Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật nội soi khớp vai điều trị trật khớp vai tái hồi tại bệnh viện thanh nhàn

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan mạn tính là một trong những hình thái bệnh lý thường gặp ở
gan do nhiều nguyên nhân gây ra với biểu hiện viêm và hoại tử ở gan kéo dài
ít nhất là 6 tháng. Viêm gan mạn tính do nhiều nguyên nhân gây ra, trong đó
hàng đầu là các vi rút viêm gan.
Nhiễm virus viêm gan B(HBV: Hepatitis B Virus) và các bệnh lý do
HBV gây ra là vấn đề sức khỏe mang tính chất toàn cầu, đây là một trong
những bệnh truyền nhiễm phổ biến nhất. Ước tính có đến gần một phần ba
dân số thế giới (khoảng 2 tỷ người) có tiền sử nhiễm HBV, trong đó trên 350
triệu người nhiễm HBV mạn tính [6]. Số bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính tại
Trung Quốc và khu vực Đông Nam châu Á, trong đó có Việt Nam, chiếm
khoảng 50% tổng số bệnh nhân trên toàn thế giới[2]. HBV không có khả năng
gây độc tế bào trực tiếp như một số virus khác, tuy nhiên HBV được đánh giá
là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây xơ và ung thư gan.
Tại Việt Nam, tỷ lệ nhiễm HBV(HBsAg +) rất cao, trên 10-25% dân số
và Việt Nam được xếp vào vùng đại dịch nhiễm HBV với phương thức lây
truyền chủ yếu từ mẹ sang con, đồng thời HBV là nguyên nhân chính gây
viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan ở nước ta[2]. Do vậy điều trị viêm gan
virus B mạn tính là một vấn đề quan trọng góp phần làm giảm các biến chứng
và gánh nặng điều trị do biến chứng gây ra.
Trong những thập kỷ vừa qua, các nhà khoa học đã nghiên cứu, ứng dụng
một số thuốc kháng vi rút vào điều trị viêm gan vi rút B mạn tính như:
Lamivudine năm 1998, Adefovir năm 2002, Entecavirnăm 2005, Telbivudine
năm 2006, Tenofovir đã được Hoa Kỳ và EU đưa vào điều trị viêm gan vi rút B
mạn tính và có hiệu quả tương đối tốt [3], [4]. Tuy nhiên cho đến nay, hiện tượng


2

kháng thuốc đã xảy ra đối với một số thuốc kháng vi rút với những tỷ lệ khác
nhau, dẫn đến một thực trạng giảm hiệu quả điều trị của các loại thuốc này.
Tại Việt Nam, Tenofovir cũng đã trở thành một thuốc kháng vi rút được
sử dụng để điều trị viêm gan vi rút B mạn tính bước đầu cho kết quả tương
đối khả quan, tuy nhiên vẫn chưa có nhiều nghiên cứu trong nước đánh giá
toàn diện về loại thuốc này. Hiện nay, khoa Truyền nhiễm bệnh viện Bắc
Thăng Long triển khai phòng khám quản lý và điều trị bệnh viêm gan vi rút B
mạn tính được 3 năm. Tuy nhiên chưa có đánh giá nào về hiệu quả điều trị của
bệnh nhân viêm gan vi rút B tại phòng khám.
Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu quả
của Tenofovir trong điều trị viêm gan vi rút B mạn tính tại khoa truyền
nhiễm Bệnh viện Bắc Thăng Long năm 2014-2015”, nhằm mục tiêu:
Đánh giá hiệu quả điều trị, tác dụng không mong muốn của Tenofovir
trên bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tính trong 12 tháng điều trị.


3
Chương 1

TỔNG QUAN

1.1. Đặc điểm chung về bệnh viêm gan virus B
1.1.1. Lịch sử bệnh viêm gan vi rút B
Năm 1947, MacCallum đề nghị gọi bệnh viêm gan nhiễm từ huyết thanh
là viêm gan B và viêm gan nhiễm bằng đường phân miệng có thể gây dịch
lớn là viêm gan A. Các thuật ngữ này được Ủy ban của Tổ chức Y tế Thế
Giới về viêm gan vi rút chấp thuận.
Viêm gan B không được phân biệt rõ với viêm gan A cho đến thập niên
1940 - 1950, các khác biệt rõ ràng về kháng nguyên và sinh học mới được
chứng minh trong các nghiên cứu gây nhiễm thực nghiệm ở người tình

nguyện. Năm 1963, Bruch Blumberg, trong một nghiên cứu các protein huyết
thanh đa hình đã phát hiện một protein trong máu của một thổ dân Australia
(gọi là kháng nguyên Au- hiện nay gọi là kháng nguyên bề mặt hoặc HBsAg)
[5]. Năm 1970 Dane, J.Cameron và cộng sự đã phân lập được HBV hoàn
chỉnh gọi là tiểu thể Dane [6]. Từ đó người ta phát hiện nhiều dấu ấn khác của
HBV như HBeAg, anti-HBe, HBcAg, anti-HBc.
1.1.2. Dịch tễ bệnh viêm gan virut B
HBV lưu hành trên toàn thế giới, theo ước tính thì hàng năm có khoảng
50 triệu người nhiễm mới và hơn một nửa thế giới đã từng bị nhiễm HBV, tuy
nhiên tần xuất chính xác khó có thể dự đoán một cách chính xác và rất khác
nhau giữa các khu vực.
Người ta đã chia ra làm 3 khu vực theo mức độ nhiễm HBV hay còn gọi
là 3 vùng dịch lưu hành dịch khác nhau [1]:


4
- Vùng dịch lưu hành cao
Trong huyết thanh của khoảng 70% người lớn đã chứng tỏ có nhiễm vi
rút trước đó và có tới trên 8% người nhiễm HBV mạn tính.
Vùng này bao gồm khu vực các nước Châu Á (trong đó có Việt Nam, trừ
Nhật và Ấn Độ), Châu Phi, hầu hết các quốc gia khu vực Trung Đông, vùng châu
thổ Amazon-Nam Mỹ, hầu hết các nhóm quần đảo Thái Bình Dương và một số
dân địa phương khác như người Eskimo, thổ dân Châu Úc và dân Maori [1].
- Vùng dịch lưu hành trung bình
Trong huyết thanh của khoảng 20-50% người lớn phát hiện đã có dấu
hiệu nhiễm vi rút trước đó và 2-7% người bị nhiễm HBV mạn tính.
Những vùng này bao gồm Ấn Độ, một số khu vực thuộc Trung Đông, miền
Tây Á, Nhật Bản, Đông Nam Châu Âu và hầu hết miền Trung và Nam Mỹ.
- Vùng dịch lưu hành thấp
Tỷ lệ người đã mắc HBV được tính từ 20-60%, trong đó có khoảng 2%

số người bị nhiễm HBV mạn tính.
Những vùng này bao gồm: Mỹ, Canada, Tây Úc, New Zealand…
Việt Nam được cho đánh giá là một nước nằn trong khu vực lưu hành
cao, theo các nghiên cứu cho thấy tần xuất người mang HBsAg trong cộng
đồng ở Việt Nam dao động từ 8% đến 25%, trung bình khoảng 11%, tỷ lệ
những người mang HBsAg thấp ở những người lứa tuổi dưới 24 và trên 60
tuổi. Tỷ lệ người bị nhiễm HBV mạn tính vào khoảng 9% [10].
Những người có Anti HBc (+) chiếm vào khoảng từ 54-75%, điều này
chứng tỏ cộng đồng người Việt Nam đã bị nhiễm HBV là rất cao. Nhưng
ngược lại dấu ấn Anti-HBs (miễn dịch bảo vệ tự nhiên) lại chỉ có khoảng 3037%. Tỷ lệ những người mắc HBV mạn tính có dấu ấn HBeAg (+) khá cao


5
chiếm khoảng 18-43%. Người mẹ mang HBsAg có 40% khả năng truyền
HBV cho con trong giai đoạn chu sinh và nếu có thêm HBeAg (+) thì khả
năng truyền bệnh cho con lên đến 90%.
Hiện nay, trên thế giới đã phát hiện được 8 genotypes của vi rút viêm gan
B (từ A đến H). Genotype A thường thấy ở châu Âu, Bắc Mỹ và châu Phi.
Genotype B và hay gặp ở vùng châu Á trong khi đó genotype D xuất hiện trên
toàn thế giới đặc biệt là khu vực Trung Đông và Nam Âu. Genotype E thường
có ở châu Phi, genotype F lại được tìm thấy ở Nam Mỹ và Alaska, genotype
G gặp ở Bắc Mỹ và genotype H người ta tìm thấy ở Trung Mỹ [7].
1.2. Bệnh viêm gan vi rút B mạn tính
1.2.1. Vi rút viêm gan B
1.2.1.1. Hình thể
- Vi rút viêm gan B (HBV) thuộc họ Hepadnaviridae, nhóm
Hepadnavirus. Vi rút hoàn chỉnh có hình cầu đường kính 42 nm. Acid nhân là
DNA chuỗi kép, kích thước 27 nm, trọng lượng phân tử 2 000 000 Dalton.
HBV có hình cầu, vỏ bao quanh là lipoprotein chứa kháng nguyên bề mặt
HBsAg (cho đến nay đã xác định có 8 týp kháng nguyên khác nhau của HBV).

Bên trong lớp vỏ là lớp nucleocapsid bao quanh DNA có các kháng
nguyên lõi (HBcAg), kháng nguyên hòa tan(HBeAg) và enzyme polymerase
DNA phụ thuộc DNA và các hoạt tính phiên mã ngược [7].


6

Hình 1.1. Vi rút viêm gan B
Nguồn: Physicans’Researche Network, Icn. All rights reserved
- Nghiên cứu hình thái bằng kính hiển vi điện tử cho thấy trong huyết
thanh bệnh nhân nhiễm HBV có ba loại hạt được xác định:
+ Hạt hình cầu Dane hay virion hoàn chỉnh, đường kính 42 nm, có cấu
tạo gồm 3 lớp: bao ngoài dầy khoảng 7 nm, tiếp đến là vỏ capsid hình hộp
đường kính 27-28 nm, trong cùng có chứa hệ thống genome mã hoá cấu trúc
kháng nguyên của vi rút, bản chất là 2 sợi DNA soắn, có độ dài không bằng
nhau và nối với nhau bằng các cầu nối hydro, ngoài ra cấu trúc còn có hệ
thống Enzym hoạt hoá khác như: DNA polymerase, protein kinase...
Nồng độ virion trong huyết thanh của bệnh nhân bị nhiễm thông thường
thay đổi vào khoảng 0,1g/ml tương đương 10 coppies/ml) nhưng đôi khi lại
rất thấp, không thể phát hiện được.
+ Các cấu trúc hình cầu có đường kính khoảng 22 nm là loại xuất hiện
nhiều nhất trong huyết thanh, đó chính là các kháng nguyên bề mặt bên ngoài
của HBV và người ta nghĩ rằng những KN này tồn tại là do sự gia tăng quá
thừa của vỏ bọc protein của vi rút hoặc khi vi vút xâm nhập vào tế bào thụ
cảm thì vỏ ngoài tách ra và lưu hành ở máu ngoại vi, chỉ có DNA xâm nhập


7
vào trong tế bào gan. Bản chất của HBsAg là một loại protein có nồng độ
khác nhau giao động từ 10-1001 g/ ml.

+ Cấu trúc hình ống có đường kính khoảng 22 nm là các kháng nguyên
bề mặt hoặc còn gọi là vỏ ngoài của vi rút. Bản chất là protein kháng nguyên
HBsAg.
1.2.1.2. Cấu trúc của virút viêm gan B
- Bao ngoài của virut (Envelope) bao gồm 3 chuỗi polypeptide:
+ Chuỗi có kích thước ngắn nhất (trọng lượng phân tử 25 kilo Dalton,
kDa) được gọi là polypeptide chính do có nhiều nhất trong thành phần bao
ngoài. Đây chính là kháng nguyên HBsAg với 5 quyết định kháng nguyên
khác nhau: a đặc hiệu chung cho nhóm, d/y và w/r đặc hiệu cho phụ type
(subtype).
+ Chuỗi polypeptide trung bình có cấu trúc gồm toàn bộ chuỗi ngắn
(HBsAg) cộng thêm một đoạn có 55 axit amin (KN Pre-S2), trọng lượng phân
tử 29kDa.
+ Chuỗi polypeptide lớn có cấu trúc gồm toàn bộ chuỗi trung bình cộng
thêm một đoạn có từ 108-119 axit amin (KN Pre-S1 và Pre-S2), trọng lượng
phân tử 33 kDa, có tính sinh miễn dịch cao hơn so với HBsAg. Chuỗi lớn là
thành phần quan trọng của hạt virut hoàn chỉnh.
- Vỏ capxit:
Được cấu thành bởi 2 loại chuỗi polypeptide: polypeptide lõi và tiền lõi.
+ Chuỗi polypeptide ngắn (polypeptide lõi), trọng lượng phân tử 22 kDa,
chính là kháng nguyên lõi của vi rút, ký hiệu là HBcAg (Hepatitis B core
Antigen).


8
+ Chuỗi polypeptide dài (polypeptide tiền lõi), trọng lượng phân tử 25
kDa, có cấu trúc gồm toàn bộ chuỗi ngắn cộng thêm một peptide đơn có 29
axit amin.
Kháng nguyên e của HBV (Hepatitis B e Antigen, HBeAg) chính là một
sản phẩm chuyển hoá của lớp vỏ capxit.

Hình 1.2. Cấu trúc vi thể của HBV
- Cấu trúc genome của vi rút viêm gan B
Genome của HBV được cấu tạo từ phân tử DNA vòng có chiều dài
khoảng 3200 nucleotide (giao động từ 3182 đến 3221 cặp bazơ). DNA này có
hình tròn, chỉ có một phần là sợi kép, bao gồm hai sợi có chiều dài khác nhau:
+ Sợi dài nằm ngoài ký hiệu (L), có cực tính âm tạo nên một vòng tròn
liên tục, có chiều dài cố định và chứa đựng mật mã di truyền của vi rút, sợi
này có 4 khung mã hoá để tổng hợp nên các protein bề mặt, protein của
capsid, men polymerase và protein X qua trung gian của các RNA, các RNA
có chiều dài thay đổi lần lượt là 2,1 kb; 2,4kb; 3,5 kb và 0,5 kb.
+ Sợi ngắn nằm trong ký hiệu (S) có cực tính dương chiều dài thay đổi từ
50-100% chiều dài của bộ gen. Sợi S tạo vòng xoắn với sợi dài nhưng không
bắt đầu hoặc kết thúc cùng sợi dài.


9

Hình 1.3. Cấu tạo genome của HBV
1.2.1.3. Các dấu ấn của virut viêm gan B.
- Kháng nguyên bề mặt HBsAg (Hepatitis B surface Antigen):
- Kháng thể Anti HBs:
- Kháng nguyên lõi HBcAg (Hepatitis B core Antigen)
- Kháng thể kháng lõi Anti-HBc
- Kháng nguyên HBeAg (Hepatitis B e Antigen)
- Kháng thể Anti-HBe
- Dấu ấn HBV-DNA
1.2.2. Khả năng và cơ chế gây bệnh của HBV
1.2.2.1. Khả năng gây bệnh
HBV có tính lây nhiễm cao, 0,01-0,001 ml huyết thanh nhiễm HBV đã

có thể lây được bệnh. Vi rút lây bệnh chủ yếu qua đường máu: tiêm truyền,
truyền máu, tiêm chủng, châm, tiếp xúc với máu có vi rút. Vi rút có thể lây
qua đường sinh dục và mẹ truyền sang con. Bà mẹ nhiễm HBV trong những
tháng đầu mang thai không làm cho thai nhi bị dị tật, nếu bà mẹ nhiễm HBV ở


10
3 tháng cuối thời kỳ mang thai thì có 60% có nguy cơ lây bệnh cho con. Mức
độ lây bệnh cho con càng cao nếu người mẹ mang đồng thời HBsAg và
HBeAg (có thể lây tới 100%). Nhiễm vi rút ở lứa tuổi nhỏ thường dễ tiến triển
thành các dạng mạn tính nghiêm trọng. Tần suất tiến triển thành dạng mạn
tính ở trẻ em nhiễm vi rút từ mẹ rất cao 40-80% trong khi đó tỷ lệ này ở người
trưởng thành là 5-10% [11].
Vi rút có thể thải ra ngoài theo dịch tiết của các niêm mạc và sữa nhưng
không thải theo phân. Thực tế cho thấy HBsAg có ở hầu hết các dịch sinh
học: nước bọt, dịch mật, dịch não tuỷ, dịch màng phổi, tinh dịch, dịch âm đạo,
nước ối, mồ hôi và nước tiểu.
1.2.2.2. Cơ chế gây bệnh
HBV có ái lực đặc biệt với tế bào gan. Sau khi bám vào tế bào gan, vi rút
cởi vỏ, chỉ có DNA xâm nhập vào nhân tế bào gan ở dạng siêu xoắn. RNApolymerase phụ thuộc DNA của tế bào chủ sẽ phiên mã sợi DNA (-) thành các
bản sao RNA hoàn chỉnh, trong đó có RNA tiền genome, để ra bào tương tế
bào gan tổng hợp các protein cho vi rút[12].
Dưới tác dụng của DNA-polymerase, RNA tiền genome thực hiện phiên
mã ngược tổng hợp DNA sợi âm. Khi DNA của vi rút được tổng hợp xong,
RNA tiền genome bị giáng hoá trừ một đoạn nhỏ khoảng 20 đôi baze từ đầu
5’ sẽ hoạt động như một primer để tổng hợp DNA sợi dương từ sợi âm mẫu,
tuỳ thuộc vào mức độ hoạt động của DNA polymerase mà DNA sợi dương có
độ dài thay đổi, các thành phần khác được tổng hợp từ các RNA thông tin
cùng lúc với sự tổng hợp DNA sợi dương. Các thành phần vừa được tổng hợp
lắp ghép lại với nhau tạo hạt vi rút và giải phóng khỏi tế bào gan.

11
Trong quá trình nhân lên của vi rút luôn có sự tổng hợp thừa thành phần
vỏ vi rút vì vậy trong huyết thanh người nhiễm HBV có cả 3 loại hạt: hạt vi
rút hoàn chỉnh, hạt hình cầu và hạt hình ống.
1.2.3. Chẩn đoán
1. HBsAg (+) > 6 tháng.
2. HBV-DNA trong huyết thanh≥ 10 5 bản sao/ml nếu HBeAg (+) hoặc
HBV-DNA trong huyết thanh ≥ 104 bản sao/ml nếu HBeAg (-).
3. ALT/AST gia tăng từng đợt hay kéo dài.
4. Sinh thiết gan có hình ảnh viêm gan mạn tính.
1.2.4. Điều trị HBV mạn tính
1.2.4.1. Mục đích:
- Loại trừ vi rút ra khỏi cơ thể: HBsAg (-), HBV-DNA (-).
- Hồi phục các tổn thương gan.
- Hết các triệu chứng lâm sàng và các xét nghiệm trở về bình thường
1.2.4.2. Điều trị
Hiện nay có nhiều loại thuốc điều trị viêm gan B mạn tính. Các nhóm
thuốc chính được sử dụng bao gồm:
- Thuốc tác động tới tình trạng miễn dịch (Thuốc ức chế miễn dịch,
thuốc điều biến miễn dịch, thuốc kích thích miễn dịch).
- Thuốc kháng vi rút (Lamivudine, Adefovir, Entecavir…).
- Interferon.
- Thuốc có nguồn gốc thực vật.


12
1.2.4.3. Phân loại đáp ứng điều trị
- Đáp ứng sinh hoá

Giảm ALT trong huyết thanh tới giới hạn bình thường
- Đáp ứng vi rút học
Giảm HBV-DNA huyết thanh đến nồng độ không xác định được bằng
phương pháp PCR và mất HBeAg ở những bệnh nhân ban đầu dương tính với
HBeAg.
- Không đáp ứng ban đầu
Giảm HBV-DNA huyết thanh đến <2 log10 IU/mL sau ít nhất 24 tuần.
- Tái nhiễm vi rút
Tăng nồng độ HBV-DNA huyết thanh 1 log10 IU/mL sau khi ngừng điều
trị sau ít nhất hai lần, mỗi lần cách nhau 4 tuần.
- Đáp ứng mô học
Giảm chỉ số hoạt tính mô ít nhất hai điểm và không làm nặng thêm mức
độ xơ hoá so với trước khi điều trị.
- Đáp ứng toàn diện
Có đầy đủ các tiêu chuẩn về sinh hoá, mức đáp ứng vi rút và sự mất
HBsAg
1.2.5. Tiêu chuẩn khỏi bệnh
- HBsAg (-).
- Không xác định được nồng độ HBV-DNA.
- Nồng độ ALT bình thường.


13
1.3. Tổng quan về Tenofovir
Tenofovir disoproxil fumarate là một chất tương tự nucleoside lần đầu
tiên được cho phép sử dụng trong điều trị bệnh nhân nhiễm HIV với tên
Viread (đơn trị liệu Tenofovir) hay Truvada (Tenofovir kết hợp với
Emtricitabine trong 1 viên) và được cho phép trong điều trị viêm gan vi rút B
năm 2008 [13]. Tenofovir có cấu trúc tương tự như Adefovir. Các nghiên cứu
trên invitro cho thấy Tenofovir và Adefovir có tác dụng như nhau. Do

Tenofovir ít độc hại với thận hơn, liều cho phép với Tenofovir là 300mg/ngày
cao hơn rất nhiều so với Adefovir 10mg/ngày, Điều này có thể giải thích tại
sao Tenofovir lại có tác dụng kháng vi rút mạnh hơn trong các thử nghiệm
lâm sàng.
Tenofovir disoproxil fumarate có công thức phân tử là C19H30N5O10P
• C4H4O4 với trọng lượng phân tử 635,52 và cấu trúc phân tử như sau:

Tenofovir được bào chế dưới dạng viên nén 150, 200, 250 và 300mg [13].
Tenofovir disoproxil fumarat ức chế DNA polymerase của vi rút gây
viêm gan B, một enzym cần thiết cho vi rút để sao chép trong tế bào gan.
Tenofovir là chất ức chế chủ yếu enzym a và p - DNA polymerase của động
vật có vú và enzym T-DNA polymerase ở động vật có xương sống.


14
1.3.1. Dược động học
- Tenofovir Disoproxil Fumarate hấp thu nhanh chóng và chuyển thành
Tenofovir sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1-2 giờ.
Tác dụng của Tenofovir Disoproxil Fumarate được tăng lên khi dùng với bữa
ăn giàu chất béo.
- Thời gian bán thải kết thúc của Tenofovir từ 12-18 giờ. Tenofovir bài
tiết chủ yếu qua nước tiểu bằng cả hai cách: bài tiết qua ống thận và lọc qua
cầu thận.
- Tenofovir được loại trừ bằng thẩm phân máu, độ thanh thải thẩm phân
máu trung bình khoảng 134ml/phút.
- Trong trường hợp suy thận dược động học của Tenofovir thay đổi ở
những bệnh nhân bị suy thận.
Trường hợp không nhiễm HIV và không HBV ở những bệnh nhân hệ số
thanh thải creatinine <50ml/ phút hoặc bệnh nhân giai đoạn cuối (ESRD) yêu
cầu thẩm tách, Tenofovir được loại bằng thẩm phân máu với hệ số tách

khoảng 54%.
1.3.2. Chỉ định
Kết hợp với ít nhất 2 loại thuốc kháng retrovirus khác trong kiểm soát
nhiễm HIV ở với người trưởng thành.
Điều trị viêm gan vi rút B mạn tính ở với người trưởng thành ở những
bệnh nhân viêm gan còn bù, có biểu hiện sao chép vi rút, nồng độ ALT
(Alanine aminotransferase) tăng kéo dài trong huyết tương và mô học có hình
ảnh của viêm mạn và xơ hóa.
1.3.3. Liều lượng và cách dùng trong điều trị viêm gan B mạn tính
- Với người trưởng thành dùng 300mg (1 viên)/ngày, dùng trong bữa ăn.


15
- Cho đến nay vẫn chưa có phác đồ điều trị cụ thể, có thể điều trị theo
khuyến cáo của Hiệp hội Nghiên cứu các bệnh về gan của Hoa Kỳ năm 2009
như sau [14]:
- Viêm gan vi rút B mạn tính có HBeAg (+)
+ Với ALT > 2 lần bình thường và HBV-DNA > 10 5 bản sao/ml nếu có
tổn thương viêm gan trên sinh thiết vừa hoặc nặng; Hoặc có vàng da, vàng
mắt; Hoặc mất bù trên lâm sàng.
+ Với ALT 2 ≤ bình thường và HBV-DNA > 10 5 bản sao/ml nếu có tổn
thương viêm gan trên sinh thiết vừa hoặc nặng; Hoặc có dấu hiệu xơ gan.
Thời gian điều trị ít nhất là 1 năm, tiếp tục điều trị ít nhất 6 tháng sau khi
có chuyển đảo huyết thanh HBeAg.
- Viêm gan vi rút B mạn tính có HBeAg (-)
Với ALT bình thường hoặc lớn hơn bình thường và HBV-DNA ≥ 104
bản sao/ml nếu có tổn thương viêm gan trên sinh thiết vừa hoặc nặng. Thời
gian điều trị > 1 năm.
- Không cần thiết phải điều chỉnh liều ở những bệnh nhân bị suy thận
nhẹ, có thể áp dụng theo bảng sau:

Thanh thải Creatinine
Bệnh nhân thẩm

(mL/min)

khuyên dùng
300mg

10 - 29
Mỗi 72 - 96 giờ

giữa các liều

Mỗi 24 giờ

Khoảng cách

30 - 49
Mỗi 48 giờ

≥ 50

phân máu
Mỗi 7 ngày sau khi
thẩm phân hoặc sau
khi thẩm phân hoàn
tất 12 giờ.

Chưa có liều khuyên dùng ở những bệnh nhân độ thanh thải creatinin
<10ml/ phút.

16
1.3.4. Tác dụng không mong muốn
Tác dụng phụ thường hay xảy ra khi sử dụng Tenofovir Disoproxil
Fumarate là ảnh hưởng trên đường tiêu hóa nhẹ đặc biệt tiêu chảy, nôn và
chán ăn. Nồng độ amylase trong huyết thanh có thể tăng cao. Thường xảy ra
hạ phosphate huyết. Có thể xuất hiện phát ban da.
Những tác dụng phụ khác có thể gặp như bệnh thần kinh ngoại vi, đau
đầu, hoa mắt, mất ngủ, suy nhược, ra mồ hôi và đau cơ. Nhiễm acid lactic
thường gặp khi điều trị với các thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside.
1.3.5. Chống chỉ định
Tenofovir Disoproxil Fumarate chống chỉ định ở những bệnh nhân quá
mẫn cảm với Tenofovir hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Không nên dùng Tenofovir Disoproxil Fumarate cho trẻ dưới 18 tuổi.
1.3.6. Thận trọng
- Trên bệnh nhân có nhiễm acid lactic và gan to nhiễm mỡ nặng cần theo
dõi thường xuyên chức năng gan trên lâm sàng và trên xét nghiệm khi sử
dụng chất tương tự nucleoside kể cả Tenofovir Disoproxil Fumarate và khi kết
hợp với các thuốc kháng vi rút khác.
- Tenofovir Disoproxil Fumarate hoặc bất cứ thuốc kháng retrovirus khác
có thể làm phát triển các biểu hiện của nhiễm trùng cơ hội và các biến chứng
khác của nhiễm HIV.
- Không nên dùng thuốc cho những bệnh nhân có các vấn đề về di truyền
như không dung nạp galactose, thiếu lactate Lapp hoặc hấp thu kém glucosegalactose.
- Thận trọng khi điều trị cho người già, cần theo dõi thường xuyên chức
năng chức năng gan, thận.


17

- Với bệnh nhân có suy thận nên tính độ thanh thải creatinine ở những
bệnh nhân trước khi dùng Tenofovir. Bệnh nhân có nguy cơ hoặc tiền sử rối
loạn chức năng thận nên theo dõi thường xuyên để phát hiện sự thay đổi
creatinine và phosphate huyết thanh.
- Sử dụng Tenofovir trên bệnh nhân bị viêm gan và xơ gan nặng có thể
dẫn đến mất bù gan vì thế cần theo dõi kỹ trong khi điều trị. Nếu bệnh nhân
có dấu hiệu tiến triển xấu đi, cần xem xét việc ngừng thuốc.
- Với bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa mỡ nên làm xét nghiệm lipid
trong huyết thanh nhanh và glucose trong máu.
- Với phụ nữ có thai và cho con bú
+ Không nên sử dụng Tenofovir cho phụ nữ có thai và chỉ dùng thật cần
thiết.
+ Chưa có thông tin về sự bài tiết của Tenofovir qua sữa mẹ.
1.3.7. Tương tác thuốc
- Nên thận trọng dùng đồng thời Tenofovir và Didanosin.
- Liệu pháp ba với nucleoside/nucleotide: Tỷ lệ thất bại với vi rút cao và
xuất hiện đề kháng ở bệnh nhân HIV giai đoạn sớm xảy ra khi dùng hàng
ngày Tenofovir kết hợp với Lamivudine và Abacavir cũng như Lamivudin và
Didanosin.
- Dùng đồng thời Tenofovir với những thuốc làm giảm hoặc cạnh tranh
đào thải qua thận làm tăng nồng độ Tenofovir trong huyết thanh (Tracolimus
và những thuốc khác ảnh hưởng lên chức năng thận).
Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU


18

2.1. Đối tượng nghiên cứu

Có 32 bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tính được khám, theo dõi điều
trị viêm gan vi rút B mạn tính bằng Tenofovir tại Khoa Truyền nhiễm Bệnh
viện Bắc Thăng Long từ tháng 10/2014 đến 9/2015.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
Các bệnh nhân được lựa chọn điều trị theo ”Hướng dẫn điều trị Viêm
gan B mạn tính theo Hiệp Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD)
2009”[14],[15],[16]
1. HBsAg dương tính > 6 tháng
2. HBV DNA > 105 coppies/ml với HBeAg(+) và HBV-DNA ≥ 104 copies/ml
với HBeAg(-)
3. ALT, AST tăng ít nhất ≥ 2 lần giới hạn bình thường kéo dài ≥ 6 tháng
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
Các đối tượng sau đây được loại khỏi nghiên cứu
- Phụ nữ có thai, cho con bú.
- Phối hợp với các nguyên nhân viêm gan khác.
- Đã điều trị bằng thuốc kháng vi rút trước đó.
- Mắc các bệnh mạn tính khác.
- Bệnh nhân không tuân thủ liệu trình điều trị.
- Không hợp tác trong quá trình nghiên cứu.
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
2.2.1. Thời gian nghiên cứu


19
Từ tháng 10/2014 đến tháng 9/2015.
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu
Khoa Truyền nhiễm - Bệnh viện Bắc Thăng Long.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang
Hồi cứu và tiến cứu ở các bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tính được

điều trị bằng Tenofovir tại Khoa Truyền nhiễm Bệnh viện Bắc Thăng Long
trong thời gian từ tháng 10 năm 2014 đến 9 năm 2015.
2.3.2. Cách chọn mẫu và cỡ mẫu:
Chọn mẫu thuận tiện, các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu đều được
đưa vào nghiên cứu.
2.3.3. Phương tiện nghiên cứu
- Thu thập số liệu theo bệnh án mẫu
- Tất cả các xét nghiệm sinh hóa định lượng AST, ALT, Billirubin toàn
phần (TP), creatinine được thực hiện tại khoa xét nghiệm Bệnh viện Bắc
Thăng Long.
Giá trị bình thường:

AST ≤ 37 U/L – 370C
ALT ≤ 40 U/L – 370C
Bilirubil TP ≤ 17 µmol/l

 Xét nghiệm số lượng tế bào Hồng cầu, Hemoglobin, Bạch cầu và
Tiểu cầu được làm tại phòng Huyết học-Truyền máu khoa xét nghiệm Bệnh
viện Bắc Thăng Long
Giá trị bình thường:

Hb: nam ( 140-160 g/l), nữ ( 125-145g/l)
Số lượng bạch cầu ( 4-10 x 109/l)
Số lượng tiểu cầu ( 150-400 x 109/l)


20
 Các dấu ấn của HBV
- Kỹ thuật: tất cả các dấu ấn HBsAg, HBeAg được xác định bởi kỹ thuật
miễn dịch điện hóa phát quang (electro chimi luminescence immuno assayECLIA).

- Nơi thực hiện: Khoa xét nghiệm của Bệnh viện Bắc Thăng Long.
 HBV-DNA
- Tải lượng HBV-DNA huyết tương được xác định bởi kỹ thuật real
time-PCR trên máy PCR-Realtime COBAS® TaqMan® 48 Analyzer, phần
mềm AMPLILINK phiên bản 3.2.0 (Roche - Thụy Sĩ), ngưỡng phát hiện là ≥
12IU/ml hay 69 bản sao/ml. Kỹ thuật được thực hiện tại bệnh viện Bệnh nhiệt
đới Trung ương.
- Nguyên lý:
+ COBAS® AmpliPre/COBAS® TaqMan® HBV Test là một test khuếch
đại chuỗi gen để xác định lượng DNA của vi rút viêm gan B trong huyết
tương. Quá trình tách triết được chạy trong hệ thống COBAS® AmpliPre
Instrument và được khuếch đại và phát hiện trong hệ thống COBAS®
TaqMan® TaqMan® 48 Analyzer.
+ COBAS® AmpliPre/COBAS® TaqMan® HBV Test dựa vào hai quy
trình chính: (1) tách triết HB-V DNA tự động và khuếch đại HBV- DNA đích
và phát hiện probe đặc hiệu với đích.
+ COBAS® AmpliPre/COBAS® TaqMan® HBV Test cho phép quá trình
tách triết DNA tự động sau đó là tự động chạy PCR để khuếch đại chuỗi gen
và phát hiện HBV- DNA đích và HBV-DNA chuẩn.
+ Định lượng HBV- DNA được thực hiện bằng việc sử dụng HBV QS.
Nó được tối ưu hóa để loại bỏ những sựức chế và đồng thời kiểm soát sự
khuếch đại và hiện diện của HBV- DNA đích sao cho chính xác nhất với từng


21
mẫu bệnh phẩm. HBV- DNA chuẩn là một đoạn DNA không gây nhiễm trùng,
chứa những trình tự tương ứng với primer biết trước giống như HBV- DNA
đích, nhưng probe lại khác biệt so với probe của HBV -DNA đích. Điều đó
làm cho các sản phẩm khuếch đại của HBV- DNA chuẩn được nhận biết hoàn
toàn khác so với các sản phẩm khuếch đại của HBV- DNA đích.

+ HBV- DNA chuẩn ngay từđầu được cho vào từng bệnh phẩm một
với một lượng bản sao biết trước và không bị loại bỏ trong suốt quá trình tự
động tách triết, tự động chạy PCR và tự động phát hiện probe.COBAS®
TaqMan® Analyzer và COBAS® TaqMan® 48 Analyzer xác định nồng độ của
HBV- DNA trong mỗi mẫu đem thử bằng việc so sánh các tín hiệu của HBV
đích với tín hiệu của HBV- DNA chuẩn và chứng trong mỗi mẫu thử.
2.3.4. Các chỉ số nghiên cứu:
2.3.4.1. Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu






Tuổi
Giới tính
Nghề nghiệp
Địa chỉ
Tiền sử bản thân và gia đình về viêm gan, các bệnh đã mắc, các yếu
tố thuận lợi

2.3.4.2. Các chỉ tiêu đánh giá về lâm sàng, xét nghiệm trước và trong điều trị
ở các tháng: Mo, M3, M6, M12
 Lâm sàng:
- Mệt mỏi, sốt, đau tức vùng gan, gan to, rối loạn tiêu hóa, tiểu vàng.
- Da, niêm mạc: xuất huyết tự nhiên, vàng da, vàng mắt, phù
 Xét nghiệm
- Công thức máu, đông máu cơ bản
- Sinh hóa máu:Ure,Creatinin, AST, ALT, đường máu, Bilirubin,
Albumin

- Các marker viêm gan: HBsAg, HBeAg
- Định lượng virus HBV – DNA


22
2.3.4.3. Đánh giá tác dụng không mong muốn [17], [18], [19]
- Tác dụng không mong muốn của thuốc là những biểu hiện bất thường
về lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân sau khi sử dụng thuốc mà không
có liên quan đến bất cứ một bệnh hoặc nguyên nhân nào khác.
- Các chỉ tiêu về lâm sàng
+ Rối loạn tiêu hóa
+ Nổi sẩn ngứa
+ Đau đầu
+ Mất ngủ
2.3.4.4. Đánh giá kết quả điều trị: Theo hướng dẫn của hiệp hội gan mật Hoa
Kỳ [20], [21]
- Đáp ứng hoàn toàn: Tiêu chuẩn vàng là HBV- DNA trở về âm tính
(dưới ngưỡng phát hiện). Ngoài ra các chỉ số đáp ứng sinh hoá ALT, AST trở
về bình thường.
- Đáp ứng một phần: HBV DNA giảm từ 2log10 trở lên (lượng HBV DNA
giảm từ 100 lần bản sao/ml trở lên). Các chỉ số đáp ứng sinh hoá ALT, AST trở
về bình thường.
- Không đáp ứng: Các chỉ số virut, đáp ứng miễn dịch, sinh hoá không
thay đổi, hoặc HBV DNA có giảm nhưng giảm dưới 2log10 (giảm dưới 100
lần bản sao/ml).
 Một số biểu hiện theo dõi kháng thuốc [23], [24]
Bệnh nhân đang điều trị thuốc kháng vi rút (Tenofovir) thấy xuất hiện
các biểu hiện:
+ ALT tăng lên.

23
+ HBV-DNA không giảm mà tăng cao hơn lúc đầu ít nhất 1 log10.
+ HBeAg đã âm tính nay lại trở về dương tính.
2.4. Phân tích và xử lý số liệu
- Các thông tin được thu thập theo bệnh án nghiên cứu (phụ lục)
- Số liệu được nhập và phân tích số liệu bằng phần mềm SPSS 16.0


24
Chương 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân nghiên cứu
3.1.1. Đặc điểm dịch tễ, nhân khẩu học của bệnh nhân nghiên cứu
3.1.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi
Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân trẻ nhất là 25 tuổi, cao nhất
là 63 tuổi.

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi
Nhận xét:
Trong 32 bệnh nhân nghiên cứu, số bệnh nhân trong độ tuổi 31-45 chiếm tỷ
lệ cao nhất (56,3%); số bệnh nhân độ tuổi < 30 chiếm tỷ lệ thấp nhất (15,6%).


25

3.1.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới tính

Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới tính
Nhận xét: Trong số bệnh nhân nghiên cứu, bệnh nhân chủ yếu là nam giới
(25 bệnh nhân nam so với 7 bệnh nhân nữ).
3.1.1.3. Nghề nghiệp

Biểu đồ 3.3: Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp