Một số cơ sở vật lý của việc ứng dụng vật liệu nano trong y học hiện đại

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI 2

NGUYỄN MINH HOA

MỘT SỐ CƠ SỞ VẬT LÝ CỦA VIỆC
ỨNG DỤNG VẬT LIỆU NANO TRONG Y HỌC HIỆN ĐẠI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ VẬT LÝ LÝ THUYẾT VÀ VẬT LÝ TOÁN

Hà Nội – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI 2

NGUYỄN MINH HOA

MỘT SỐ CƠ SỞ VẬT LÝ CỦA VIỆC
ỨNG DỤNG VẬT LIỆU NANO TRONG Y HỌC HIỆN ĐẠI

Chuyên ngành: Vật lý lý thuyết và Vật lý toán
Mã số: 9 44 01 03

LUẬN ÁN TIẾN SĨ VẬT LÝ LÝ THUYẾT VÀ VẬT LÝ TOÁN

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS. TS. Đinh Như Thảo

2. TS. Đỗ Hoàng Tùng

Hà Nội - 2019


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu và
kết quả nghiên cứu nêu trong luận án là trung thực, được các đồng tác giả cho phép
sử dụng. Các kết quả trình bày trong luận án là mới và chưa từng được công bố
trong bất cứ luận án nào khác.
Tác giả luận án

Nguyễn Minh Hoa


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc tới cố GS. TSKH. Nguyễn Ái Việt, là người
thầy “truyền lửa” và rất nhiệt tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn PGS. TS. Đinh Như Thảo, TS. Đỗ Hoàng Tùng đã
nhiệt tình hướng dẫn tôi trong thời gian hoàn thành luận án này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Bộ Giáo dục và Đào tạo, Ban Giám hiệu Trường Đại
học Sư phạm 2, Phòng Đào tạo Sau Đại học, các thầy cô trong Khoa Vật lý đã tạo điều
kiện thuận lợi cho tôi làm luận án. Tôi cũng xin cảm ơn Đại học Huế, Ban Giám hiệu
Trường Đại học Y Dược, các thầy cô đồng nghiệp tại Khoa Cơ bản đã động viên và tạo
mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành công trình nghiên cứu này.

Tôi xin chân thành cảm ơn GS. TS. Hoàng Ngọc Long, NCS. Lê Anh Thi,
PGS. TS. Trần Hồng Nhung, TS. Đỗ Thị Nga, TS. Tô Thị Thảo, các anh chị, bạn bè
tại Viện Vật lý và nhóm nghiên cứu đã hết lòng giúp đỡ và chia sẻ với tôi trong thời
gian làm luận án.
Cuối cùng tôi xin dành lời cảm ơn sâu sắc nhất đến gia đình đã luôn động
viên, khuyến khích và hỗ trợ tôi trong quá trình hoàn thành luận án này.

MỤC LỤC
Trang
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, VIẾT TẮT ...............................................................

4

MỞ ĐẦU .................................................................................................................

10

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ CÁC ỨNG DỤNG MỚI CỦA VẬT LÝ
TRONG Y HỌC HIỆN ĐẠI ...................................................................................

18

1.1. Mối liên hệ giữa một số đại lượng vật lý và tác động sinh học ...............

18

1.1.1. Ảnh hưởng nhiệt độ lên cơ thể sống .....................................................

19

1.1.2. Ảnh hưởng sóng âm lên cơ thể sống ....................................................

20

1.1.3. Tương tác ánh sáng với cơ thể sống .....................................................

20

1.1.4. Ảnh hưởng bức xạ ion hóa lên cơ thể sống .........................................

21

1.2. Tiềm năng ứng dụng công nghệ nano trong chẩn đoán và điều trị .......

22

1.2.1. Trong chẩn đoán....................................................................................

22

1.2.1.1. Kỹ thuật X - quang ..........................................................................

23

1.2.1.2. Kỹ thuật siêu âm ..............................................................................

23

1.2.1.3. Kỹ thuật MRI ..................................................................................

24

1.2.1.4. Kỹ thuật PET/SPECT ......................................................................

24

1.2.1.5. Kỹ thuật CT .....................................................................................

25

1.2.2. Trong điều trị .........................................................................................

25

CHƯƠNG 2. CHẤM LƯỢNG TỬ CARBON VÀ TIỀM NĂNG ỨNG
DỤNG TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ .....................................................

31

2.1. Chấm lượng tử carbon ...............................................................................

31

2.1.1. Công nghệ chế tạo .................................................................................

33

2.1.2. Tính chất quang của chấm lượng tử carbon .......................................

37

2.1.2.1. Tính chất hấp thụ .............................................................................

37

2.1.2.2. Tính chất quang huỳnh quang .........................................................

38

2.1.3. Tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực chẩn đoán và điều trị ................

41

2.2. Thực nghiệm chế tạo chấm lượng tử carbon ...........................................

44

2.2.1. Công nghệ chế tạo .................................................................................

44

1


2.2.2. Phương pháp khảo sát ........................................................................... 46
2.2.2.1. Hiển vi điện tử truyền qua .............................................................. 46
2.2.2.2. Hấp thụ quang ................................................................................. 46
2.2.2.3. Quang huỳnh quang ........................................................................ 47
2.2.2.4. Phương pháp đo tán xạ ánh sáng động học ..................................... 47
2.3. Kết quả và thảo luận ................................................................................... 48
2.3.1. Các đặc trưng về hình dạng và kích thước của CQD ..........................48
2.3.2. Tính chất hấp thụ và quang huỳnh quang của CQD ..........................51
CHƯƠNG 3. MÔ HÌNH HÓA CƠ CHẾ TRUYỀN NĂNG LƯỢNG CỦA
HẠT NANO VÀNG VÀ ĐỊNH HƯỚNG ỨNG DỤNG TRONG CHẨN
ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ ............................................................................................ 57

3.1. Hạt nano vàng ............................................................................................. 57
3.1.1. Giới thiệu về hạt nano vàng .................................................................. 57
3.1.2. Một số tính chất đặc trưng .................................................................... 60
3.1.2.1. Cộng hưởng plasmon bề mặt .......................................................... 60
3.1.2.2. Hấp thụ và tán xạ plasmon bề mặt .................................................. 62
3.1.2.3. Thuộc tính không bức xạ ................................................................. 64
3.1.3. Truyền năng lượng huỳnh quang ......................................................... 65
3.1.3.1. Truyền năng lượng cộng hưởng huỳnh quang ................................ 66
3.1.3.2. Truyền năng cộng hưởng lượng bề mặt - SET ................................ 70
3.1.3.3. Truyền năng lượng Coulomb - CET ............................................... 72
3.1.4. Tiềm năng ứng dụng trong chẩn đoán và điều trị của GNP ...............73
3.1.4.1. Liệu pháp quang động lực ............................................................... 73
3.1.4.3. Kỹ thuật hình ảnh ............................................................................ 74
3.2.2. Mô hình hóa cơ chế truyền năng lượng phụ thuộc kích thước
GNP ......................................................................................................................... 77
3.2.3. Mô hình sự phụ thuộc cường độ huỳnh quang vào nồng độ GNP
................................................................................................................................. 82
3.2.3.1. Lý thuyết thống nhất về truyền năng lượng .................................... 83

2


3.2.3.2. Mô hình phụ thuộc cường độ huỳnh quang vào nồng độ GNP
(GFRET)............................................................................................................... 84
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ............................................................................... 94
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ.................................................... 96
TÀI LIỆU THAM KHẢO..................................................................................... 97

3

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, VIẾT TẮ
T
A

: acceptor, phân tử nhận huỳnh quang

Abs

: hấp thụ

CQD

: chấm lượng tử carbon

CET

: quá trình truyền năng lượng Coulomb

CT

: chụp cắt lớp vi tính

D

: donnor, phân tử truyền huỳnh quang

DNA

: axit deoxyribonucleic

DLS

: tán xạ ánh sáng động học

FDA

: Cục Dược phẩm Hoa kỳ

FWHM

: độ bán rộng phổ

FRET

: quá trình truyền năng lượng cộng hưởng Foster

GFRET

: quá trình truyền năng lượng cộng hưởng khổng lồ

GNP

: hạt nano vàng

GRET

: quá trình truyền năng lượng cộng hưởng chung

Invivo

: mô tả một hiện tượng sinh học xảy ra trong cơ thể sống

MRI

: chụp cộng hưởng từ hạt nhân

NIR

: ánh sáng hồng ngoại gần

PdI

: chỉ số đa phân tán

PEG

: polyethylene glycol

PPEI – EI

: propionylethylenimine - co - ethylenimine

PET

: chụp xạ hình cắt lớp positron

PL

: Quang huỳnh quang

QD

: chấm lượng tử

RET

: quá trình truyền năng lượng cộng hưởng

SET

: quá trình truyền năng lượng cộng hưởng bề mặt

SPECT

: chụp cắt lớp bằng bức xạ đơn photon

SPR

: hiện tượng cộng hưởng plasmon bề mặt

TEM

: hiển vi điện tử truyền qua

4


UV-vis

: vùng ánh sáng nhìn thấy

5


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2. 1. Tóm tắt ưu nhược điểm của các phương pháp chế tạo CQD.................35
Bảng 3. 1. Bảng giá trị bán kính Forster theo kích thước GNP..............................80
Bảng 3. 2. Các thông số so sánh mô hình lý thuyết với các dữ liệu thực nghiệm....89

6


DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Sơ đồ minh họa mối liên hệ tác động sinh học giữa các tác nhân vật
lý lên hệ thống sống. ................................................................................................ 18
Hình 1.2. Sơ đồ minh họa sự tác động của sóng âm lên cơ thể sống. .................... 20
Hình 1.3. Sơ đồ điều trị ung thư liệu pháp quang nhiệt plasmon phân phối
GNP tới các tế bào ung thư. .................................................................................... 28
Hình 2.1. Các cấu trúc khác nhau của nano carbon theo thời gian nghiên cứu ... 33
Hình 2.2. Sơ đồ minh họa chế tạo CQD bằng phương pháp từ trên xuống và từ
dưới lên.................................................................................................................... 34
Hình 2.3. Phổ Abs và phổ PL của các CQD-PPEI-EI phân tán trong nước được
kích thích với các bước sóng khác nhau 20 nm bắt đầu từ 400 nm. Hình nhỏ bên
trong là phổ PL chuẩn hóa cường độ ..................................................................... 38
Hình 2.4. (a) Hình ảnh quang học của dung dịch hạt nano carbon được chiếu
bởi ánh sáng trắng (trên), 312 nm (giữa) và phổ PL (dưới); (b) Sự không phụ
thuộc vào bước sóng kích thích của vị trí đỉnh PL ................................................. 39
Hình 2.5. (a) Phổ kích thích và phổ PL của các hạt CQD phân tán trong nước
được kích thích với các bước sóng từ 290-500 nm; (b) tính chất huỳnh quang

chuyển đổi ngược của CQD. Phổ PL của CQD phân tán trong nước được kích
thích với các bước sóng từ 805 nm đến 1035 nm .................................................... 41
Hình 2.6. Hình ảnh kỹ thuật số của ảnh huỳnh quang in vivo của CQD được
tiêm vào chuột được chụp ở các bước sóng kích thích khác nhau .......................... 42
Hình 2.7. Sơ đồ thiết kế hệ Micro - plasma để chế tạo CQD ................................. 45
Hình 2.8. (a) Ảnh TEM của CQD, (b) Sự phân bố kích thước trung bình của
CQD được xác định từ ảnh TEM ............................................................................ 49
Hình 2.9. Sự phân bố kích thước theo số hạt (đường màu đen nối các điểm hình
sao) và theo cường độ (đường màu xanh nối các điểm hình vuông) của CQD
thu được từ phổ DLS ............................................................................................... 50
Hình 2.10. Phổ Abs (đường nét liền) và đạo hàm bậc hai phổ hấp thụ (đường
nét đứt) của CQD .................................................................................................... 51

7


Hình 2.11. Dung dịch CQD sau khi được kích thích bằng ánh sáng trắng (trái)
và ánh sáng có bước sóng 405 nm (phải).............................................................. 52
Hình 2.12. Phổ hấp thụ (đường nét liền) và phổ huỳnh quang chuẩn hóa cường
độ (đường nét đứt) của CQD................................................................................. 53
Hình 2.13. Phổ hấp thụ và phổ PL của CQD được kích thích ở các bước sóng
khác nhau từ 340 nm đến 460nm với khoảng tăng 20 nm (Hình nhỏ bên trong
là phổ PL chuẩn hóa cường độ)............................................................................ 54
Hình 2.14. Bước sóng phát xạ của CQD phụ thuộc vào bước sóng kích thích
khác nhau từ 340 nm đến 460 nm với khoảng tăng 20 nm..................................... 55
Hình 3.1. Sơ đồ minh họa kích thước của một số thể thực ở thang đo nm............58
Hình 3.2. Minh họa cấu trúc vùng năng lượng của vật liệu khối và vật liệu nano.
Khi kích thước hạt nano giảm thì năng lượng vùng cấm tăng lên.........................59
Hình 3.3. (a) Sơ đồ minh họa về sự cộng hưởng plasmon bề mặt trong các hạt
nano kim loại; (b) Phổ Abs của các GNP có kích thước khác nhau......................60

Hình 3.4. Sự phụ thuộc hiệu suất theo bước sóng đối với kích thước (a) 20 nm;
(b) 40 nm; (c) 80 nm. Đường màu xanh lá cây là quá trình hấp thụ, đường màu

đỏ nét đứt là quá trình tán xạ, đường màu đen nét đứt là hệ số dập tắt. (d) Sự
phụ thuộc của tỷ lệ tiết diện tán xạ và tiết diện dập tắt vào kích thước.................63
Hình 3.5. Sự tương tác của hạt phát quang bị kích thích với một bề mặt kim loại
dày thông qua trường gần hoặc trường xa. Hình trên chỉ ra tương tác trường
gần với một bề mặt kim loại mỏng......................................................................... 65
Hình 3.6. Giản đồ Jablonski về truyền năng lượng cộng hưởng từ trạng thái
kích thích D đến trạng thái A. Đường màu xanh da trời (D truyền năng lượng
cho A). Đường màu xanh lá cây (quá trình hấp thụ của D), đường màu đỏ nét
liền (quá trình phát huỳnh quang của D), màu đỏ nét đứt (quá trình truyền năng
lượng không bức xạ của D), màu xanh lá cây nét đứt (quá trình kích thích sự
hấp thụ năng lượng không bức xạ của A), đường màu vàng (quá trình hồi phục
của photon)............................................................................................................ 67

8


Hình 3.7. Phổ Abs (màu đỏ) và phổ PL (màu xanh) của D và A. Vùng màu nâu
được chỉ mũi tên là phần phủ giữa phổ PL của D và phổ Abs của A.....................68
Hình 3.8. (a) Đồ thị biểu diễn Ei ( d , x,i ) và (b) đạo hàm bậc nhất của nó theo
kích thước. Đường nét đứt (FRET), đường nét liền (SET)..................................... 76
Hình 3.9. Sơ đồ cấu trúc hệ phân tử huỳnh quang - DNA – GNP.........................78
Hình 3.10. Đồ thị mô tả kết quả so sánh hai cơ chế FRET và SET với dữ liệu
thực nghiệm với các GNP có bán kính khác nhau: (a) 0,945 nm, (b) 1,5 nm, (c)
4 nm....................................................................................................................... 79
Hình 3.11. Giá trị trung bình của năng lượng đảo ngược chung y tại các bán
kính của GNP hình cầu.......................................................................................... 81
Hình 3.12. Giản đồ Feynman cho quá trình truyền năng lượng từ D sang A.......83

Hình 3.13. Sự phụ thuộc vào nồng độ và tần số phát xạ của cường độ phát
quang..................................................................................................................... 86
Hình 3.14. (a) Đồ thị mô tả tỷ lệ đóng góp của CET với FRET; (b) tỷ lệ đóng
góp của SET với FRET trong RET theo khoảng cách và tần số phát xạ................87
Hình 3.15. Mô hình lý thuyết áp dụng cho hệ RET giữa các cặp A - D khác
nhau: (a) OBs – GNP, (b) QD CdTe – GNP, (c) RBDSNPs – GNP........................ 89

9


MỞ ĐẦU
Nhiều phương pháp chữa bệnh trong y học hiện đại có mối liên hệ mật thiết
với các phương pháp vật lý như liệu pháp quang nhiệt, quang động lực hay xạ trị kết
hợp với hạt nano vàng (GNP). Các phương pháp này đều dựa vào hiệu ứng nhiệt để
tiêu diệt các tế bào bệnh [134, 162]. Bản thân GNP nhờ có hiệu ứng plasmon bề mặt
nên hấp thụ và chuyển hóa các tác nhân bên ngoài như ánh sáng và bức xạ thành
nhiệt rất nhanh và hiệu quả, từ đó góp phần nâng cao hiệu suất điều trị lên rất nhiều.
Các tác nhân quang nhiệt bao gồm vật liệu nano carbon, GNP hoặc chất màu hữu cơ
được nghiên cứu và ứng dụng nhiều trong y học như là làm chất đánh dấu sinh học,
chẩn đoán và điều trị bệnh [179]. Trong ung thư tiền liệt tuyến, Singh và cộng sự
chứng minh tỷ lệ phần trăm tử vong của tế bào phụ thuộc tuyến tính vào sự thay đổi
cường độ huỳnh quang trong liệu pháp quang nhiệt [132]. Bên cạnh đó, để hỗ trợ
việc ứng dụng vật liệu nano trong cơ thể sống chúng ta cần sử dụng các phương
pháp chế tạo ra các vật liệu nano lành tính. Từ những lý do trên trong luận án này
chúng tôi muốn tập trung nghiên cứu lý thuyết về cơ chế truyền năng lượng huỳnh
quang (Resonance energy transfer - RET) của GNP và giới thiệu một phương pháp
thực nghiệm chế tạo chấm lượng tử carbon (carbon quantum dots - CQD) an toàn
với cơ thể sống và thân thiện với môi trường, đó là phương pháp plasma - chất lỏng.
Cơ thể sống về phương diện vật lý có thể xem như là một hệ nhiệt động mở, các
hoạt động và sự tồn tại của cơ thể sống đều liên quan tới sự thay đổi và cân bằng năng

lượng trong phức hệ “cơ thể sống - môi trường”. Để hiểu và đánh giá được mối liên hệ
chặt chẽ của phức hệ này, làm cơ sở cho việc ứng dụng vật lý trong y học thì những nền
tảng về yếu tố sinh học là rất quan trọng [7]. Chẳng hạn như tương tác của ánh sáng,
tương tác của sóng siêu âm, tương tác bức xạ ion hóa, tương tác nhiệt độ trên các đối
tượng hệ thống sống. Tương tác cơ bản của siêu âm gây nên các tác dụng cơ, nhiệt và
sinh học. Tương tác của ánh sáng được thực hiện thông qua các quá trình hấp thụ, tán
xạ, khúc xạ, nhưng chỉ có những ánh sáng nào được hấp thụ thì mới gây biến đổi quang
sinh học. Tương tác của bức xạ ion hóa gây nên những thay đổi từ mức độ phân tử đến
tế bào, tùy thuộc vào độ lớn năng lượng. Có thể thấy rằng tương

10


tác nhiệt hay hiệu ứng nhiệt luôn có mặt trong các loại tương tác trên, đóng vai trò
quan trọng trong điều trị và chẩn đoán bệnh. Trong y học, liệu pháp nhiệt được xem
là liệu pháp an toàn, ứng dụng để giảm đau, phục hồi chức năng và điều trị bệnh.
Bên cạnh đó, người ta nghiên cứu các phương pháp tiềm năng để tiêu diệt tế bào
o

ung thư bằng nhiệt độ, vì tế bào ung thư có thể bị phá hủy ở nhiệt độ khoảng 45 C
do sự biến tính protein [76, 118]. Hơn nữa, trong một vài thập kỷ trở lại đây vật liệu
nano đã được nghiên cứu rất nhiều trong y sinh [9, 24, 57, 83, 102, 116, 119, 125,
143, 158, 163, 165]. Đặc biệt nổi bật là vật liệu GNP nhờ các tính chất hấp thụ
quang học rất tốt, hiệu ứng plasmon bề mặt, đỉnh phát xạ cộng hưởng nằm trong
vùng ánh sáng nhìn thấy, khả năng tương thích sinh học cao [34, 102, 134].
Trong những năm gần đây đã có rất nhiều công trình nghiên cứu phương pháp
chế tạo các vật liệu nano ứng dụng trong y sinh [1, 14, 22, 30, 41, 82, 98, 128]. Mỗi
phương pháp chế tạo đều có ưu điểm riêng nên tùy theo mục đích mà người ta lựa chọn
phương pháp thích hợp. Để đưa vào ứng dụng trên cơ thể sống thì vật liệu chế tạo phải
đảm bảo an toàn, đồng thời phương pháp chế tạo phải “thân thiện” tức là không sử

dụng hóa chất độc hại, không có các tạp chất dư và sau khi xử lý các tạp chất này phải
an toàn, quy trình chế tạo nhanh để đáp ứng cả nhu cầu nghiên cứu cơ bản và ứng dụng.
Các phương pháp chế tạo vật liệu nano phổ biến hiện nay là các phương pháp nuôi cấy
“từ dưới lên” hoặc “từ trên xuống”, tuy nhiên hai cách tiếp cận này đều có quy trình
phức tạp, thường sử dụng các tiền chất và các dung môi tạo môi trường phản ứng có
tính độc hại cho cơ thể sống (như H 2SO4 hay NaOH đậm đặc), thời gian chế tạo kéo
dài, nhiệt độ cao, tiêu hao nhiều năng lượng và cần xử lý làm sạch các sản phẩm phụ
sau phản ứng [113]. So với hai lớp phương pháp truyền thống trên, kỹ thuật thủy nhiệt
có ưu điểm hơn là hạn chế việc sử dụng dung môi độc hại, nhưng quy trình xử lý mẫu
lại mất nhiều thời gian. Ở Việt Nam cũng có một số nhóm nghiên cứu mạnh về chế tạo
vật liệu nano và ứng dụng trong y sinh [8, 142]. Hiện nay các vật liệu nano dùng trong
đánh dấu sinh học thường sử dụng Cadimi. Vật liệu này bị hạn chế trong nghiên cứu y
sinh do độc tính của nó gây tổn thương cho tế bào, ví dụ Cd
Gần đây, các chấm lượng tử, đặc biệt là CQD đã

11

2+

gây tổn thương gan [32].


bắt đầu được sử dụng cho những ứng dụng trong y sinh [40, 136]. CQD có những
ưu điểm như dễ tan trong môi trường nước, tính tương thích sinh học cao, đỉnh phát
xạ nằm trong vùng ánh sáng nhìn thấy [40]. Vấn đề được nhiều người quan tâm là
việc lựa chọn phương pháp chế tạo CQD. Ngoài việc lựa chọn phương pháp chế tạo
CQD sao cho đảm bảo an toàn cho cơ thể sống thì việc lựa chọn phương pháp thân
thiện với môi trường cũng là một yếu tố quan trọng.
Vào năm 1928, Irving Langmuir và các cộng sự lần đầu tiên đưa ra khái niệm về
plasma [59]. Năm 2013, Akolkara và Sankarana ứng dụng quy trình tương tác giữa

plasma và chất lỏng [9], dựa trên hiện tượng điện phân để chế tạo vật liệu nano. Gần
đây phương pháp vật lý dựa vào tương tác plasma - chất lỏng dùng chế tạo vật liệu
nano đang khá được quan tâm nghiên cứu. Phương pháp này có nhiều ưu điểm so với
phương pháp điện hóa hay được sử dụng trước đó. Tương tác của dung dịch với plasma
có thể kích hoạt nhiều phản ứng hoá học trong pha lỏng mà không cần nhiều chất phản
ứng cũng như chất xúc tác. Phương pháp này hoàn toàn không sử dụng hóa chất độc
hại, không làm phát sinh độc tính trong tương tác tạo ra vật liệu nano. So với các
phương pháp chế tạo vật liệu nano thông thường, thì phương pháp chế tạo dựa trên
tương tác plasma - chất lỏng có thể tạo ra vật liệu “sạch” hơn nên có thể dễ dàng dùng
trong y tế. Do vậy trong luận án này chúng tôi tập trung nghiên cứu áp dụng phương
pháp chế tạo vật liệu dựa trên tương tác plasma - chất lỏng trong việc chế tạo CQD, làm
tiền đề cho các nghiên cứu ứng dụng trong y sinh. Bên cạnh đó, chúng tôi cũng nghiên
cứu GNP - một cấu trúc đang được nghiên cứu và ứng dụng nhiều trong chẩn đoán và
điều trị với các tính chất độc đáo như hiệu ứng plasmon, ít độc tính, ái lực mạnh với
các phân tử sinh học.
Một trong những vấn đề quan trọng cho các ứng dụng trong y sinh đó là cơ chế
truyền năng lượng. Perrin đã phát hiện hiện tượng tương tác giữa các phân tử trong
không gian xa hơn bán kính của chúng trong dung dịch vào năm 1912 [120]. Ông giả
thiết tương tác giữa phân tử chất cho và phân tử chất nhận như là tương tác giữa các
lưỡng cực điện nằm gần nhau. Các phân tử này được xem là giống nhau, có cùng một
tần số dao động cơ bản và sẽ cộng hưởng khi ở gần nhau và chúng không

12


chạm vào nhau. Quá trình truyền năng lượng cộng hưởng này được quan sát có hiệu
quả trong khoảng cách tương đương với λ/2π (λ là bước sóng của ánh sáng). Cho
đến năm 1946, Forster đưa ra lời giải thích cho hiện tượng trên bằng lý thuyết
lượng tử [38, 39]. Hiện tượng này đặt tên là truyền năng lượng cộng hưởng
Forster (Forster resonance energy transfer - FRET) hay truyền năng lượng cộng hưởng

huỳnh quang.

Trong quá trình FRET thì ban đầu các phân tử donor (D) hấp thụ một lượng
tử năng lượng, sau đó truyền năng lượng sang phân tử acceptor (A) gần đó.
Tiếp theo các phân tử D sẽ quay về trạng thái cơ bản thông qua các quá trình hồi
phục bức xạ và không bức xạ, nhờ sự cân bằng nhiệt giữa phân tử D được kích
thích với môi trường xung quanh nó. Đến năm 1948, Forster đã chứng minh tốc
độ truyền năng

lượng tỉ lệ 1 /
R

6

, trong đó R là khoảng cách giữa donor - acceptor và cho rằng
giới

hạn khoảng cách truyền năng lượng từ 10 - 100 Å [36, 38, 39]. Sau đó, Stryer và
Haugland [47, 135] đã chứng minh bằng thực nghiệm quy luật tốc độ truyền
năng

lượng tỉ lệ
với

/
1R

6

. Tiếp theo đó các tính toán lý thuyết của Forster về mối liên

hệ

của hiệu suất truyền năng lượng và sự chồng chập phổ của D và A cũng được
chứng minh bằng thực nghiệm [47]. Năm 1982, Persson và Lang đưa ra lý
thuyết truyền năng lượng giữa phân tử huỳnh quang và bề mặt kim loại, dự đoán
năng lượng của

quá trình này phụ thuộc tỉ lệ với 1 /
R

4

[121]. Năm 2005, Yun và cộng sự đã
kiểm

chứng lý thuyết này bằng thực nghiệm truyền năng lượng giữa GNP và chất
huỳnh quang gắn vào hai đầu của một sợi DNA tại vị trí 5’ bằng liên kết -SH
[164]. Lý thuyết về năng lượng tương tác giữa hai điện tích điểm đã được
Coulomb đề xuất

năm 1785 [26] cho rằng năng lượng tương tác tỉ
lệ với

1/
R

2

. Năm 2004, Wong
và

Bachi khi nghiên cứu thực nghiệm về truyền năng lượng kích thích điện tử từ một
phân đoạn polyfluorene đến tetraphenylporphyrin thấy rằng năng lượng tuân theo
quy
luật 1 / R2 [155]. Đến năm 1989, Andrews [10] dựa trên lý thuyết điện động học
lượng tử chứng minh rằng sự truyền năng lượng bức xạ và không bức xạ đều có
nguồn gốc là cộng hưởng của các dao động lưỡng cực. Gần đây, năm 2004,
Andrews và

13


Bradshaw [11] đưa ra giả thiết phát photon ảo để giải thích cơ chế truyền năng
lượng không bức xạ của FRET.
Việc xây dựng cơ sở cho những ứng dụng trong chẩn đoán và điều trị đòi hỏi
sự hiểu biết rộng từ nhiều lĩnh vực và không thể thiếu những cơ sở vật lý, đặc biệt
trong việc chẩn đoán và điều trị ung thư, một trong những căn bệnh đang được quan
tâm nhất hiện nay. Ngày nay kỹ thuật chẩn đoán ung thư bao gồm siêu âm, CT
(Computed Tomography), MRI (Magnetic Resonance Imaging), chụp ảnh hạt nhân
[34, 102, 162]. Nhưng hạn chế của các kỹ thuật này là chỉ phát hiện được các khối u
khi chúng đã hình thành như một thực thể vật lý chứa một lượng lớn tế bào ung thư
mà không thể chẩn đoán sớm bệnh ở giai đoạn đầu. Việc sử dụng kết hợp vật liệu
nano trong kỹ thuật chẩn đoán cho thấy tiềm năng trong chẩn đoán sớm bệnh ở
những giai đoạn đầu, một ví dụ trong số đó là sự rò rỉ của GNP từ các mạch máu
liên quan đến khối u, còn mạch máu bình thường không có rò rỉ này [14]. Điều này
chứng tỏ khả năng phát hiện bệnh sớm từ tín hiệu huỳnh quang phát xạ của GNP.
Bên cạnh đó, các liệu pháp truyền thống thường dùng trong chữa trị bệnh ung
thư là phẫu thuật, hóa trị và xạ trị. Tuy nhiên, các liệu pháp này có hạn chế là điều trị
không có tính chọn lọc, ngoài tiêu diệt các tế bào ung thư chúng cũng có thể tiêu diệt cả

những tế bào khỏe mạnh lân cận. Do vậy các nhà khoa học luôn muốn tìm kiếm biện
pháp chữa trị mới tối ưu hơn. Một trong các phương pháp tiềm năng trong chữa bệnh
ung thư là liệu pháp quang nhiệt. Đây là một liệu pháp chữa trị không xâm lấn, không
sử dụng bức xạ ion, sử dụng năng lượng photon của ánh sáng chuyển đổi thành nhiệt
cục bộ để tiêu diệt hay phá hủy cấu trúc tế bào, nhờ hiệu ứng plasmon của GNP kết hợp
với ánh sáng laser nằm trong vùng hồng ngoại gần (Near -Infrared Region – NIR) [136,
145, 162, 169, 179]. Điều kiện của phương pháp này là, thứ nhất, cần dùng ánh sáng
NIR có bước sóng trên 650 nm; thứ hai, hình dạng và kích thước của GNP phải thỏa
mãn điều kiện thứ nhất; thứ ba, mật độ của GNP tại khối ung thư phải đủ cao để tạo ra
lượng nhiệt cần thiết. Như vậy vấn đề ảnh hưởng kích thước và nồng độ GNP là cấp
thiết đối với liệu pháp chữa bệnh này. Hơn nữa, năm 2014, Guo và cộng sự đã cho thấy
rằng FRET giữa oxit graphene và Cypate trong môi trường axit

14


làm tăng khả năng nhắm mục tiêu và tăng cường hiệu suất cho liệu pháp quang
nhiệt [23].
Như đã trình bày ở trên, lý thuyết truyền năng lượng của Forster được quan
sát trong giới hạn phạm vi khoảng cách D - A từ 10 - 100 Å, cho thấy sự phụ thuộc
năng lượng theo quy luật tỉ lệ nghịch bậc sáu với khoảng cách giữa chúng. Sự tương
tác của một phân tử huỳnh quang với một GNP khá phức tạp và có thể dẫn đến sự
tăng cường hoặc dập tắt trạng thái kích thích nhanh chóng. Các quá trình truyền
năng lượng vẫn đang được tính theo cơ chế FRET [56] hoặc theo cơ chế SET [164],
nhưng có công trình ngay trong cùng một thí nghiệm vẫn không phân biệt được khi
nào tính theo SET và khi nào tính theo FRET [16]. Về lý thuyết thì chưa giải thích
được một cách rõ ràng trong các tính toán về truyền năng lượng FRET hay SET khi
có GNP tham gia. Việc giải quyết vấn đề truyền năng lượng phụ thuộc kích thước và
nồng độ của GNP sẽ cung cấp thêm cơ sở vật lý cho những ứng dụng trong chẩn
đoán và điều trị. Cụ thể, nó có thể hỗ trợ giải quyết được định lượng về nhiệt tại khu

vực định xứ đủ để tiêu diệt các tế bào bệnh mà không ảnh hưởng tới tế bào khỏe
mạnh lân cận, tăng cường tính năng hiện ảnh, dễ dàng phát hiện thay đổi ở mức độ
phân tử trong những trường hợp tiền ung thư. Nếu làm được như vậy, liệu pháp này
có thể thay thế cho liệu pháp thông thường chữa ung thư hiện nay, hạn chế các tác
dụng phụ sau khi điều trị cũng như chẩn đoán bệnh chính xác trong những giai đoạn
đầu, nâng cao tỉ lệ sống cho bệnh nhân.
Trong luận án này, chúng tôi làm rõ hai vấn đề liên quan đến truyền năng lượng
có ý nghĩa trong y sinh. Vấn đề thứ nhất là sự truyền năng lượng phụ thuộc vào kích
thước GNP. Vấn đề thứ hai là xây dựng mô hình lý thuyết về mối liên hệ huỳnh quang
và nồng độ GNP. Giải quyết vấn đề thứ nhất, chúng tôi sử dụng các lý thuyết về truyền
năng lượng [36, 121] kết hợp việc phân tích các dữ liệu thực nghiệm trong tài liệu
[164]. Từ đó chúng tôi đề xuất mô hình và biện luận cho những ứng dụng trong điều trị.
Giải quyết vấn đề thứ hai, chúng tôi sử dụng các lý thuyết và tính toán về truyền năng
lượng [11, 26, 36, 38, 121] để đề xuất mô hình lý thuyết, sau đó đối

15


chiếu với các dữ liệu thực nghiệm trong tài liệu [143] để đánh giá sự phù hợp của
mô hình, biện luận cho định hướng ứng dụng trong y sinh.
Qua việc phân tích và đánh giá ở trên chúng tôi chọn đề tài “Một số cơ sở vật
lý của việc ứng dụng vật liệu nano trong y học hiện đại” để nghiên cứu. Chúng tôi
tập trung giải quyết ba nội dung như sau. Thứ nhất, chúng tôi đề xuất phương pháp
chế tạo chấm lượng tử carbon, phần này được trình bày ở chương 2. Thứ hai, chúng
tôi xây dựng mô hình truyền năng lượng phụ thuộc kích thước GNP. Thứ ba, chúng
tôi xây dựng mô hình biểu diễn sự phụ thuộc cường độ huỳnh quang vào nồng độ
GNP. Hai nội dung sau được trình bày chi tiết trong chương 3. Từ đó chúng tôi đề
xuất thêm một số cơ sở vật lý cho những ứng dụng trong lĩnh vực y sinh.
Mục tiêu luận án
Cung cấp thêm một số cơ sở vật lý cho việc ứng dụng vật liệu nano trong y

học hiện đại, cụ thể:
- Xây dựng mô hình vật lý cho hai cơ chế truyền năng lượng FRET và SET
phụ thuộc kích thước GNP;
- Xây dựng mô hình vật lý cho sự phụ thuộc cường độ huỳnh quang vào nồng

độ GNP trong quá trình truyền năng lượng;
- Đề xuất một phương pháp chế tạo chấm lượng tử carbon dựa trên tương tác
plasma - chất lỏng.
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
Luận án này tập trung nghiên cứu lý thuyết liên quan đến truyền năng lượng,
đề xuất các mô hình vật lý áp dụng cho GNP hình cầu kích thước 20 nm. Về thực
nghiệm chúng tôi đề xuất phương pháp chế tạo CQD dựa trên tương tác plasma chất lỏng.
Phương pháp nghiên cứu
Về lý thuyết: nghiên cứu lý thuyết liên quan truyền năng lượng, kết hợp các
phương pháp giải tích và mô phỏng sử dụng phần mềm Mathematica, Origin. So sánh
dữ liệu thu được từ mô hình đề xuất với các dữ liệu thực nghiệm của các tác giả khác.

16


Về thực nghiệm: dựa trên tương tác plasma - chất lỏng xây dựng quy trình
chế tạo CQD thân thiện với môi trường.
Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài nghiên cứu
Về phương pháp
Kết quả luận án góp phần cung cấp cơ sở chế tạo vật liệu CQD ít độc tính, an
toàn cho cơ thể sống; đồng thời cung cấp thông tin hiệu quả và chính xác hơn trong
tính toán về truyền năng lượng.
Về ý nghĩa khoa học
Luận án có sự hỗ trợ giữa thực nghiệm và lý thuyết để giải quyết vấn đề an
toàn cho các ứng dụng trong chẩn đoán và điều trị bệnh. Đây là vấn đề đang được

quan tâm nghiên cứu và kết quả của luận án sẽ cung cấp cơ sở vật lý cho một số
phương pháp chữa bệnh tiềm năng cũng như phương pháp chẩn đoán hiện đại. Vì
vậy đề tài mang tính khoa học cơ bản và có định hướng ứng dụng rõ ràng.
Cấu trúc luận án
Ngoài phần mở đầu, kết luận, danh mục các công trình liên quan đến luận án đã
công bố, tài liệu tham khảo và phụ lục, phần nội dung của luận án gồm ba chương.

Chương 1 trình bày về tổng quan về các ứng dụng mới của vật lý trong y học
hiện đại. Cụ thể trong chương này chúng tôi sẽ trình bày về mối liên hệ giữa một số
đại lượng vật lý và tác động sinh học cũng như một số ứng dụng công nghệ nano
trong chẩn đoán và điều trị.
Chương 2 trình bày về chấm lượng tử carbon và tiềm năng ứng dụng trong
chẩn đoán và điều trị. Trong chương này chúng tôi sẽ trình bày về chấm lượng tử
carbon, đề xuất phương pháp chế tạo chấm lượng tử carbon, đồng thời thảo luận các
kết quả khảo sát về hình dạng, kích thước và tính chất quang.
Chương 3 trình bày về mô hình hóa cơ chế truyền năng lượng ứng dụng
trong chẩn đoán và điều trị. Chương này chúng tôi sẽ trình bày về GNP, các cơ chế
truyền năng lượng, xây dựng các mô hình vật lý, biện luận cho những ứng dụng
trong chẩn đoán và điều trị.

17


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ CÁC ỨNG DỤNG MỚI CỦA VẬT LÝ
TRONG Y HỌC HIỆN ĐẠI
Chương này trình bày về mối liên hệ giữa một số đại lượng vật lý và tác động
sinh học, các ứng dụng mới của vật lý trong y học hiện đại, một số ứng dụng của công
nghệ nano trong chẩn đoán và điều trị. Trong phần thứ nhất chúng tôi tập trung trình
bày tác động sinh học của bốn đại lượng vật lý lên cơ thể sống, đó là nhiệt độ, sóng âm,
ánh sáng và bức xạ ion hóa. Trong phần thứ hai của chương chúng tôi giới thiệu các

tiềm năng ứng dụng của công nghệ nano trong chẩn đoán và điều trị. Trong chẩn đoán
chúng tôi tập trung vào các kỹ thuật X quang, siêu âm, MRI (Magnetic resonance
imaging), PET/SPECT (Positron Emission Tomography/Single Photon Emission
Computerized Tomography) và CT (Computed Tomography). Trong điều trị chúng tôi
tập trung giới thiệu về việc ứng dụng hạt nano kết hợp các phương pháp truyền thống
và liệu pháp quang nhiệt trong chữa bệnh ung thư.

1.1. Mối liên hệ giữa một số đại lượng vật lý và tác động sinh học
Sự tác động của các đại lượng vật lý khác nhau đều gây nên những quá trình
lý sinh và hóa sinh [2, 7]. Tất cả các quá trình này xảy ra bên trong hệ thống sống
luôn kèm theo sinh nhiệt, hay sản phẩm cuối cùng là cung cấp nhiệt năng cho vùng
bị kích thích. Hiệu ứng nhiệt cung cấp cơ sở vật lý cho ứng dụng trong y học trong
các liệu pháp điều trị và phương pháp chẩn đoán hiện đại [6, 7]. Trong mục này
chúng tôi trình bày tác động sinh học của một số tác nhân vật lý như nhiệt độ, sóng
âm, ánh sáng, bức xạ lên cơ thể sống như được minh họa theo sơ đồ ở Hình 1.1.

Nhiệt độ
Sóng âm
Ánh sáng

Hiệu ứng
nhiệt

Hệ thống
sống

Biến đổi
sinh học

Bức xạ

Hình 1.1. Sơ đồ minh họa mối liên hệ tác động sinh học giữa các tác nhân vật lý
lên hệ thống sống.

18


1.1.1. Ảnh hưởng nhiệt độ lên cơ thể sống
Liệu pháp nhiệt trong y học, tức là sử dụng yếu tố nhiệt độ để giảm đau, phục
hồi chức năng và điều trị bệnh. Đa số tốc độ của các quá trình lý sinh và hóa sinh trong
cơ thể đều phụ thuộc vào nhiệt độ [7]. Nhiệt độ cơ thể là một đại lượng vật lý giúp bác
sỹ chẩn đoán được tình trạng tổng thể của bệnh nhân. Trạng thái cơ bản của người có
o

thân nhiệt vào khoảng 37 C. Sự ổn định của giá trị này là do tổng của hai dòng nhiệt
lượng sinh ra và thải đi luôn cân bằng nhau. Quá trình này cũng đã được tác giả Đoàn
Suy Nghĩ trình bày trong nội dung về nguyên lý I nhiệt động học áp dụng cho hệ thống
sống khi tính toán lượng nhiệt tiêu thụ trong một ngày đêm [2]. Người ta có thể cung
cấp nhiệt cho cơ thể bằng các con đường trực tiếp hay gián tiếp. Khi nhiệt đến từ một
nguồn tiếp xúc trực tiếp, ban đầu làm nóng lớp ngoài của da, sau đó truyền đến lớp da
sâu hơn bằng cách dẫn nhiệt, nhờ đó mà dẫn đến những tác động sinh học. Nhiệt tạo ra
nhiệt độ tại các mô cao hơn, dưới tác dụng của nhiệt các mạch máu sẽ giãn ra, gây nên
hiện tượng giãn mạch làm tăng cung cấp oxy và chất dinh dưỡng và loại bỏ carbon
dioxide và chất thải chuyển hóa, làm tăng hoạt động của tế bào và chống viêm. Liệu
pháp nhiệt rất hữu ích trong điều trị co thắt cơ, đau cơ, đau xơ cơ, viêm bao hoạt dịch,
còn nhiệt ẩm có thể được sử dụng điều trị áp - xe; điều trị leishmaniasis và nhiễm ký
sinh trùng trên da [4]; tăng hiệu quả của hóa trị liệu hoặc xạ trị, nhưng nó không đủ để
tự diệt các tế bào ung thư [139]. Liệu pháp tăng thân nhiệt đã được sử dụng để điều trị
ung thư kết hợp với bức xạ ion hóa

[45]. Nguồn nhiệt có thể đến từ các nguồn gián tiếp như sóng siêu âm, ánh sáng,

bức xạ năng lượng cao, sẽ được chúng tôi trình bày ở các phần sau.
Việc sử dụng nhiệt trong điều trị rất hữu ích, tuy nhiên nhiệt độ tối đa an toàn
khoảng 45°C. Bởi vì nhiệt độ cao có thể làm biến tính protein, qua đó làm cho tổ chức
tế bào bị phá hủy, đông kết và tiêu diệt tế bào. Đặc điểm này là cơ sở của phương

pháp tiêu diệt tế bào ung thư bằng nhiệt độ. Tế bào ung thư có thể bị phá hủy ở nhiệt
o

độ khoảng 45 C do protein bị biến tính [76, 118]. Do đó, chúng có thể tiêu diệt khối
u ung thư mà không ảnh hưởng các tế bào khỏe mạnh lân cận.

19


1.1.2. Ảnh hưởng sóng âm lên cơ thể sống
Sự tác động của sóng âm lên cơ thể sống cũng gây nên những ảnh hưởng tới các
quá trình vật lý, hóa học và biến đổi sinh học [2, 6, 7]. Sóng âm có thể phân thành ba
loại, sóng hạ âm (tần số nhỏ hơn 20 Hz), sóng siêu âm (tần số lớn hơn 20000 Hz) và
sóng âm nghe được (tần số từ 20 – 20000 Hz). Siêu âm là do sự dao động của tinh

Tác dụng cơ học
Tác dụng
sinh học

Sóng âm truyền
qua các mô
Tác dụng nhiệt

Hình 1.2. Sơ đồ minh họa sự tác động của sóng âm lên cơ thể sống.
thể nằm trong đầu phát siêu âm lan truyền trong môi trường giãn nở thông qua hiệu

ứng áp điện nghịch [3]. Tương tác của siêu âm lên cơ thể sống về cơ bản gây nên
tác dụng cơ học, tác dụng nhiệt và từ đó gây nên tác dụng sinh học được minh họa ở
Hình 1.2. Khi sóng siêu âm truyền qua các mô, chúng làm cho các tế bào dao động.
Tần số càng lớn thì các tế bào càng dao động mạnh. Tác dụng đầu tiên đối với tổ
chức sinh học là tác dụng cơ học như là “xoa bóp vi thể”, phụ thuộc vào cường độ
của sóng siêu âm [2, 3]. Sóng siêu âm truyền qua các tổ chức sinh học năng lượng
sẽ giảm dần do hiện tượng khúc xạ và tán xạ, đặc biệt là quá trình biến đổi cơ năng
thành nhiệt năng. Cụ thể hiện tượng “xoa bóp vi thể” tại các tổ chức sinh ra nhiệt do
ma sát [3, 6, 7]. Sự sinh nhiệt trong tổ chức sinh học của siêu âm có thể có độ sâu
tới 8 - 10 cm [6, 7]. Tác dụng cơ học và tác dụng sinh nhiệt của siêu âm dẫn đến các
tác dụng sinh học như: tăng tuần hoàn và dinh dưỡng, giãn cơ, giảm đau, chữa các
bệnh thần kinh, khớp [3, 4].
1.1.3. Tương tác ánh sáng với cơ thể sống
Ánh sáng mặt trời là nguồn năng lượng chủ yếu của cơ thể sống, nhờ đó sự sống
đã phát sinh, duy trì và phát triển. Ảnh hưởng của ánh sáng lên các tổ chức sinh học tùy
thuộc vào bước sóng của nó [2-4, 6, 7]. Tác nhân ánh sáng bao gồm ánh sáng nhìn thấy,
ánh sáng tử ngoại, ánh sáng hồng ngoại. Tiêu chí để phân biệt các nhóm ánh

20