ĐÁNH GIÁ kết QUẢ của PHÁC đồ kết hợp GEMCITABINE với CISPLATIN TRONG điều TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn IV

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y
…..* * *…..

BÁO CÁO KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU CẤP CƠ SỞ

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ KẾT HỢP
GEMCITABINE VỚI CISPLATIN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG
THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IV

Chủ nhiệm đề tài: ThS Trịnh Lê Huy

HÀ NỘI – 2014


CÁC CÁN BỘ THAM GIA NGHIÊN CỨU

1. Nguyễn Văn Đăng.
Đơn vị: Bác sỹ nội trú chuyên ngành Ung Thư, Bộ môn Ung Thư,
trường đại học Y Hà Nội.


CÁC TỪ VIẾT TẮT

UTPKTBN: Ung thư phổi không tế bào nhỏ


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN.................................................................................3
1.1. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của UTPKTBN..........................3

1.1.1. Triệu chứng lâm sàng........................................................................3
1.1.2. Cận lâm sàng.....................................................................................6
1.2. Chẩn đoán xác định ung thư phổi không tế bào nhỏ.............................11
1.3. Chẩn đoán giai đoạn..............................................................................11
1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV............................14
1.4.1. Vai trò của phẫu thuật......................................................................14
1.4.2. Vai trò của xạ trị...............................................................................14
1.5. Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN.............................................17
1.6. Các thuốc dùng trong nghiên cứu..........................................................17
1.7. Các hệ thống phân loại áp dụng trong nghiên cứu...............................20
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................23
2.1. Đối tượng nghiên cứu:...........................................................................23
2.2. Phương pháp nghiên cứu:......................................................................23
2.3. Nội dung nghiên cứu/các chỉ số, biến số trong nghiên cứu:..................23
2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu:............................................................24
2.5. Xử lý số liệu:.........................................................................................25
Chương 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................27
3.1. Tuổi........................................................................................................27
3.2. Giới tính:...............................................................................................27
3.3. Mô bệnh học:.........................................................................................28
3.4. Bệnh kèm theo.......................................................................................28
3.5. Đáp ứng điều trị:....................................................................................29
3.6. Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh...........................................30
3.7. Độc tính:................................................................................................31


3.8. Độc tính huyết học.................................................................................32
3.9. Độc tính thận:........................................................................................34
Chương 4: BÀN LUẬN..................................................................................35
4.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu:................................................35

4.2. Đáp úng của phác đồ.............................................................................35
4.3. Độc tính của phác đồ.............................................................................36
KẾT LUẬN.....................................................................................................38
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Phân loại mô bệnh học............................................................................................ 9
Bảng 1.2: Đánh giá giai đoạn bệnh....................................................................................... 13
Bảng 1.3: Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh phác đồ Gemcitabine Cisplatin với các phác đồ khác..........................................................................16
Bảng 1.4: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO..............................................21
Bảng 3.1: Mối liên quan giữa mô bệnh học và đáp ứng.............................................29
Bảng 3.2: Mối liên quan giữa liều thuốc và đáp ứng...................................................30
Bảng 3.3: Các loại độc tính....................................................................................................... 31
Bảng 3.4: Mối liên quan giữa liều thuốc và độc tính huyết học............................33
Bảng 3.5: Mối liên quan giữa liều thuốc và mức độ thiếu máu.............................34
Bảng 3.6: Độc tính thận............................................................................................................... 34

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi................................................................................27
Biểu đồ 3.2: Phân bố giới tính.........................................................................27
Biểu đồ 3.3: Phân bố loại mô bệnh học...........................................................28
Biểu đồ 3.4: Phân bố bệnh kèm theo...............................................................28
Biểu đồ 3.5: Phân bố bệnh kèm theo...............................................................29
Biểu đồ 3.6: Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh................................30
Biểu đồ 3.7: Phân bố các loại độc tính............................................................31
Biểu đồ 3.8: Phân bố các mức độ hạ bạch cầu................................................32
Biểu đồ 3.9: Phân bố các mức độ hạ tiểu cầu..................................................32

Biểu đồ 3.10: Phân bố các mức độ thiếu máu.................................................33


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất trên toàn thế
giới, là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở nam giới tại các nước phát triển và
đang phát triển đồng thời có xu hướng ngày càng gia tăng [1]. Theo cơ
quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) 2012, UTP trên thế giới mới mắc
có khoảng 1,83 triệu ca chiếm tỷ lệ 12,9% tổng số ca mới mắc, có 1,59
triệu ca tử vong chiếm tỷ lệ 19,4% tổng số ca tử vong do ung thư. Tỷ lệ
mắc UTP cao nhất ở Bắc Phi với tỷ lệ 33,8%. Còn tại Việt Nam, UTP cũng
đứng hàng đầu ở nam và đứng thứ ba ở nữ với khoảng 21 865 ca mới mắc
chiếm tỉ lệ 17,5% tổng số ca mới mắc, số ca tử vong là 19559 chiếm tỷ lệ
20,6% tổng số ca tử vong do ung thư [1], [2].
Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia thành 2 nhóm
chính là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào
nhỏ, trong đó UTPKTBN chiếm 80 - 85% [3], [4]. Tại thời điểm chẩn đoán,
có khoảng 40% bệnh nhân UTPKTBN đã có di căn và không còn khả năng
phẫu thuật hoặc hóa xạ trị đồng thời [5], [6]. Bệnh sử tự nhiên của UTPKTBN
di căn thường có tiên lượng rất xấu với thời gian sống trung bình khoảng 4
tháng và chỉ 5 - 10% số bệnh nhân đó có thể sống 1 năm [6].
Một phân tích gộp đã rút ra kết luận rằng: so với chăm sóc giảm nhẹ đơn
thuần thì điều trị hóa chất toàn thân cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn di căn bằng phác đồ hai thuốc có Platinum đem lại 10% tỉ lệ
sống thêm sau 1 năm [7]. Gần đây, người ta đã sản xuất được một số loại hóa
chất có cơ chế tác dụng mới và được áp dụng điều trị ung thư phổi không tế
bào nhỏ giai đoạn di căn. Các nghiên cứu cho thấy, những hóa chất mới này
đem lại lợi ích về thời gian sống thêm khi điều trị đơn hóa chất [8]. Hơn thế
nữa, khi kết hợp chúng với Platinum đã cải thiện đáng kể thời gian sống thêm
so với các thuốc cũ [9].

1


Gemcitabine là một thuốc ức chế tổng hợp ADN thế hệ thứ 3 và nó đã
được chứng minh là có tác dụng với UTPKTBN [10]. Một số các nghiên cứu
pha II và pha III đã báo cáo hiệu quả của Gemcitabine khi điều trị đơn chất
hay khi phối hợp với Platinum trong UTPKTBN giai đoạn di căn [11].
Gemcitabine khi điều trị đơn chất bước 1 cho tỉ lệ đáp ứng khoảng 20% và
thời gian sống thêm trung bình khoảng 9,5 tháng. Ngoài ra, thuốc này còn dễ
dung nạp và dễ sử dụng.
Cisplatin so với các Platinum khác (Carboplatin và Oxaliplatin), mặc dù
dung nạp kém hơn nhưng lại có ưu thế về hoạt tính chống u trong UTP giai
đoạn muộn [12].
Việc áp dụng Gemcitabine kết hợp Cisplatin (một Platinum có hoạt tính
kháng u tốt nhất với ung thư phổi) điều trị UTPKTBN ở Việt Nam đã được
tiến hành tại một số cơ sở điều trị bệnh nhân ung thư. Nhưng việc điều trị này
là rập khuôn theo protocol của thế giới. Vì vậy, với mong muốn tìm ra được
cách sử dụng thuốc phù hợp hơn với người Việt Nam thông qua việc tìm hiểu
hiệu quả và độc tính của phác đồ này trên quẩn thể bệnh nhân nước ta, chúng
tôi chọn đề tài này với hai mục tiêu sau:
1. Đánh giá mức độ đáp ứng của phác đồ Gemcitabine- Cisplatin trong
điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV.
2. Đánh giá độc tính của phác đồ Gemcitabine-Cisplatin trong điều trị
ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV.

2


Chương 1

TỔNG QUAN

1.1. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của UTPKTBN
1.1.1. Triệu chứng lâm sàng
Phổi là một cơ quan nằm sâu bên trong nên các triệu chứng được phát
hiện muộn và nghèo nàn. Một số bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng
lâm sàng mà tình cờ được chụp X quang phát hiện thấy khối u phổi (5% - 10%).
Còn lại, đại đa số các ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các
biểu hiện lâm sàng phong phú và được chia thành 4 loại:
* Các triệu chứng do sự phát triển tại chỗ, tại vùng của khối u:
- Các khối u ở trung tâm thường gây ho, ho ra máu, các triệu chứng bít
tắc phế quản và gây viêm phế quản tắc nghẽn.
- Các khối u ở ngoại vi thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàng
khi còn nhỏ.
- Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất:
+ Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực.
+ Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinh
quặt ngược.
+ Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành.
+ Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản.
+ Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải)
hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái.
- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm
vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh
phổi, phá hủy xương sườn I gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay.
3


- Hội chứng Claude-Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau
vai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh

vùng cổ.
- Đau và tiêu xương sườn do ung thư xâm lấn.
- Tràn dịch màng phổi ác tính.
* Các hội chứng cận u:
- Các hội chứng nội tiết:
+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH):
gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật.
+ Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali
huyết, ACTH huyết thanh cao.
+ Tăng calci huyết.
+ Hội chứng do tăng sản sinh βHCG: biểu hiện lâm sàng là chứng vú to
ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới.
+ Tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin.
- Các hội chứng thần kinh:
+ Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dây
thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi.
+ Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính.
- Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp.
- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chai hoặc
đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân.
- Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắc
không nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10 - 15%.
Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp.
4


- Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận.
* Các triệu chứng di căn: Di căn trong UTP thường xảy ra bằng đường
máu vì có một lượng lớn máu đi qua động mạch phổi. Các cơ quan thường bị
di căn nhiều nhất là: não, xương, gan, tuyến thượng thận và thận. Triệu chứng

lâm sàng của di căn xa đôi khi có thể nổi bật hơn triệu chứng của u nguyên
phát, gây khó khăn cho chẩn đoán và điều trị.
- Di căn não:
+ Não là vị trí hay gặp di căn nhất của UTPKTBN giai đoạn IV với tỷ lệ
25%. Những bệnh nhân không điều trị có thời gian sống thêm trung bình dưới
3 tháng.
+ Các tổn thương não thường là có triệu chứng, gần một nửa bệnh nhân
di căn não có đau đầu.
+ Các triệu chứng về thần kinh như yếu, liệt nửa người rất hay gặp ở
khoảng 40% bệnh nhân.
+ Các triệu chứng khác như rối loạn ngôn ngữ, động kinh và những thay
đổi về thị giác ít gặp hơn.
- Di căn xương:
+ Xâm lấn tủy xương gặp 15 - 30% tại thời điểm chẩn đoán nhưng chỉ có
2 - 6% bệnh nhân có duy nhất tổn thương di căn tủy.
+ Di căn xương có thể gặp ở bất cứ vị trí nào nhưng thường gặp là các
xương trục (gồm xương sọ, cột sống) và các xương dài.
+ Triệu chứng phổ biến là đau, hạn chế vận động, gãy xương bệnh lý.
- Di căn gan khá thường gặp ở bệnh nhân UTP gây mệt, sút cân, khó
chịu vùng thượng vị, nôn, buồn nôn và vàng da, suy kiệt ở giai đoạn sau. Khi
có di căn gan thường tiên lượng xấu.

5


- Tràn dịch màng phổi, màng tim ác tính:
+ Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng phổi lúc chẩn đoán.
Triệu chứng lâm sàng chủ yếu chèn ép gây khó thở. Quản lý tràn dịch màng
phổi chủ yếu dựa vào tình huống lâm sàng, mức độ tràn dịch ít, trung bình
hay nhiều của bệnh nhân.

+ Tràn dịch màng ngoài tim gặp ở 5 - 10% bệnh nhân UTP. Bệnh nhân
thường khó thở và đặc biệt là khó thở khi nằm. Các triệu chứng khác như lo
âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương ức, giãn tĩnh mạch cổ, gan to khi có
biểu hiện chèn ép tim. Tràn dịch màng ngoài tim có thể là biến chứng muộn
của xạ trị khi một phần đáng kể của tim nằm trong trường chiếu xạ.
- Di căn tuyến thượng thận ít gặp, thường gặp ở TBN, triệu chứng nghèo
nàn, không đặc hiệu.
- Di căn đôi khi thấy ở vị trí khác như da, mô mềm, tụy, ruột, buồng
trứng và tuyến giáp. Quản lý các vị trí này thường theo triệu chứng.
* Các triệu chứng toàn thân:
- Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến.
- Thiếu máu, sốt.
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc hiệu
nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán.
1.1.2. Cận lâm sàng
1.1.2.1. Chẩn đoán hình ảnh: là phương pháp chẩn đoán quan trọng và hữu
ích giúp chẩn đoán và điều trị UTP.
- Chụp Xquang phổi thường thẳng - nghiêng
Chụp X quang lồng ngực là xét nghiệm thường quy được sử dụng trong
chẩn đoán UTP. Chụp đúng quy cách, tư thế với hướng tia X đi từ sau ra trước
và tư thế nghiêng với bên phổi có tổn thương sát phim, sẽ cho chúng ta biết
hình ảnh, vị trí, tình trạng xâm lấn xung quanh của khối u phổi.
6


Chụp X quang lồng ngực thường quy, đủ tiêu chuẩn có thể phát hiện các
dạng tổn thương khối đơn độc trong nhu mô phổi có kích thước từ 1 cm trở
lên, nếu kèm theo các triệu chứng lâm sàng thì tổn thương có khả năng ác tính
và nguyên phát. Tổn thương khối trên 4 cm, hoặc có bờ không đều, tua gai
thường có nguy cơ ung thư rất cao và thấy rất rõ trên phim Xquang.

Chụp Xquang chẩn đoán UTP có độ nhạy 58,5% đối với UT phế quản
phế nang và 78,6% với các loại UT khác. Tổn thương có kích thước nhỏ hơn
1,5 cm ở phổi sẽ rất khó chẩn đoán được bằng Xquang đơn thuần.
- Chụp CT Scanner: Nhằm đánh giá khối u nguyên phát (T), di căn hạch
(N) và tình trạng di căn xa (M). Phân loại này có vai trò quan trong trong xác
định khả năng phẫu thuật và tiên lượng.
+ Đối với u nguyên phát: Có thể phát hiện được khối u < 1 cm nhưng
cũng không thấy được tổn thương < 0,5 cm.
+ Đối với hạch: Hiệu quả phát hiện sự xâm nhập vào hạch của CT thế hệ
mới có độ nhạy là 80% - 90%. Độ đặc hiệu 63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu.
- Chụp MRI: cho thấy những tổn thương < 0,5cm và nhiều ổ tổn thương
cùng lúc. Mặt khác do thấy được không gian 3 chiều nên có thể định vị được
tổn thương, đặc biệt với những khối u ở đỉnh phổi, vùng trên cơ hoành, màng
tim, mạch máu lớn và thành ngực.
- Chụp SPECT:
+ Là một công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụng đồng vị phát tia
gama để ứng dụng xạ hình (99m Tc MIBI), có giá trị trong chẩn đoán đánh
giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn CT
và giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hóa trị. Trong
nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhậy 85,7% - 89,8%, độ đặc hiệu 100%, độ
chính xác trên 90%.

7


+ Cho phép phát hiện sớm tổn thương, đặc biệt phát hiện sớm hơn
X-quang các tổn thương di căn xương từ đó đánh giá giai đoạn, tiên lượng và
đánh giá hiệu quả điều trị.
- Chụp PET - CT: là một phương pháp mới để đánh giá những bệnh nhân
UTPKTBN. Với nguyên lý là tế bào ung thư hấp thu và chuyển hoá đường

cao hơn 20 lần so với tế bào lành người ta tiêm chất 2-(18 F) fluoro-2-deoxyD-glucose vào tĩnh mạch bệnh nhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát xạ và được
ghi hình. Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85% đến 90%. Tuy
nhiên phương pháp này đắt tiền nên cũng ít chỉ định.
- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng.
- Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não: đây là chỉ định xét nghiệm chẩn
đoán hình ảnh thường quy đặc biệt đối với những bệnh nhân ung thư phổi giai
đoạn di căn, bởi có khoảng 20% bệnh nhân UTPKTBN .
1.1.2.2. Nội soi phế quản và nội soi lồng ngực:
- Nội soi phế quản là phương pháp thăm khám bên trong của hệ thống
khí phế quản nhờ vào hệ thống nội soi, tương đối an toàn, cho phép quan sát
được tổn thương qua đó lấy bệnh phẩm làm tế bào, mô bệnh học và đánh giá
khả năng phẫu thuật. Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến
nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được tổn
thương ngoại vi.
- Nội soi lồng ngực: giúp quan sát tổn thương lồng ngực trong những
trường hợp tràn dịch màng phổi và sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học hoặc
sinh thiết hạch để chẩn đoán gián tiếp các khối u phổi.
1.1.2.3. Nội soi trung thất và PT mở trung thất: được chỉ định với tất cả bệnh
nhân UTP có hạch trung thất quan sát được trên phim CT giúp chẩn đoán giai
đoạn tuy nhiên do nhiều tai biến nên ít được chỉ định.

8


1.1.2.4. Xét nghiệm mô bệnh học: Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô
bệnh học, phân độ mô học
- Trước phẫu thuật: Sinh thiết qua nội soi phế quản hoặc sinh thiết kim
qua thành ngực dưới hướng dẫn của chụp cắt lớp vi tính.
- Xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật.
1.1.2.5. Tế bào học: xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch

chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các
mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành
phế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực. Với các trường hợp di căn
hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiêm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp.

1.1.2.6 Phân loại mô bệnh học
Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO 1999 [13] gồm
các typ sau:
Bảng 1.1: Phân loại mô bệnh học.
1. Carcinom tế bào vẩy
Biến thể: nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ, dạng đáy
2. Carcinom tuyến
Tuyến chùm nang
Tuyến nhú
Carcinom tiểu PQ-PN
Không nhầy
Nhầy
Typ hỗn hợp nhầy và không nhầy hay typ tế bào trung gian
Tuyến dạng đặc có chế nhầy
9


Carcinom tuyến với các thứ nhóm hỗn hợp
Biến thể: tuyến thai biệt hóa rõ, tuyến nhầy dạng keo, tuyến nang nhầy,
tuyến tế bào nhẫn, tế bào sáng
3. Carcinom tế bào lớn
Biến thể: carcinom thần kinh nội tiết + thần kinh nội tiết tổ hợp, dạng
đáy, dạng u lympho, tế bào sáng, tế bào lớn với phenotyp dạng vân
4. Carcinom tuyến vẩy
1.1.2.7. Xét nghiệm khác

- Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA:
+ Trị số ngưỡng của CEA được nhiều tác giả chọn là 5.0 ng/ml. Nồng độ
CEA có liên quan đến giai đoạn và tiến triển của UTP. Nồng độ CEA giảm
nhanh khi khối u phổi được cắt bỏ.
+ Do độ nhậy của CEA trong UTP thấp nên CEA có giá trị trong tiên
lượng và theo dõi nhưng ít giá trị.
- SCC: Kháng nguyên ung thư tế bào vẩy, có trị số bình thường từ
0 – 2,5ng/ml. Trong UTPKTBN độ nhậy của SCC là 33 - 61%.
- CYFRA 21-1: là mảnh vụn của cytokeratin 19 tạo ra trong quá trình
giáng hóa của tế bào biểu mô. Độ nhậy, độ đặc hiệu của cyfra 21-1 phụ thuộc
nhiều vào giá trị ngưỡng. Theo một số tác giả độ nhạy trong chẩn đoán UTP
từ 41 - 68% với giá trị ngưỡng 3,3 - 3,6ng/ml.
- Các kỹ thuật sinh học phân tử: FISH, CGH, PCR-RFLP, giải trình tụ
gen, Scorrpions ARM hay Pyrosequencing được phát triển và sử dụng giúp
chúng ta hiểu biết hơn về đột biến gen trong UTP đặc biệt mở ra những chiến
lược mới trong điều trị ung thư phổi bằng các thuốc điều trị đích như
Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva)…
10


Các xét nghiệm máu: công thức máu, sinh hóa là những xét nghiệm
cơ bản cần thiết trong quá trình điều trị đối với tất cả bệnh nhân UTP
1.2. Chẩn đoán xác định ung thư phổi không tế bào nhỏ
- Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp X quang ngực thẳng nghiêng,
CT scanner, soi phế quản và sinh thiết u.
- Kết quả mô bệnh học, tế bào học các bệnh phẩm lấy qua nội soi phế
quản, sinh thiết, chọc hút qua thành ngực, dịch màng phổi, hạch thượng
đòn… có tế bào, tổ chức ung thư. Đây là tiêu chuẩn vàng xác đinh ung thư
phổi và chẩn đoán typ mô bệnh học.
1.3. Chẩn đoán giai đoạn

Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC năm 2009 và UICC công nhận
bắt đầu vào tháng 1 năm 2010
* Xếp loại TNM
T: khối u nguyên phát
Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong
dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc
nội soi phế quản.
T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát
Tis: Ung thư tại chỗ.
T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc
lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế
quản thùy khi thăm khám bằng nội soi.
T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 2cm
T1b: U có đường kính lớn nhất > 2cm nhưng ≤ 3cm
T2: U > 3cm nhưng ≤ 7cm nhưng u có bất kỳ một trong các dấu hiệu sau:

11


Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2cm
Xâm lấn lá tạng màng phổi
Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới vùng
rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi
T2a: U có đường kính > 3cm nhưng ≤ 5cm
T2b: U có đường kính > 5cm nhưng ≤ 7cm
T3: khối u > 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thành
phần sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên), cơ hoành,
thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối u
nằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm nhưng không xâm lấn carina; hoặc
khối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có

một hay vài nhân ung thư nằm rải rác trong cùng thùy phổi.
T4: Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những thành
phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt
ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ung thư rải rác ở
thùy phổi khác cùng bên.
N: hạch khu vực
Nx: hạch vùng không xác định được
N0: không di căn hạch vùng
N1: di căn hạch cạnh phế quản cùng bên và/hoặc hạch rốn phổi cùng bên
và hạch trong phổi bao gồm cả những hạch di căn bằng con đường xâm lấn
trực tiếp.
N2: di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina.
N3: di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc
thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn.
M: Di căn xa
12


Mx: Không đánh giá được di căn xa
M0: Không có di căn xa
M1: Di căn xa
M1a: Các nhân di căn nằm ở thùy phổi đối bên, màng phổi hoặc tràn
dịch màng phổi (màng tim) ác tính.
M1b: Di căn xa
Bảng 1.2: Đánh giá giai đoạn bệnh
T/M
T1
T2

T3

T4

M1

Tiểu nhóm

N0

N1

N2

N3

T1a

IA

IIA

IIB

IIIB

T1b

IA

IIA

IIIA

IIIB

T2a

IB

IIB

IIIA

IIIB

T2b

IIA

IIB

IIIA

IIIB

T3 (> 7)

IIB

IIIA

IIIA

IIIB

T3 xâm nhập

IIB

IIIA

IIIA

IIIB

T3 vệ tinh

IIB

IIIA

IIIA

IIIB

T4 xâm nhập

IIIA

IIIA

IIIB

IIIB

T4 hạch cùng bên

IIIA

IIIA

IIIB

IIIB

M1a hạch đối bên

IV

IV

IV

IV

M1a màng phổi

IV

IV

IV

IV

M1b

IV

IV

IV

IV

1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV.
1.4.1. Vai trò của phẫu thuật
Trong những năm trước đây, chỉ một số ít bệnh nhân chọn lọc có di căn
đến phân thùy khác của phổi hoặc não là được điều trị bằng PT. Tuy nhiên,
gần đây ngày càng có nhiều tài liệu đề cập đến việc PT trong UTP di căn
nhằm kéo dài thời gian sống thêm và giảm tỉ lệ tử vong. Di căn não đơn độc
có thể PT được chiếm khoảng 3%. Một số vị trí di căn như tuyến thượng thận,

13


di căn gan, di căn màng phổi, thành ngực đơn độc có thể được chỉ định điều
trị PT.
1.4.2. Vai trò của xạ trị
Tia xạ ít có vai trò trong UTP giai đoạn IV. Một số trường hợp xạ trị

giảm đau trong di căn xương, chống chèn ép trong hội chứng chèn ép tĩnh
mạch chủ trên; di căn não, giảm tiết dịch trong những trường hợp tràn dịch
màng phổi ác tính…
1.4.3. Vai trò của hóa chất
1.4.3.1. Lịch sử hình thành và phát triển điều trị hóa chất giai đoạn muộn
Từ những năm 1980, việc điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN giai
đoạn muộn bắt đầu được nghiên cứu và áp dụng nhưng những kết quả ban đầu
còn rất hạn chế, độc tính đáng kể và lợi ich sống thêm không rõ ràng. Trong số
hơn 50 tác nhân hóa chất được đưa vào thử nghiệm đầu những năm 1980 thì
chỉ có 5 tác nhân cho thấy có tác dụng kháng u trên 15% số bệnh nhân, đó là:
Cisplatin, Ifosfamide, Mitomycin C, Vindesine và Vinblastine. Sau đó,
Etoposide với tỉ lệ đáp ứng toàn bộ 11% (dao động trong khoảng 3 - 21%)
được đưa thêm vào danh sách này.
Các phân tích tổng hợp từ những năm 1990 đã chứng minh được tác
dụng kéo dài đáng kể thời gian sống của những phác đồ hóa chất cũ so với
chăm sóc triệu chứng, mặc dù lợi ích này còn khiêm tốn, thời gian sống thêm
chỉ khoảng 6 tuần và 10% sống thêm 1 năm. Theo một nghiên cứu thì thuốc
duy nhất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm so với điều trị triệu chứng
là Cisplatin. Một nghiên cứu khác của Hội Ung thư học Tây Nam (SWOG)
trên hơn 2500 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển cũng cho thấy dùng
Cisplatin sẽ cải thiện được thời gian sống thêm. Từ đó, platin đã trở thành một
tác nhân được thừa nhận và áp dụng rộng rãi trong hầu hết các phác đồ hóa
chất hiện đại. Dựa trên những kết quả trong lâm sàng về ưu thế kéo dài thời
gian sống thêm của hóa chất so với điều trị triệu chứng, Hội Ung thư học Lâm
14


sàng Mỹ (ASCO) đã thừa nhận hóa chất có khả năng kéo dài thời gian sống
thêm cho những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển.
Sự xuất hiện của các thuốc được gọi là thế hệ thứ 3 ở thập kỉ sau như:

Taxane, Gemcitabine, Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn
trong điều trị hóa chất cho UTPKTBN giai đoạn muộn. Sau những minh
chứng về tác dụng của những tác nhân này khi sử dụng đơn thuan, nhiều tác
giả đã nhanh chóng tiến hành những nghiên cứu kết hợp thuốc mới với
Cisplatin hoặc Carboplatin so sánh với những phác đồ cũ như phác đồ
Cisplatin đơn thuần, hoặc Cisplatin phối hợp với Etoposide hoặc một Vinca
alkaloid. Kết quả là sự kết hợp mới này cho những hiệu quả vượt trội về tỉ lệ
đáp ứng cũng như thời gian sống thêm trong nhiều nghiên cứu.
Trong một vài nghiên cứu nhu Wozniak 1998, Gatzemeier 2000.. mặc dù
không chứng tỏ được sự khác biệt về thời gian sống thêm giữa phác đồ mới
và phác đồ cũ, nhưng những phác đồ phối hợp platin với các thuốc thế hệ thứ
3 vẫn chứng tỏ sự tiến bộ hơn về khả năng dung nạp và cải thiện chất lượng
cuộc sống cho bệnh nhân. Kể từ đây, những tác nhân thế hệ 3 này được chấp
nhận sử dụng phối hợp cùng platin trong điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến
triển.

15


1.4.3.2. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả điều trị hoá chất
với các phác đồ khác nhau cho UTPKTBN giai đoạn muộn
Một nghiên cứu phân tích cho thấy sử dụng phác đồ có Cisplatin đã làm
giảm 27% tỉ lệ tử vong trong năm đầu và tăng 10% tỉ lệ sống thêm 1 năm so
với nhóm điều trị triệu chứng đơn thuần (từ 16% lên 26%) và thời gian sống
thêm trung bình tăng từ 6 tháng lên 8 tháng [6].
Gần đây, sự ra đời của các tác nhân hóa chất mới đã chứng tỏ tác dụng
trong việc điều trị UTPKTBN bao gồm Taxane, Vinorelbine, Gemcitabine
Irinotecan và đang ngày càng được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng. Tuy
nhiên, việc lựa chọn ra một phác đồ thích hợp là vô cùng khó khăn vì hiệu
quả của các phác đồ gần tương đương nhau [6].

Bảng 1.3: Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh phác đồ Gemcitabine - Cisplatin
với các phác đồ khác

Nghiên cứu

N

Phương pháp điều trị

Tỉ lệ
đáp
ứng
(%)

Sống
Thời gian
thêm
sống thêm
1
trung bình
năm
(tháng)
(%)

Crino 1999 [11]

307 Cisplatin/Gemcitabine

38

8,6

34

Sandler 2000 [14]

522 Cisplatin/Gemcitabine

30

9,1

39

2002 176 Gemcitabine/Cisplatin

48

8,1

-

Gemcitabine/Carboplatin

47

8,1

-

Gemcitabine

12

9

32

Gemcitabine/Cisplatin

30

10

41

31

10,2

-

40

8,9

29

29,4

10,8

31,4

Zatloukal
[15]

Scagliotti 2002 [16]
Vũ Văn Vũ [18]

31

Gemcitabine/Cisplatin

Bùi Quang Huy 2008
[19]

41

Gemcitabine/Cisplatin

N.T.T Nhàn 2012
[20]

51

Gemcitabine/Carboplatin

1.5. Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN
16

Ngày nay những hiểu biết của con người về sinh học ung thư ngày càng
tăng lên và nhiều đích mới cho điều trị được phát hiện. Một trong những biện
pháp đó là tác động vào thành phần tyrosin kinase của thụ thể yếu tố phát
triển biểu bì- EGFR (Epidermal Growth Fector Receptor). Có nhiều thuốc đã
được nghiên cứu ở các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khác nhau. Trong đó có
Gefitinib (ZD 1839, Iressa) và Erlotinib (OSI 774, Tarceva) đã được nghiên
cứu rộng rãi và áp dụng trong thực tiễn điều trị. Hai loại nhắm trúng đích mới
này mới được cho phép dùng điều trị bước 1 cho UTPKTBN tiến xa.
Ngoài ra, điều trị UTP bằng thuốc chống tăng sinh mạch như
Bevacizumab, hay các chất ức chế tạo mạch nội sinh, liệu pháp điều trị gen…
đang mở ra những hướng điều trị mới đầy hứa hẹn cho những bệnh nhân UTP
nói chung và nói riêng cho những UTPKTBN giai đoạn tiến xa.
* Điều trị UTPKTBN tái phát
BN tái phát đơn độc tại phổi và không có dấu hiệu của di căn xa có thể
điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ u tái phát. Đối với u tái phát ở nhiều vị trí, thể
trạng không được tốt, hóa trị liệu hay xạ trị chỉ đóng vai trò điều trị giảm nhẹ.
Trong trường hợp bệnh chưa lan tràn rộng, hóa trị liệu có thể kéo dài thời gian
sống cho BN.
1.6. Các thuốc dùng trong nghiên cứu
1.6.1. Gemcitabine

Công thức hóa học của Gemcitabine
* Cơ chế tác dụng: Gemcitabine biểu lộ tính đặc hiệu ở pha tế bào, trước

17


hết diệt tế bào nào thông qua sự tổng hợp DNA (pha S) và cũng phong bế sự

phát triển của tế bào qua ranh giới pha G1/S. Gemcitabine được chuyển hóa
trong tế bào qua xúc tác của enzym nucleosid triphosphat và diphosphat có
hoạt tính.
Tác dụng độc với tế bào của Gemcitabine là do phối hợp tác dụng của 2
nucleosid diphosphat và triphosphat dẫn tới ức chế sự tổng hợp DNA.
* Chỉ định
- Gemcitabine được chỉ định đầu tiên để điều trị: UT phổi không tế bào
nhỏ, ung thư biểu mô tuyến tụy, ung thư bàng quang
- Ung thư vú, ung thư cổ tử cung, ung thư vùng đầu cổ
* Liều lượng và cách sử dụng
- 1000mg/m² truyền trong 30 phút, ngày 1,8, chu kỳ 3 tuần
* Độc tính
- Ức chế tủy xương: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt trung
tính, giảm tiểu cầu
- Tăng men gan, tăng creatinin, protein niệu, huyết niệu
- Hiếm gặp suy tim xung huyết, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp tim
- Các tác dụng phụ khác: nôn, buồn nôn, đau, sốt, phát ban, khó thở, táo bón
1.6.2. Cisplatin
- Tên khoa học: Diamindicloroplatin, Cisdiamindicloroplatin
- Cơ chế tác dụng:
+ Thuốc chống ung thư do kìm tế bào
+ Tính chất hóa sinh rất giống các chất alkyl hóa
+ Có tác dụng chọn lọc trên phân tử DNA.
- Tương tác: Do hợp đồng tác dụng gây độc với thận và tai nên không dùng
18


phối hợp với các aminosid. Nếu có nhóm thuốc sẽ gây tủa và mất hoạt tính.
- Chỉ định:
+ Ung thư phế quản phổi

+ Ung thư dạng biểu bì (ung thư đầu mặt cổ, cổ tử cung, bàng quang).
+ Ung thư tinh hoàn
+ Ung thư buồng trứng
+ Thuốc thường được dùng phối hợp với các thuốc điều trị ung thư khác
- Cách dùng:
+ Dùng một mình: Liều cho người lớn và trẻ em là 50-100 mg/m² da cơ
thể, cứ 3 đến 6 tuần/lần trong ngày, hoặc chia 2 - 5 ngày.
+ Trước khi dùng phải truyền 2 - 5lít dung dịch glucose 5% trong 12h.
Sau khi dùng thuốc vẫn phải truyền dịch để lợi niệu trong vòng 24h.
+ Dùng phối hợp: liều lượng cần thay đổi tùy theo bản bản chất và độc
tính của thuốc phối hợp.
+ Trong điều trị UTP đây là thuốc cơ bản.
- Chống chỉ định:
+ Tuyệt đối: Những người dị ứng với Cisplatin hoặc các thuốc có platin,
phụ nữ có thai cho con bú.
+ Tương đối: có tổn thương chức năng gan thận. Về nguyên tắc nếu
creatinin gấp 2 lần bình thường thì không dùng, có độc tính thính giác.
+ Không phối hợp với kháng sinh aminosid
+ Theo dõi thính lực và kiểm tra về tinh thần.
- Bảo quản: Lọ thuốc kín để tủ lạnh 2 - 8 độ C và tránh ánh sáng. Sau khi
đã pha thành dung dịch thì ko để lại tủ lạnh vì thuốc sẽ bị kết dính trở lại.
Nếu để nhiệt độ phòng thì để được một giờ.

19