Moi lien he lieu luong tac dung thuốc 01 2019 đh dược Hà Nội

TƯƠNG QUAN LIỀU-TÁC DỤNG
ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ
Cường độ và thời gian tác dụng của thuốc
phụ thuộc vào liều dùng và nồng độ của thuốc
tại đích tác dụng

Nguyễn Hoàng Anh
Bộ môn Dược lực - Đại học Dược Hà nội


MỤC TIÊU HỌC TẬP
 Phân tích được điểm khác biệt và ý nghĩa của 2
kiểu lượng giá liều - tác dụng: bậc thang và quantal
 Trình bày được các ứng dụng của mối quan hệ liều
- tác dụng trong phát triển thuốc, giám sát điều trị và
sử dụng thuốc hợp lý, an toàn.


ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA THUỐC
• Cấp độ
- Phân tử (VD: ức chế enzym)
- Tế bào (nuôi cấy tế bào in vitro, tế bào máu)
- Cơ quan hoặc tổ chức (in vitro và in vivo)
- Cơ thể (thử nghiệm lâm sàng)
- Quần thể bệnh nhân (nghiên cứu dịch tễ dược học/kinh tế dược)

• Tiêu chí đo lường tác dụng của thuốc có thể khác nhau
giữa các cấp độ
• Tác dụng chung = tổng các tác dụng và đáp ứng sinh lý
với tác dụng của thuốc

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Tiêu chí đánh giá ở các cấp độ khác nhau
với các thuốc điều trị ung thư mới
ức chế farnesyl protein transferase

Cấp độ

Tiêu chí đánh giá (endpoint)

Phân tử

Ức chế farnesyl protein transferase, đóng vai
trò farnesyl hóa protein đích như HDJ2

Tế bào

Ức chế tăng sinh in vitro của tế bào, khởi phát
apoptosis

Tổ chức

Làm giảm kích thước khối u

Cơ thể

Kéo dài thời gian sống, giảm triệu chứng, tăng
cường chất lượng cuộc sống

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA THUỐC: TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ
Tiêu chí đánh giá (outcome)
 Các tiêu chí lâm sàng/cận lâm sàng sử dụng để đo lường hiệu quả của
can thiệp
 Tiêu chí đánh giá sơ cấp (primary outcome) và thứ cấp (secondary
outcomes): sơ cấp - tiêu chí chính quyết định hiệu lực thống kê, cỡ mẫu
của nghiên cứu


ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA THUỐC: TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ
Tiêu chí đánh giá sơ cấp và thứ cấp

Ví dụ 1
Diệt trừ H. pylori
trong khó tiêu

Ví dụ 2
Ức chế kết tập tiểu cầu trong dự
phòng tim mạch

Tiêu chí đánh giá
sơ cấp (chính)

Mất các triệu chứng
khó tiêu

Tử vong + nhồi máu + tai biến
mạch não

Tiêu chí đánh giá

thứ cấp (phụ)

Điểm độ nặng khó
tiêu (Glasgow)
Điểm chất lượng
cuộc sống
Tỷ lệ tiệt trừ HP
Tỷ lệ phải tái sử dụng
thuốc ức chế bài tiết
acid

Tử vong chung
Tử vong do BMV
Tử vong tim mạch
NMCT tử vong và không tử vong
TBMN tử vong và không tử vong


ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA THUỐC: TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ
Tiêu chí đánh giá sơ cấp và thứ cấp
 Tiêu chí đánh giá lâm sàng hay trung gian
 Lâm sàng: tử vong hoặc bệnh mắc kèm (biến cố lâm sàng)

 Trung gian (surrogate outcome): thông số thứ cấp liên quan gián
tiếp đến các tiêu chí đánh giá mạnh


ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA THUỐC: TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ
Tiêu chí đánh giá lâm sàng và trung gian
Bệnh

Tiêu chí trung gian

Tiêu chí lâm sàng

Loãng xương

BMD

Gãy xương

Tăng huyết áp

Huyết áp động mạch

NMCT, TBMN

Hen phế quản

Lưu lượng đỉnh thở ra

Tần suất cơn bùng phát

Viêm gan B (vaccin) Hiệu giá kháng thể

Tỷ lệ mắc bệnh

HIV

Số lượng CD4

Tỷ lệ tử vong

Đái tháo đường

Đường huyết, HbA1c

TBMN + NMCT + bệnh lý
võng mạc, bệnh lý thận

Viêm đa khớp dạng
thấp

Tốc độ máu lắng

Tỷ lệ biến dạng, tàn tật
do khớp

NMCT

Mức độ tái thông mạch
vành

Tử vong, biến cố mạch
vành khác


ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA THUỐC: TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ
Sự khác biệt giữa tiêu chí đánh giá lâm sàng và trung gian

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA THUỐC: TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ
Diphenyl dimethyl dicarboxylat


ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA THUỐC: TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ
Diphenyl dimethyl dicarboxylat



PHÂN LOẠI ĐÁNH GIÁ TƯƠNG QUAN
LIỀU – TÁC DỤNG
Bậc thang • Thang liên tục ( liều tác dụng)
(Graded)
• Đo lường bằng một đơn vị sinh học
• Tương quan giữa liều và cường độ tác dụng
Quantal

• Tác dụng không hoặc tất cả
• Nghiên cứu trên quần thể
• Tương quan giữa liều và tần suất xuất hiện
tác dụng


PHÂN LOẠI ĐÁNH GIÁ TƯƠNG QUAN
LIỀU – TÁC DỤNG
Tương quan liều – tác dụng kiểu bậc thang: Erythropoietin và thiếu máu

Eschbach JW et al. NEJM 1987; 316: 73-78

TƯƠNG TÁC THUỐC-RECEPTOR: LƯỢNG GIÁ
Liều – tác dụng

Log liều – tác dụng


TƯƠNG QUAN LIỀU–TÁC DỤNG KIỂU BẬC THANG
Tác dụng hạ đường huyết/HbA1c của metformin

Garber AJ et al. Am J Med 1997; 102: 491-497


TƯƠNG QUAN LIỀU-TÁC DỤNG KIỂU BẬC THANG
THÔNG SỐ ĐO LƯỜNG
TIỀM LỰC (POTENCY):
- Đo lường sự nhạy cảm của cơ quan/tổ chức đích với thuốc
- Liên quan đến ái lực thuốc-receptor
- EC50

HIỆU LỰC (EFFICACY):
- Liên quan đến đặc tính của thuốc cho phép liên kết
thuốc-receptor tạo ra tác dụng dược lý
- Hoạt tính nội tại
- Emax


TƯƠNG QUAN LIỀU–TÁC DỤNG KIỂU BẬC THANG
SO SÁNH ĐƯỜNG CONG LIỀU–TÁC DỤNG: TIỀM LỰC

Chiếm giữ receptor


TƯƠNG QUAN LIỀU–TÁC DỤNG KIỂU BẬC THANG
ĐỘC TÍNH TẾ BÀO IN VITRO CỦA CÁC DẪN CHẤT
THIOPURIN

Adamson PC et al. Leukemia Res 1994; 18: 805-810


TƯƠNG QUAN LIỀU–TÁC DỤNG KIỂU BẬC THANG
ĐỘC TÍNH TẾ BÀO IN VITRO: HOẠT HÓA THÔNG QUA
CHUYỂN HÓA CÁC DẪN CHẤT THIOPURIN

Adamson PC et al. Leukemia Res 1994; 18: 805-810


TƯƠNG QUAN LIỀU–TÁC DỤNG KIỂU BẬC THANG
SO SÁNH ĐƯỜNG CONG LIỀU–TÁC DỤNG: HIỆU LỰC
Tác dụng thông qua tương tác
với receptor


TƯƠNG QUAN LIỀU–TÁC DỤNG KIỂU BẬC THANG
SO SÁNH ĐƯỜNG CONG LIỀU–TÁC DỤNG: HIỆU LỰC

Vị trí tác dụng trên receptor: đối kháng cạnh tranh/không cạnh tranh


TƯƠNG QUAN LIỀU–TÁC DỤNG KIỂU BẬC THANG

Ý NGHĨA
• Xác định liều/nồng độ điều trị

• Xác định đích tác dụng (receptor)
• Phân loại dựa trên tương tác với receptor (chủ vận, đối vận)
• So sánh tiềm lực và hiệu lực tương đối của các thuốc có
cùng tác dụng dược lý
• Thăm dò cơ chế tương tác giữa các thuốc


TƯƠNG QUAN LIỀU–TÁC DỤNG KIỂU QUANTAL
Phân bố tích lũy: phần trăm số bệnh nhân đáp ứng tại mỗi mức liều
trong thiết kế thử nghiệm lâm sàng pha 2