NGHIÊN cứu tác DỤNG cải THIỆN TRÍ NHỚ của LH08 TRÊN mô HÌNH THỰC NGHIỆM CHUỘT NHẮT TRẮNG SA sút TRÍ TUỆ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

PHAN THU HẰNG

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CẢI THIỆN TRÍ NHỚ
CỦA LH08 TRÊN MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM CHUỘT
NHẮT TRẮNG SA SÚT TRÍ TUỆ

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

PHAN THU HẰNG

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CẢI THIỆN TRÍ NHỚ
CỦA LH08 TRÊN MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM
CHUỘT NHẮT TRẮNG SA SÚT TRÍ TUỆ
Chuyên ngành : Sinh lý học
Mã số
: 60720106
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:

1. TS. NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG
2. PGS. TS. ĐÀO THỊ VUI

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và tiến hành nghiên cứu, tôi đã nhận được sự giúp
đỡ tận tình từ các thầy cô giáo, các bạn đồng nghiệp, từ cơ quan và những
người thân trong gia đình. Hoàn thành luận văn này, cho phép tôi bày tỏ lòng
kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Thị Thanh Hương - Phó trưởng Bộ
môn Sinh lý học, Trường Đại học Y Hà Nội và PGS.TS. Đào Thị Vui - Trưởng
Bộ môn Dược lực, Trường Đại học Dược Hà Nội là những người thầy, người
hướng dẫn khoa học, đã hết sức tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện
thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn Dược lực - Trường Đại học Dược Hà
Nội, Khoa Dược lý Sinh hoá - Viện Dược liệu Trung ương đã giúp đỡ tôi và
cùng tham gia thực hiện nghiên cứu này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học,
các thầy cô giáo Trường Đại học Y Hà Nội nói chung cũng như các thầy cô
giáo Bộ môn Sinh lý học nói riêng đã tạo điều kiện thuận lợi và nhiệt tình
giảng dạy truyền đạt những kiến thức quý báu cho tôi trong quá trình học tập,
nghiên cứu và làm luận văn tốt nghiệp.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Tổ chức cán bộ, Bộ
môn Y học cơ sở Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho
tôi học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè đồng nghiệp, gia đình, những
người thân đã động viên, chia sẻ và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập.
Hà Nội, ngày 20 tháng 8 năm 2018
Học viên

Phan Thu Hằng


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phan Thu Hằng, học viên Cao học khóa 25, chuyên ngành Sinh lý
học, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS. Nguyễn Thị Thanh Hương, PGS. TS. Đào Thị Vui.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 8 năm 2018
Học viên

Phan Thu Hằng


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ, HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1 - TỔNG QUAN................................................................................3
1.1. Tổng quan về sa sút trí tuệ......................................................................3
1.1.1. Khái niệm sa sút trí tuệ....................................................................3
1.1.2. Dịch tễ học sa sút trí tuệ..................................................................3

1.1.3. Yếu tố nguy cơ sa sút trí tuệ............................................................4
1.1.4. Phân loại sa sút trí tuệ.....................................................................5
1.1.5. Cơ chế bệnh sinh của sa sút trí tuệ..................................................6
1.1.6. Tổng quan về trí nhớ.......................................................................9
1.2. Thuốc điều trị sa sút trí tuệ...................................................................14
1.3. Vài nét về chế phẩm LH08...................................................................15
1.4. Một số mô hình gây sa sút trí tuệ trên động vật...................................23
Chương 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................32
2.1. Nguyên liệu, đối tượng nghiên cứu......................................................32
2.2. Hoá chất, thuốc, máy móc và thiết bị phục vụ nghiên cứu..................33
2.3. Phương pháp nghiên cứu......................................................................34
2.3.1. Xây dựng mô hình sa sút trí tuệ trên chuột nhắt trắng..................35
2.3.2. Khảo sát tác dụng của chế phẩm LH08 trên mô hình gây
sa sút trí tuệ...................................................................................38
2.3.3. Phương pháp tiến hành các test hành vi và định lượng
các thông số sinh hoá....................................................................41
2.4. Xử lý số liệu.........................................................................................50
2.5. Địa điểm nghiên cứu............................................................................50


2.6. Đạo đức nghiên cứu..............................................................................50
Chương 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..........................................................51
3.1. Kết quả xây dựng mô hình gây sa sút trí tuệ trên chuột nhắt
trắng....................................................................................................51
3.1.1. Kết quả xây dựng mô hình gây sa sút trí tuệ bằng kẹp
động mạch cảnh hai bên...............................................................51
3.1.2. Kết quả xây dựng mô hình gây sa sút trí tuệ bằng
scopolamin....................................................................................52
3.2. Tác dụng cải thiện trí nhớ của chế phẩm LH08 trên mô hình
gây sa sút trí tuệ..................................................................................60

3.2.1. Tác dụng của chế phẩm LH08 trên mô hình gây sa sút trí
tuệ bằng kẹp động mạch cảnh hai bên..........................................60
3.2.2. Tác dụng của chế phẩm LH08 trên mô hình gây sa sút trí
tuệ bằng scopolamin.....................................................................61
Chương 4 - BÀN LUẬN.................................................................................67
4.1. Xây dựng mô hình gây sa sút trí tuệ trên chuột nhắt trắng...................67
4.1.1. Xây dựng mô hình gây sa sút trí tuệ bằng kẹp động
mạch cảnh hai bên........................................................................68
4.1.2. Xây dựng mô hình gây sa sút trí tuệ bằng scopolamin.................70
4.2. Tác dụng của chế phẩm LH08 trên mô hình gây sa sút trí tuệ
............................................................................................................79
4.2.1. Tác dụng của chế phẩm LH08 trên mô hình gây sa sút trí
tuệ bằng kẹp động mạch cảnh hai bên..........................................79
4.2.2. Tác dụng của chế phẩm LH08 trên mô hình gây sa sút trí
tuệ bằng scopolamin.....................................................................80
4.3. Điểm mạnh và điểm yếu của đề tài......................................................83
KẾT LUẬN.....................................................................................................84
KIẾN NGHỊ....................................................................................................86
DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC



DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

A

: Amyloid - beta

ACh

AChE
AD
APP

: Acetylcholin
: Acetylcholinesterase
: Alzheimer (sa sút trí tuệ thể Alzheimer)
: Amyloid Precursor Protein
(protein tiền thân của -amyloid)

BACE1

: Beta-site APP cleaving enzyme 1
(enzym phân tách APP tại vị trí beta 1)
: International Classification of Diseases
(Phân loại quốc tế về bệnh tật)
: Locomotor activity test (test vận động tự nhiên)
: Malondialdehyd
: N-methyl-D-aspartat
: Passive avoidance test (test trốn tránh thụ động)
: Sa sút trí tuệ
: Transient 2 vessel oclusion (kẹp động mạch cảnh hai bên)
: Vascular dementia (sa sút trí tuệ do mạch máu)
: Y maze test (test mê lộ chữ Y)

ICD
LAT
MDA
NMDA
PAT

SSTT
T2VO
VD
YMT

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3. 1. Đánh giá mô hình gây sa sút trí tuệ bằng kẹp động mạch
cảnh..............................................................................................51
Bảng 3. 2. Ảnh hưởng của liều scopolamin trên test trốn tránh thụ động
......................................................................................................52


Bảng 3. 3. Ảnh hưởng của liều scopolamin trên test mê lộ chữ Y................54
Bảng 3. 4. Đánh giá mô hình gây sa sút trí tuệ bằng scopolamin 1
mg/kg thông qua test trốn tránh thụ động....................................55
Bảng 3. 5. Đánh giá mô hình gây sa sút trí tuệ bằng scopolamin 3
mg/kg thông qua test mê lộ chữ Y..............................................56
Bảng 3. 6. Đánh giá mô hình gây sa sút trí tuệ bằng scopolamin 3
mg/kg thông qua test vận động tự nhiên......................................57
Bảng 3. 7. Ảnh hưởng của scopolamin lên hoạt độ enzym AChE................58
Bảng 3. 8. Ảnh hưởng của scopolamin lên nồng độ MDA...........................59
Bảng 3. 9. Ảnh hưởng của chế phẩm LH08 trên mô hình gây sa sút trí
tuệ bằng scopolamin thông qua test trốn tránh thụ động.............61
Bảng 3. 10. Ảnh hưởng của chế phẩm LH08 trên mô hình gây sa sút trí
tuệ bằng scopolamin 3 mg/kg thông qua test mê lộ chữ Y..........63
Bảng 3. 11. Ảnh hưởng của chế phẩm LH08 lên khả năng vận động của
chuột.............................................................................................64


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3. 1. Ảnh hưởng của chế phẩm LH08 trên mô hình gây sa sút
trí tuệ bằng kẹp động mạch cảnh hai bên thông qua test
mê lộ chữ Y cải tiến................................................................60
Biểu đồ 3. 2. Ảnh hưởng của chế phẩm LH08 lên hoạt độ AChE trên
mô hình gây sa sút trí tuệ bằng scopolamin............................65


DANH MỤC CÁC HÌNH V
Hình 1. 1. Cơ chế tạo thành các mảng amyloid...............................................8
Hình 1. 2. Cơ chế tác dụng của protein tau......................................................8
Hình 1. 3. Thạch tùng thân gập......................................................................16
Hình 1. 4. Thành ngạnh..................................................................................16
Hình 1. 5. Bạch phục linh..............................................................................17
Hình 1. 6. Câu kỷ tử.......................................................................................19
Hình 1. 7. Trạch tả..........................................................................................20
Hình 1. 8. Hoài sơn........................................................................................21
Hình 1. 9. Sơn thù..........................................................................................21
Hình 1. 10. Dâu tằm........................................................................................22
YHình 2. 1. ..............................................................................Sơ đồ nghiên cứu
.......................................................................................................34
Hình 2. 2. Sơ đồ xây dựng mô hình gây sa sút trí tuệ bằng kẹp
động mạch cảnh hai bên................................................................35
Hình 2. 3. Sơ đồ nghiên cứu thăm dò liều scopolamin gây sa sút trí
tuệ..................................................................................................36
Hình 2. 4. Sơ đồ xây dựng mô hình gây sa sút trí tuệ bằng
scopolamin....................................................................................37
Hình 2. 5. Sơ đồ khảo sát tác dụng của chế phẩm LH08 trên mô
hình gây sa sút trí tuệ bằng kẹp động mạch cảnh hai bên
.......................................................................................................38
Hình 2. 6. Phẫu thuật bộc lộ và kẹp động mạch cảnh hai bên.......................39

Hình 2. 7. Sơ đồ khảo sát tác dụng của chế phẩm LH08 trên mô
hình gây sa sút trí tuệ bằng scopolamin........................................40
Hình 2. 8. Test trốn tránh thụ động................................................................42
Hình 2. 9. Test mê lộ chữ Y...........................................................................44
Hình 2. 10. Test mê lộ chữ Y cải tiến..............................................................45
Hình 2. 11. Máy đếm vận động tự nhiên.........................................................47


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sa sút trí tuệ (SSTT) là một hội chứng lâm sàng gây ra do sự thoái hóa thần
kinh, chủ yếu gặp ở người cao tuổi [1], đặc trưng bởi sự suy giảm trí nhớ và
nhiều lĩnh vực nhận thức khác, kèm theo những rối loạn về hành vi, gây ảnh
hưởng nghiêm trọng đến hoạt động hàng ngày và chất lượng cuộc sống của
bệnh nhân [2]. Chứng sa sút trí tuệ là vấn đề gặp phải ở hầu hết các quốc gia
trên thế giới, đặc biệt ở các khu vực đang phát triển và kém phát triển, tỷ lệ sa
sút trí tuệ được dự báo là đang gia tăng ở mức đáng báo động [3]. Ước tính
hiện nay trên thế giới có khoảng 24,3 triệu người mắc chứng sa sút trí tuệ, sẽ
tăng thêm 4,6 triệu ca mắc mới mỗi năm, và cứ sau mỗi 20 năm con số này lại
tăng gấp đôi, dự tính đến năm 2040 sẽ là 81,1 triệu ca. Chi phí cho chứng sa
sút trí tuệ ở các nước đang phát triển ước tính là 73 tỷ USD mỗi năm [3].
Gánh nặng bệnh tật do chứng sa sút trí tuệ gây ra cao hơn hầu hết các tình
trạng sức khỏe khác, trừ chấn thương tủy sống và ung thư giai đoạn cuối [4].
Nó còn gây ra những căng thẳng và gánh nặng tâm lý đối với các thành viên
trong gia đình và người chăm sóc bệnh nhân [5].
Sa sút trí tuệ có nhiều thể, nhưng hay gặp nhất là thể Alzheimer (chiếm
khoảng 60%) và thể sa sút trí tuệ do mạch máu (chiếm khoảng 30%) [3], tuy
nhiên, các thể này thường không đơn độc [6]. Hiện nay vẫn chưa có một liệu
pháp nào giúp ngăn ngừa hoặc làm chậm đáng kể tiến triển của chứng sa sút

trí tuệ [7]. Ở Việt Nam có xu hướng duy trì phương pháp y học cổ truyền,
dùng nguồn nguyên liệu tự nhiên trong điều trị sa sút trí tuệ. Tuy nhiên, tác
dụng của nguồn nguyên liệu này vẫn chủ yếu dựa trên y văn [3]. Chế phẩm
LH08 gồm các thành phần: Thạch tùng thân gập, Thành ngạnh, Bạch phục
linh, Câu kỷ tử, Trạch tả, Hoài sơn, Sơn thù, Lá dâu là các loại dược thảo sẵn
có ở Việt Nam, mà đã có các nghiên cứu hoặc kinh nghiệm dân gian về tác


2

dụng của từng thành phần này đối với sức khoẻ và trí nhớ [8], [9], [10], [11].
Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu nào đánh giá tác dụng của
chế phẩm kết hợp từ các thành phần này. Với mong muốn tìm ra một sản
phẩm mới có kết quả điều trị cao chúng tôi tiến hành đánh giá tác dụng của
chế phẩm LH08 trên mô hình động vật thực nghiệm. Kết quả thu được sẽ là
tiền đề để tiến hành nghiên cứu trên người ở giai đoạn tiếp theo.
Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu tác dụng cải thiện trí
nhớ của LH08 trên mô hình thực nghiệm chuột nhắt trắng sa sút trí tuệ” với
hai mục tiêu như sau:
(1) Xây dựng mô hình gây sa sút trí tuệ trên chuột nhắt trắng bằng
scopolamin và gây thiếu máu não bằng kẹp động mạch cảnh hai bên.
(2) Khảo sát tác dụng cải thiện trí nhớ của viên LH08 ở hai mô hình
chuột trên.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về sa sút trí tuệ

1.1.1. Khái niệm sa sút trí tuệ
Theo Phân loại quốc tế về bệnh tật 10 (ICD - 10: International
Classification of Diseases), sa sút trí tuệ là một hội chứng do bệnh lý của não,
thường có tính chất mãn tính hoặc tiến triển, trong đó có sự xáo trộn nhiều
chức năng cấp cao của vỏ não, bao gồm trí nhớ, suy nghĩ, định hướng, hiểu,
tính toán, khả năng học tập, ngôn ngữ và phán đoán. Không có rối loạn ý
thức. Sự suy giảm chức năng nhận thức thường đi kèm, và đôi khi xảy ra
trước sự suy giảm trong kiểm soát cảm xúc, hành vi xã hội, hoặc vận động.
Hội chứng này xảy ra trong bệnh Alzheimer, trong bệnh mạch máu não, và
trong các điều kiện khác chủ yếu hoặc ảnh hưởng đến não bộ.
Sa sút trí tuệ là một hội chứng lâm sàng gây ra do sự thoái hóa thần kinh,
chủ yếu gặp ở người cao tuổi [1], đặc trưng bởi sự suy giảm trí nhớ và nhiều
lĩnh vực nhận thức khác, kèm theo những rối loạn về hành vi, gây ảnh hưởng
nghiêm trọng đến hoạt động hàng ngày và chất lượng cuộc sống của bệnh
nhân [2].
1.1.2. Dịch tễ học sa sút trí tuệ
Chứng sa sút trí tuệ là vấn đề gặp phải ở hầu hết các quốc gia trên thế
giới [3]. Ước tính trên toàn thế giới có 35,6 triệu người sống chung với chứng
sa sút trí tuệ trong năm 2010, con số này dự kiến sẽ lên đến 115,4 triệu người
vào năm 2050 [12], và cứ sau mỗi 20 năm con số này lại tăng gấp đôi. Đặc
biệt ở các khu vực đang phát triển và kém phát triển, tỷ lệ sa sút trí tuệ đang
gia tăng ở mức đáng báo động [3]. Số ca mắc sa sút trí tuệ là ở các nước đang


4

phát triển chiếm 60% tổng số ca mắc sa sút trí tuệ trên toàn thế giới vào năm
2001, ước tính sẽ tăng lên 71% vào năm 2040. Ở Việt Nam chưa có các
nghiên cứu mang tính đại diện về tỷ lệ sa sút trí tuệ [4]. Nhưng ở khu vực
Đông Nam Á, số người mắc sa sút trí tuệ năm 2010 là 2,48 triệu người, ước

tính đến năm 2030 là 5,30 triệu người (tăng 114% so với năm 2010) và năm
2050 là 11,13 triệu người (tăng 349% so với năm 2010) [1]. Tỷ lệ sa sút trí tuệ
đang gia tăng ở mức đáng báo động ở tất cả các vùng trên thế giới và có liên
quan đến sự già hóa dân số. Tỷ lệ mắc chứng sa sút trí tuệ tăng nhanh theo
tuổi, từ khoảng 2 - 3% ở nhóm tuổi 70 - 75, lên 20 - 25% ở nhóm tuổi từ 85
trở lên [6]. Bệnh Alzheimer là thể hay gặp nhất trong các thể sa sút trí tuệ. Tỷ
lệ mắc Alzheimer tăng theo tuổi, dự báo là 1/85 người vào năm 2050 [13].
Gánh nặng bệnh tật do chứng sa sút trí tuệ gây ra ước tính cao hơn hầu hết
các tình trạng sức khoẻ khác, chỉ sau chấn thương tuỷ sống và ung thư giai
đoạn cuối [4].
1.1.3. Yếu tố nguy cơ sa sút trí tuệ
1.1.3.1. Các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi
- Tuổi: tỷ lệ mắc sa sút trí tuệ tăng theo tuổi.
- Giới tính: tỷ lệ mắc sa sút trí tuệ ở phụ nữ cao hơn nam giới.
- Di truyền: sa sút trí tuệ khởi phát sớm thường gặp ở những người có tiền
sử gia đình bị sa sút trí tuệ, liên quan tới xơ vữa động mạch, gen
apolipoprotein E (APoE) [14].
1.1.3.2. Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi
- Các yếu tố nguy cơ gây bệnh mạch máu, nồng độ HDL-cholesterol thấp
và LDL-cholesterol cao, tăng huyết áp không được điều trị.
- Tình trạng thừa cân, béo phì, đái tháo đường ở tuổi trung niên và tuổi già.
- Trầm cảm hoặc có tiền sử trầm cảm [14].


5

1.1.4. Phân loại sa sút trí tuệ
Phân loại theo ICD - 10: Sa sút trí tuệ (F00 - F03) [15], gồm các thể:
F00: Sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer
F01: Sa sút trí tuệ thể trong bệnh mạch máu

F02: Sa sút trí tuệ khác:
- Bệnh Pick
- Bệnh Creutzfeldt - Jakob
- Bệnh Huntington
- Bệnh Parkinson
- Sa sút trí tuệ do nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch (HIV)
- Các thể sa sút trí tuệ khác
F03: Các thể sa sút trí tuệ không xác định
Trong đó, hay gặp nhất là sa sút trí tuệ thể Alzheimer (đứng hàng đầu với tỷ lệ
60%) và sa sút trí tuệ do mạch máu (đứng thứ hai với tỷ lệ khoảng 30%) [3].
Chứng sa sút trí tuệ do mạch máu được định nghĩa là sự mất chức năng
nhận thức do các bệnh mạch máu não và các thay đổi bệnh lý của tim mạch;
biểu hiện chính là sự suy giảm trong học tập và trí nhớ [16]. Nó còn là một
yếu tố nguy cơ tiềm tàng góp phần vào sự phát triển của bệnh Alzheimer [17].
Bệnh Alzheimer được mô tả lần đầu tiên vào năm 1906 tại một hội nghị ở
Tubingen, Đức bởi Alois Alzheimer, như một “quá trình bệnh nghiêm trọng
đặc biệt của vỏ não”. Trong thời gian gần đây, Alzheimer được coi là bệnh
mạn tính hoặc tiến triển, đặc trưng bởi sự suy giảm khả năng nhận thức vượt
ra khỏi những gì có thể được coi là hậu quả của sự lão hóa bình thường; ảnh
hưởng đến trí nhớ, suy nghĩ, định hướng, hiểu, học tập, ngôn ngữ [18].
So sánh giữa 2 thể sa sút trí tuệ do mạch máu và Alzheimer thì sa sút trí tuệ
do mạch máu có tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể do phải thường xuyên đối mặt
với các yếu tố nguy cơ mạch máu cũng như suy giảm vận động. Cụ thể,


6

chứng sa sút trí tuệ do mạch máu có tỷ lệ sống trung bình thấp hơn 50% (3 - 4
năm ở bệnh nhân sa sút trí tuệ thể do mạch máu so với 6 - 7 năm ở bệnh nhân
Alzheimer), chi phí chăm sóc sức khỏe cao hơn, tỷ lệ biến chứng hôn mê cao

hơn, nhu cầu về dịch vụ y tế và người chăm sóc nhiều hơn [19].
1.1.5. Cơ chế bệnh sinh của sa sút trí tuệ
1.1.5.1. Cơ chế sa sút trí tuệ thể do mạch máu
Hồi hải mã là cấu trúc có vai trò then chốt trong việc hình thành khả năng
học tập và trí nhớ. Sự thay đổi cấu trúc và chức năng của hệ thần kinh do
thiếu máu não cục bộ, bao gồm cả sự thiếu hụt trong synap thần kinh, góp
phần gây suy giảm nhận thức [17]. Sự điều hòa lưu lượng máu, kiểm soát sự
trao đổi qua hàng rào máu - não, góp phần vào quá trình miễn dịch và dinh
dưỡng cho tế bào não có vai trò của cơ chế thần kinh. Sự toàn vẹn về cấu trúc
và chức năng của não phụ thuộc vào lượng máu cung cấp liên tục và được
kiểm soát tốt. Sự gián đoạn của dòng máu trong não dẫn tới rối loạn chức
năng của não và tử vong. Do đó, não được trang bị các cơ chế kiểm soát để
đảm bảo việc cung cấp máu cho não đáp ứng được nhu cầu năng lượng của
nó. Thiếu máu não cục bộ có thể làm tăng sự tích tụ peptid Aβ do làm giảm
đào thải peptid này qua con đường đào thải chính của nó (hàng rào máu não). Ngoài ra, thiếu oxy và/ hoặc thiếu máu cục bộ thúc đẩy sự tạo thành Aβ
từ protein tiền chất amyloid (APP - amyloid precursor protein). Sự tăng sản
xuất và giảm thải trừ Aβ làm tăng lắng đọng Aβ trong não và tạo điều kiện
thuận lợi cho sự hình thành các mảng amyloid ở não và ở mạch máu não. Các
mảng amyloid này gây rối loạn chức năng của não, có nguy cơ gây phù nề
não, giảm dự trữ máu và tăng nguy cơ tổn thương của não [20].
Tổn thương mạch máu do nhiều yếu tố nguy cơ mạch máu là đặc điểm nổi
bật của căn bệnh này. Thiếu máu não cục bộ kích hoạt hệ thống miễn dịch tự
nhiên, làm sạch các tổ chức hoại tử. Trong quá trình sửa chữa mô, các tế bào


7

miễn dịch (tế bào microglia) có thể giải phóng các cytokin gây viêm. Sự kích
hoạt của các tế bào miễn dịch và sự tích tụ của các cytokin gây viêm trong
thiếu máu não cục bộ mạn tính góp phần vào rối loạn chức năng nhận thức ở

cả động vật và con người [21].
Cũng giống Alzheimer, bất thường hệ cholinergic có liên quan đến rối loạn
chức năng nhận thức ở bệnh nhân sa sút trí tuệ do mạch máu. Các tế bào thần
kinh cholinergic ở hồi hải mã đóng một vai trò quan trọng trong chức năng
học tập và trí nhớ; các cúc tận cùng trong màng trước synap ở tế bào thần
kinh cholinergic rất nhạy cảm với tình trạng thiếu máu cục bộ [22].
1.1.5.2. Cơ chế sa sút trí tuệ thể Alzheimer
Cơ chế bệnh sinh của Alzheimer vẫn chưa được biết đến một cách đầy đủ.
Người ta đưa ra 3 giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của Alzheimer như sau:
* Giả thuyết cholinergic
Cơ chế bệnh sinh của Alzheimer là do sự thoái hóa có chọn lọc của các
nhóm nơron thuộc hệ cholinergic dẫn đến làm giảm nồng độ acetylcholin ở
hồi hải mã, vỏ não vùng trán, hạnh nhân, các nhân nền, vách trong, là các
vùng và cấu trúc có vai trò vô cùng quan trọng trong việc nhận thức, chú ý,
học tập, trí nhớ và các quá trình ghi nhớ khác [18]. Acetylcholin được tổng
hợp bởi cholin-acetyltransferase và bị phá huỷ bởi acetylcholinesterase
(AChE) sau khi được giải phóng. Do vậy tăng hoạt độ AChE quá mức có thể
gây giảm nồng độ acetylcholin ở các vùng não này [13], làm mất dẫn truyền
qua synap, dẫn đến bệnh Alzheimer.
* Giả thuyết peptid amyloid
Peptid amyloid-beta (A) được tạo ra từ các protein tiền amyloid (APP Amyloid precursor protein). APP điều hoà sự tăng trưởng, phát triển, hoạt
động và sự sống của các tế bào. Có nhiều con đường phân giải APP [23],
nhưng thông thường APP được phân cắt bởi ba enzym protease là α, β và γ -


8

secretase [24]. Sự phân giải của APP theo trình tự bởi β-secretase và γsecretase dẫn đến sự tạo thành và giải phóng peptid Aβ trong não, trong đó A,
A42 được tạo ra nhiều nhất [25].

A. Sự phân cắt APP để tạo A [26]

B. Sự tạo thành các mảng Aβ [26]

Hình 1. 1. Cơ chế tạo thành các mảng amyloid
Aβ40 là một polypeptid dài 40 axit amin, Aβ42 là một polypeptid dài 42
axit amin. Hai axit amin dài hơn này làm cho phân tử trở nên kỵ nước, dẫn
đến sự hình thành các mảng amyloid. Các mảng Aβ42 gây độc, phá vỡ các tín
hiệu dẫn truyền, gây rối loạn các hoạt động bình thường bên trong tế bào, dẫn
đến mất chức năng của synap và chế tế bào thần kinh [27].
* Giả thuyết protein tau

Protein tau bình thường [28]

Protein tau bệnh lý [29]

Hình 1. 2. Cơ chế tác dụng của protein tau
Protein tau thuộc nhóm protein gắn với vi ống (Microtubule-Associated
Proteins - MAPs), tập trung nhiều trong sợi trục của nơron. Protein tau thúc


9

đẩy quá trình lắp ráp của các vi ống, giúp ổn định cấu trúc của vi ống. Các vi
ống là cấu trúc tạo nên hình thái của tế bào, tham gia vào sự phân chia tế bào
và trao đổi chất nội bào [28]. Các liên kết của tau với vi ống được điều hoà
bởi quá trình phosphoryl thông qua phối hợp hoạt động của kinase và
phosphatase trên phân tử tau. Bất thường của các enzym này (trong các
trường hợp như thay đổi trong chuyển hóa glucose [30], rối loạn insulin [31])
gây tăng quá trình phosphoryl hoá. Sự phosphoryl hoá quá mức sẽ làm tau

mất hoạt tính sinh học (giảm khả năng gắn kết) khiến cho vi ống trở nên bất
ổn, phá vỡ cấu trúc của vi ống. Các protein tau này còn có khả năng tự trùng
hợp và tập hợp thành các đám rối tơ thần kinh (neurofibrillary tangles -NFTs)
[28]. Phosphoryl hóa bất thường xảy ra ở vị trí gắn với vi ống có ái lực thấp
hơn và/hoặc tau có xu hướng tập hợp thành các sợi xoắn lại với nhau, tạo ra
NFTs [32]. Ngoài ra, các protein tau phosphoryl hoá bất thường còn có khả
năng tách các tau bình thường ra khỏi vi ống [28].
Các tau bệnh lý gây độc bằng cách thuận hoá làm tăng độc tính của A, gây
tổn thương ty thể hoặc làm gián đoạn quá trình vận chuyển trên sợi trục, gây
suy giảm năng lượng ở các synap, do đó làm giảm dẫn truyền qua synap [29].
Quá trình này làm phá vỡ chức năng và làm chết tế bào, từ đó gây bệnh
Alzheimer.
1.1.6. Tổng quan về trí nhớ
Tiêu chuẩn chẩn đoán sa sút trí tuệ của Hội tâm thần Hoa kỳ (DSM-IVTR: Diagnostic ang Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text
Revision. Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000)
A. Suy giảm nhiều lĩnh vực nhận thức, biểu hiện bằng hai tiêu chí sau:
(1) Giảm trí nhớ (giảm khả năng học thông tin mới và nhớ lại các thông tin
đã được học từ trước).


10

(2) Có một (hoặc nhiều) rối loạn nhận thức sau đây:
(a) Mất ngôn (rối loạn ngôn ngữ) bao gồm, ngoài thất ngôn cổ điển, khó
tìm từ và gọi nhầm tên.
(b) Mất dùng động tác (không thực hiện được các động tác mặc dù chức
năng vận động, như cơ lực và phối hợp động tác, vẫn bình thường).
(c) Mất nhận biết (không có khả năng nhận ra và xác định được đồ vật
mặc dù chức năng giác quan bình thường).
(d) Rối loạn chức năng điều hành (ví dụ, lên kế hoạch, tổ chức, sắp xếp

các hành động theo thứ tự, trừu tượng hóa).
B. Suy giảm nhận thức trong tiêu chuẩn A1 và A2 ảnh hưởng đáng kể chức
năng nghề nghiệp và xã hội và giảm rõ rệt so với trước.
C. Những thiếu hụt này không xảy ra trong cơn sảng [14].
Như vậy, tiêu chuẩn để chẩn đoán sa sút trí tuệ bao giờ cũng có biểu hiện
suy giảm trí nhớ.
1.1.6.1. Khái niệm trí nhớ
Trí nhớ là sự lưu giữ thông tin trong não do sự thay đổi độ nhạy của đường
dẫn truyền thần kinh giữa các nơron như là kết quả của hoạt động thần kinh
trước đó. Những thông tin hoặc dấu ấn được tạo ra gọi là đường mòn trí nhớ.
Điều này rất quan trọng vì một khi đường mòn trí nhớ được thiết lập, chúng ta
có thể lựa chọn hành động thông qua suy nghĩ, tư duy về ký ức [33].
1.1.6.2. Phân loại trí nhớ
* Theo phân loại chung, trí nhớ được chia ra thành:
- Trí nhớ ngắn hạn (short-term memory): bao gồm những ký ức chỉ kéo dài
trong vài giây hoặc vài phút, trừ khi chúng được chuyển thành trí nhớ dài hạn.
- Trí nhớ trung gian dài hạn (intermediate long-term memory): kéo dài
nhiều phút đến vài ngày, vài tuần, sau đó mờ dần đi.


11

- Trí nhớ dài hạn (long-term memory): một khi đã được lưu giữ thì có thể
gọi ra sau hàng năm hoặc cả đời.
Ngoài các loại trí nhớ theo phân loại chung còn có một loại trí nhớ khác là “trí
nhớ công việc” (working memory) - là loại trí nhớ tức thì được sử dụng trong
suốt quá trình hoạt động trí óc và mất đi ngay sau khi vấn đề được giải quyết.
* Phân loại trí nhớ theo thông tin được lưu giữ:
- Trí nhớ tường thuật (declarative memory): về cơ bản có nghĩa là nhớ các
chi tiết khác nhau của tư duy tích hợp như nhớ một kinh nghiệm quan trọng

bao gồm: (1) trí nhớ về môi trường xung quanh, (2) trí nhớ về tương quan thời
gian, (3) trí nhớ về cái tạo nên kinh nghiệm, (4) trí nhớ về ý nghĩa của kinh
nghiệm, (5) trí nhớ suy đoán trong tư duy.
- Trí nhớ kỹ năng (skill memory): thường liên quan đến hoạt động của con
người, ví dụ trí nhớ về kỹ năng chơi tennis bao gồm trí nhớ về (1) nhìn bóng,
(2) tính toán tương quan giữa tốc độ quả bóng và cái vợt, (3) suy luận nhanh
chuyển động cơ thể, cánh tay, cái vợt để đánh bóng theo ý muốn. Tất cả
những kỹ năng này được hình thành trên cơ sở học được từ những lần chơi
trước, sau đó chuyển thành kỹ năng cho những lần chơi sau mà quên đi những
chi tiết của lần chơi trước [33].
1.1.6.3. Cơ chế của trí nhớ
* Trí nhớ ngắn hạn: có nhiều giả thuyết cho rằng trí nhớ ngắn hạn được tạo
thành bởi hoạt động thần kinh liên tục từ các tín hiệu thần kinh xoay quanh
đường mòn trí nhớ tức thời trong một nhóm neuron phản xạ. Một giả thuyết
khác cho rằng trí nhớ ngắn hạn là do kích thích hoặc ức chế trước synap. Các
chất truyền đạt thần kinh được giải phóng ra ra có tác dụng kích thích hoặc ức
chế trong vài giây đến vài phút [33].
* Trí nhớ trung gian dài hạn: kéo dài nhiều phút, thậm chí hàng tuần, sau đó
sẽ mất đi, trừ khi nó được hoạt hóa đủ để trở thành trí nhớ dài hạn. Thực


12

nghiệm trên động vật cho thấy nó là kết quả của những thay đổi tức thời về
hóa học hoặc vật lý, hoặc cả hai ở màng trước cũng như màng sau synap.
Những thay đổi đó diễn ra trong vài phút đến vài tuần.
- Cơ chế của hiện tượng quen: Ở mức độ phân tử, hiện tượng quen là do đóng
các kênh canxi ở màng cúc tận cùng. Lượng ion canxi khuếch tán qua màng ít
hơn bình thường, và lượng chất truyền đạt thần kinh được giải phóng ít hơn vì
cổng caxi là yếu tố chính kích thích giải phóng chất truyền đạt thần kinh.

- Cơ chế của hiện tượng thuận hóa: theo ít nhất một trong các cơ chế
sau đây:
(1) Kích thích nơron thuận hóa đồng thời với kích thích nơron cảm giác sẽ
gây giải phóng serotonin ra bề mặt của màng cúc tận cùng.
(2) Serotonin gắn vào receptor đặc hiệu ở màng cúc tận cùng, và các
receptor này hoạt hóa adenylcyclase bên trong màng. Sau đó adenylcyclase
tạo thành cyclic adenosin monophosphat (cAMP).
(3) cAMP hoạt hóa một protein kinase gây sự phosphoryl hóa protein của
kênh kali ở màng sau synap, làm đóng các kênh kali, việc đóng các kênh kali
có thể kéo dài từ vài phút đến vài tuần.
(4) Thiếu kali làm kéo dài thời gian điện thế hoạt động ở màng vì dòng ion
kali ra ngoài là cần thiết để khôi phục điện thế hoạt động.
(5) Điện thế hoạt động kéo dài làm kéo dài hoạt động của kênh canxi, làm
một lượng lớn ion canxi đi vào trong các cúc tận cùng. Ion canxi làm tăng giải
phóng các chất truyền đạt thần kinh, do đó làm xung động thần kinh được
thuận hóa dẫn truyền đến nơron tiếp theo.


13

Như vậy, kích thích lên nơron thuận hóa đồng thời với kích thích lên nơron
cảm giác sẽ làm tăng độ nhạy ở màng cúc tận cùng, hình thành nên đường
mòn trí nhớ.
- Một cơ chế khác: kích thích từ những nguồn riêng biệt lên một nơron đơn
lẻ, dưới điều kiện thuận lợi có thể gây ra những biến đổi dài hạn đặc tính của
màng sau synap thay vì màng trước synap, nhưng đều dẫn đến hình thành trí
nhớ [33].
* Trí nhớ dài hạn: chưa có sự phân định rõ ràng giữa trí nhớ dài hạn và trí
nhớ trung gian dài hạn, chỉ khác nhau ở một mức độ. Tuy nhiên, trí nhớ dài
hạn được cho là kết quả của sự biến đổi cấu trúc thần kinh thực sự, chứ không

phải là chỉ biến đổi về hóa học ở synap, những biến đổi này làm tăng hoặc
giảm dẫn truyền tín hiệu thần kinh. Những biến đổi quan trọng nhất gồm:
- Tăng số lượng các vị trí giải phóng chất truyền đạt thần kinh.
- Tăng số lượng các chất truyền đạt.
- Tăng số lượng màng trước synap.
- Biến đổi cấu trúc đuôi gai, làm cho các tín hiệu mạnh hơn.
Như vậy, theo một số cách khác nhau, sự biến đổi cấu trúc của synap làm
các tín hiệu dẫn truyền xuất hiện và tăng lên trong suốt quá trình hình thành
đường mòn trí nhớ [33].
1.1.6.4. Các vùng não liên quan đến trí nhớ
- Hồi hải mã: nằm ở phần dưới của não và cuộn vào trong, giúp lưu giữ
thông tin nhớ mới vì nó là đường ra của các trung tâm thưởng và phạt trong
hệ viền. Thông tin cần được các trung tâm này đánh giá là có ích (thưởng) hay
có hại (phạt) thì mới được quyết định cho lưu vào kho nhớ. Tổn thương một
vài phần khác của thùy thái dương cạnh hải mã (hạnh nhân, vùng Wernicke)
cũng làm giảm sự lưu giữ nhớ. Một số tổn thương hải mã gây cả hai chứng


14

quên việc mới (mất chức năng lưu cất nhớ vào kho) và quên việc cũ (mất
chức năng gọi nhớ từ kho ra).
- Đồi thị: có chức năng lục tìm và gọi thông tin lưu trữ trong kho nhớ
ra. Tổn thương đồi thị gây chứng quên việc cũ (quên ngược chiều), tức là
mất khả năng hồi tưởng lại ký ức cũ, hay nói cách khác là thông tin đã lưu
vào kho nhớ nay không gọi ra được. Việc xa dễ nhớ lại và dễ gọi ra hơn
việc gần, do việc xa (cũ hơn) thường có nhiều dịp lặp lại hơn nên đường
mòn nhớ ăn sâu hơn và được lưu ở nhiều vùng của não hơn [34].
1.2. Thuốc điều trị sa sút trí tuệ
Hiện nay có 2 nhóm thuốc điều trị sa sút trí tuệ được sử dụng trên lâm sàng

là thuốc kháng cholinesterase và thuốc kháng thụ thể N-methyl-D-Aspartate
(NMDA).
* Thuốc điều trị sa sút trí tuệ thể do mạch máu:
Cho đến nay, việc điều trị sa sút trí tuệ thể do mạch máu vẫn gặp rất
nhiều khó khăn, chủ yếu vẫn sử dụng các loại thuốc điều trị triệu chứng
của sa sút trí tuệ thể Alzheimer [16]. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu lâm
sàng đã tiết lộ rằng memantin (thuốc kháng NMDA) và các chất ức chế
AChE như donepezil, galantamin và rivastigmin chỉ có tác dụng khiêm
tốn đối với cải thiện triệu chứng của sa sút trí tuệ thể do mạch máu và
không mang lại lợi ích lâm sàng toàn diện trong hầu hết các trường hợp.
Việc sử dụng các chất ức chế AChE bị hạn chế do các tác dụng không
mong muốn của thuốc, trong đó bao gồm tăng tỷ lệ tử vong của bệnh
nhân. Sự hạn chế này chỉ ra rằng sự ức chế các rối loạn hệ cholinergic có
thể không hoàn toàn ngăn ngừa sự phát triển của sa sút trí tuệ thể do mạch
máu [22].