thành XIIa, từ đó khởi động đường đông máu nội sinh. M ặt


21
khác nội độc tố của vi khuẩn làm tổn th ương tế bào nội mạc cũng thúc
đẩy quá trình chuyển prekallikrein thành kallikrein, có tác động gián ti ếp
hoạt hóa yếu tố XII thành yếu tố XIIa… khởi động dòng thác đông máu
theo con đường đông máu nội sinh [17],[39].
* Khởi động con đường đông máu ngoại sinh
Đây là đường quan trọng vì nó xảy ra rất nhanh, do việc t ạo ra
thrombin ngắn và trực tiếp hơn đường đông máu nội sinh. Nội độc tố
hoặc ngoại độc tố của vi khuẩn khởi động đường đông máu ngo ại sinh
qua việc bộ lộ yếu tố tổ chức có mặt ngay trên màng tế bào monocyte
hoạt hóa hoặc ở ngay trên các tế bào nội mạc bị tổn th ương.
* Vai trò của các monocyte hoạt hóa trong việc kh ởi động con đ ường
đông máu ngoại sinh
Dưới tác động kích hoạt của độc tố vi khuẩn (nội độc tố vi khẩn
Gram âm và ngoại độc tố vi khuẩn Gram dương) , tế bào monocyte đ ược
hoạt hóa đã bộc lộ yếu tố tổ chức có ngay trên màng tế bào c ủa mình,
tạo điều kiện thuận lợi cho việc gắn phức hợp prothrombinase vào đó,
thúc đẩy quá trình chuyển prothrombin thành thrombin trong huy ết
tương bệnh nhân.
Qua các đầu tiếp nhận lipopolysaccharide của hệ thống thực bào là
CD14, sau khi đã kết hợp với một glycoprotein bình thường vẫn có trong
huyết tương (LPS bindingprotein), monocyte được hoạt hóa tiết ra m ột
số chất trung gian trong đó có 2 cytokine quan trọng là y ếu t ố ho ại t ử u
(TNF) và interleukin-1 (IL-1), từ đó lại hoạt hóa kích thích các y ếu t ố
trung gian khác như yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), bổ th ể, h ệ th ống
đông máu kellikrein-kinin …

22
+ Yếu tố hoạt tử u (TNF) là một polypeptide có tác dụng hoạt hóa tế
bào viêm, kích thích giải phóng các cytokine khác, thúc đ ẩy việc dính các
bạch cầu trung tính vào tế bào nội mạc làm thuận lợi cho quá trình
ĐMRRTLM . TNF có tác dụng giãn mạch, toan chuy ển hóa, hoạt hóa yếu
tố đông máu…
+ Interleikin 1 (IL-1): IL-1 là một polypeptide có nhiệm v ụ liên l ạc
các tế bào có khả năng miễn dịch với nhau, kích thích t ế bào lympho T,
tác động lên bạch cầu đa nhân làm bạch cầu đa nhân dễ dính vào thành
mạch. ILβ còn kích hoạt các tế bào nội mạc tổng hợp ra các phân t ử làm
kết dính bạch cầu và kết dính với nhau, sản xuất ra các yếu tố hoạt hóa
tiểu cầu (PAF) cũng như tiết ra prostaglandin làm tổn thương tế bào nội
mạc, đây là tiền đề cho quá trình RLĐM và DIC. IL-1 còn làm tăng tác
dụng của các chất hoạt hóa plasminogen , yếu tố tổ ch ức và chất ức ch ế
hoạt hóa plasminogen-1 (PAI- 1), đồng thời làm giảm sự hoạt hóa
protein C do việc ức chế tác dụng của thrombomodulin.
+ Interleukin 8 (IL-8): làm dính bạch cầu trung tính vào tế bào n ội
mạc gây tổn thương tế bào nội mạc, tạo điều kiện hết sức thuận lợi cho
việc bộc lộ các yếu tố tổ chức khởi phát quá trình đông máu.
+ Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu: có tác dụng hoạt hóa tiểu cầu làm tăng
tính thấm thành mạch.
Hiệu lực của các thành phần này đã thúc đẩy một quá trình đông
máu xảy ra và làm giảm sự điều hòa của quá trình tiêu fibrin.

* Vai trò của các bạch cầu trung tính
Dưới tác động của nội độc tố vi khuẩn, các bạch c ầu đa nhân trung
tính dính vào tế bào nội mạc. Hiện tượng này gây ra s ự tổn th ương tr ầm
trọng tế bào nội mạc, tạo điều kiện hết sức thuận lợi để kh ởi phát quá

23
trình đông máu trong cơ thể dẫn đến RLĐM. Ngoài ra, bạch c ầu đa nhân
trung tính sau khi được hoạt hóa còn sản xuất ra elastase và các protease
khác, đây cũng là những thành phần có thể tổn th ương tế bào n ội m ạc,
thúc đẩy quá trình đông máu và tiêu sợi huy ết bằng cách trung hòa ho ặc
thoái giáng những protein ức chế các quá trình đó.
* Vai trò của tế bào nội mạc
Tế bào nội mạc đóng vai trò vô cùng quan trọng trong c ơ chế cầm
máu, chúng tạo nên lớp lót trong cùng của m ạch máu, không nh ững có
vai trò đệm lót ngăn cách giữa mạch máu và tổ ch ức mà còn có vai trò
điều hòa dòng máu chảy bằng cách kiểm soát hệ thống cầm máu, ki ểm
soát sự tương tác giữa tế bào và tế bào, cũng nh ư kiểm soát tr ương l ực
của mạch máu. Do tác động của độc tố vi khuẩn và các ch ất trung gian
gây viêm …nên tế bào nội mạc bị tổn thương, dẫn đến đảo l ộn và m ất
hoàn toàn chức năng sinh lý của tế bào nội mạc là kiểm soát quá trình
cầm máu, ức chế ngưng tập tiểu cầu, ức chế đông máu do đó tạo điều
kiện thuận lợi cho RLĐM.
* Phát động hiện tượng dính và ngưng tập tiểu cầu
Cũng do tác động của độc tố vi khuẩn, thành mạch bị tổn th ương
bộc lộ các tổ chức dưới nội mạc như collagen, màng nền, vi sợi…là
những yếu tố phát động sự dính và ngưng tập tiểu c ầu trong ph ần th ể
tích máu tại bị tổn thương. Sự dính của tiểu cầu vào collagen là hiện
tượng xảy ra nhanh nhất, ngay tức khắc, không c ần sự có m ặt c ủa ion
Ca2+ và yếu tố đông máu trong huyết tương. Tiểu cầu bị ngưng tập sẽ
hoạt hóa, thay đổi hình dạng, tiểu cầu co rút phóng thích ra các thành
phần bên trong tiểu cầu bao gồm hàng loạt các yếu tố nh ư : ADP,
serotonin, adrenalin, histamin, yếu tố III tiểu cầu, 5-hydoxy tryptamin,
nucleotis, và một số enzym khác …tạo điều kiện tối ưu cho việc tương

24
tác của các yếu tố đông máu. Có thể nói sự dính và ng ưng t ập ti ểu c ầu
xảy ra ngay tức khắc này khởi đầu cho một quá trình RLĐM hết s ức r ầm
rộ. Dòng máu tiếp tục đưa thêm tiểu cầu đến, SLTC được hoạt hóa cũng
vì thế mà không ngừng tăng lên, làm RLĐM càng n ặng n ề h ơn. Ngoài ra,
các thành phần của vách tế bào vi khuẩn như peptidoglycan của t ụ c ầu
vàng, có khả năng gây ngưng tập tiểu cầu tự phát trong c ơ chế bệnh sinh
của ĐMRRTLM được tác giả Kessler và cộng sự chứng minh trên cả
unvitro và invivo.
1.3.2. Hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch ở bệnh nhân
SNK
1.3.2.1. Khái niệm về ĐMRRTLM (DIC)
- Hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch (Disseminated
Intravascular Coagulation – DIC) còn được gọi là đông máu tiêu th ụ, là
một trạng thái bệnh lý xảy ra do sự hình thành quá nhiều c ục huy ết
khối trong lòng mạch, kèm theo các biến đổi fibrinogen thành fibrin
trong vi tuần hoàn [2],[6],[15],[17],[42],[43].
- Về mặt sinh học đây là tình trạng các yếu tố đông máu b ị thu hút
và tiêu thụ với số lượng lớn vào việc hình thành thrombin và fibrin.
- Về lâm sàng là hiện tượng chảy máu do tiêu th ụ quá m ức y ếu t ố
đông máu, nghĩa là đồng thời xảy ra cả hai biểu hiện ch ảy máu và đông
máu.
1.3.2.2. Đông máu rải rác trong lòng mạch ở bệnh nhân SNK
Dưới tác động của các yếu tố bệnh nguyên, quá trình tạo thrombin
sẽ khởi động từ 1, 2 hoặc cả 3 con đường do các yếu tố tổ ch ức, do ho ạt
hóa monocyte hoặc do tổn thương tế bào nội mạc mạch máu.
Tất cả các thay đổi trong cơ chế bệnh sinh của SNK nói trên đều
đưa đến một kết quả chung là tạo ra thrombin. Dưới hiệu lực mạnh mẽ

25
của thrombin, fibrin đã được hình thành ngay trong lòng m ạch. Các s ợi
fibrin này đã tạo ra huyết khối nhỏ, theo dòng máu đi kh ắp n ơi trong c ơ
thể gây ra hiện tượng ĐMRRTLM và hậu quả tiếp theo sẽ là :
+ Nghẽn mạch huyết khối : các cục máu đông to nhỏ khác nhau lưu
hành trong tuần hoàn sẽ gây ra hiện tượng nghẽn mạch ở bất c ứ n ơi nào
mà chúng dừng chân. Hậu quả là dòng máu bị tắc nghẽn, tùy theo kích
thước của cục máu đông mà hiện tượng nghẽn mạch có th ể xảy ra ở các
mạch máu có kích thước khác nhau nhưng chủ yếu xảy ra ở mao m ạch
và mạch máu nhỏ.
+ Tiêu fibrin : thực ra quá trình tiêu thụ fibrin trong DIC được phát
động rất sớm, gần như song hành với quá trình tạo thrombin, quá trình
càng trở nên mạnh mẽ hơn khi có mặt thrombin. Đông máu xảy ra càng
mạnh mẽ thì tiêu thụ fibrin càng tăng thêm. Hai quá trình bệnh lý này
gắn chặt với nhau gây ra một hậu quả bệnh lý nặng nề. Chính hiện
tượng này đã tạo ra các sản phẩm thoái hóa một cách ồ ạt , gây nên việc
ức chế hoạt động đông máu và chức năng tiểu cầu góp ph ần làm n ặng
thêm hiện tượng chảy máu.
+ Tiêu thụ quá nhiều tiểu cầu và yếu tố đông máu : quá trình đông
máu xảy ra càng mạnh mẽ thì càng tiêu thụ nhiều y ếu tố đông máu. Lúc
đầu, cơ thể còn bù trừ được do dữ trữ các yếu tố đông máu và tiểu cầu
vẫn còn, và do cơ chế điều hòa DIC (như gan tăng tổng h ợp các y ếu t ố
đông máu, tủy xương tăng sinh tiểu cầu). Tuy nhiên, về sau kh ả năng này
bị hạn chế dần và cuối cùng thì hoàn toàn tê liệt. Cùng v ới hi ện t ượng
tiêu fibrin bệnh lý, việc tiêu thụ quá nhiều yếu tố đông máu và tiểu c ầu
cũng góp phần làm suy yếu toàn bộ hệ thống đông máu nhanh h ơn. Ho ạt
động đông máu và tiêu fibrin trở nên hết sức hỗn loạn.
Trên thực tế sự diễn biến trên còn phức tạp hơn nhiều do bởi còn

có thêm hai đặc điểm sau đây: