HIỂU VỀ NẤM VÀ THUỐC KHÁNG NẤM

Thuốc kháng nấm


ĐẠI CƯƠNG
Thuốc kháng nấm là các kháng sinh đặc hiệu, không có tác động trên vi
khuẩn, mỗi loại có một phổ kháng nấm nhất định
Thông thường có thể phân loại nấm nhiễm bệnh như sau:

Nấm

Nấm

Người khỏe mạnh

Nhiễm cơ hội

Bề mặt

Histoplasma

Candida

Dermatophytes

Blastomyces

Aspergilus
Cryptococcus

Toàn thân
Histoplasma

Cryptococcus


ĐẠI CƯƠNG
Thuốc kháng nấm: thuốc kháng nấm toàn thân và thuốc kháng nấm tại
chỗ
Nguồn gốc:
Sinh học: amphotericin B, nystatin, griseofulvin
Tổng hợp hóa học: flucytocin, dẫn xuất imidazol và triazol


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
AMPHOTERICIN B
Amphotericin B được ly trích từ nấm Streptomyces nodosus (1956), là
chất thuộc nhóm kháng sinh polyen macrolid
Phổ kháng nấm rộng:
Candida
Cryptococcus
Blastomyces
Histoplasma
Coccidioides
Aspergillus


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
AMPHOTERICIN B
Cơ chế tác động:
 ampho + ergosterol→ thay đổi tính thấm màng tế bào
 oxy hóa màng tế bào
hư hoại tế bào nấm

Sự đề kháng:
Ít xảy ra
Đột biến gen: thay thế ergosterol bằng các tiền chất của sterol


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
AMPHOTERICIN B
Dược động học:
 Kém hấp thu qua đường uống → dùng bằng đường tiêm tĩnh mạch
 Qua dịch não tủy kém → tiêm qua tủy sống hay não thất bên
Gắn mạnh ở các mô gan, tỳ tạng, thận, phổi
Thải trừ rất chậm, chủ yếu qua mật


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
AMPHOTERICIN B
Tác dụng phụ:
 Phản ứng cấp tính: đau đầu, sốt, ớn lạnh, đôi khi dẫn đến hạ huyết
áp, trụy tim mạch → phòng ngừa: kháng histamin, paracetamol hay
corticoid (hydrocortison 25-30 mg)
 Độc tính trên thận: khi sử dụng liều cao, kéo dài hay dùng chung với
các thuốc độc thận (aminosid, cyclosporin…) → tổn thương không hồi
phục nếu không ngưng kịp thời
 Độc tính trên máu: thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt →
hồi phục chậm khi ngừng trị liệu
 Khác: RLTH, giảm cân, viêm tĩnh mạch huyết khối nơi tiêm


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
AMPHOTERICIN B

Sử dụng trị liệu:
 Nhiễm nấm toàn thân bằng đường IV
 Nhiễm nấm Candida ở ruột bằng đường uống
 Bệnh ngoài da và nấm miệng do Candida
 Các dạng khác: dạng phức hợp lipid, dạng bao bởi màng liposom
d < 100 nm, dạng phân tán keo
→ chỉ định: suy thận, không dung nạp với các amphotericin cổ điển
Liều tiêm IV: 0,5-0,6 mg/kg trong dung dịch glucose 5%, tiêm truyền
chậm 8-10 giờ và cách nhau 48 giờ


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
GRISEOFULVIN
Được ly trích từ Penicillum griseofulvium
Hoạt tính kháng nấm: hẹp, chỉ tác động trên nấm da, tóc, móng:
Microsporum, Epidermophyton, Tricophyton
Cơ chế tác động: ức chế sự gián phân của tế bào nấm
Dược động học:
Hấp thu tương đối tốt qua đường tiêu hóa nhưng không đồng đều
Bữa ăn nhiều chất béo giúp tăng hấp thu
Phân bố chủ yếu trong chất sừng (da, tóc, móng)
Chuyển hóa ở gan, thải trừ chậm qua nước tiểu


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Tương tác thuốc

GRISEOFULVIN

Giảm tác động của thuốc ngừa thai (cảm ứng men gan)

Giảm hấp thu khi dùng chung với barbiturat
Hoạt tính kháng nấm: hẹp, chỉ tác động trên nấm da, tóc, móng:
Microsporum, Epidermophyton, Tricophyton
Cơ chế tác động: ức chế sự gián phân của tế bào nấm
Dược động học:
Hấp thu tương đối tốt qua đường tiêu hóa nhưng không đồng đều
Bữa ăn nhiều chất béo giúp tăng hấp thu
Phân bố chủ yếu trong chất sừng (da, tóc, móng)
Chuyển hóa ở gan, thải trừ chậm qua nước tiểu


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Tác dụng phụ

GRISEOFULVIN

Dị ứng da, nhạy cảm với ánh sáng
RLTH
RL thần kinh: chóng mặt, nhức đầu, buồn ngủ
→hiếm nhưng tăng khi có rượu
Rối loạn về máu (hiếm): thiếu máu, giảm bạch cầu
Chống chỉ định: PNCT


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
GRISEOFULVIN
Sử dụng trị liệu: tất cả nấm da, tóc, móng
Đường uống: 0,5-1 g/ngày, tối đa 2g/ngày (nặng), chia 3-4 lần, uống
đến khi nơi nhiễm nấm bình thường
Dạng tại chỗ: pommade bôi ngoài da

nấm móng chân (6-12 M)
nấm móng tay (4-8 M)
nấm da (2-4 W)
nấm tóc (4-6 W)


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Flucytosin: 5- fluorocytosin
Là thuốc kháng nấm tổng hợp
Hoạt tính kháng nấm: phổ hẹp, chủ yếu trên Candida,Cryptococcus,
Torulopsis, tác động yếu hơn trên Aspergillus
Cơ chế tác động: trong tế bào nấm, nhờ men desaminase, 5fluorocytosin → 5-fluorouracil → ức chế sự tổng hợp AND
Sự đề kháng:
Xảy ra khi sử dụng đơn trị →phối hợp fluorocytosin với amphotericin
B
Nguyên nhân: giảm tác động của các enzym chuyển hóa flucytosin


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Flucytosin: 5- fluorocytosin
Dược động học:
Hấp thu tốt bằng đường uống
Phân bố tốt ở các mô, kể cả dịch não tủy → viêm màng não
Thải trừ qua thận dạng có hoạt tính → giảm liều cho người suy thận
Tác dụng phụ
RLTH
Xáo trộn máu: mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu (suy tủy xương)
Xáo trộn các enzym gan

THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Flucytosin: 5- fluorocytosin
Sử dụng trị liệu
Kết hợp với 1 thuốc kháng nấm toàn thân khác để trị viêm màng não,
nhiễm nấm nội tạng (Candida, cryptococcus)
Thường phối hợp với amphotericin B 0,3 mg/kg/ngày
PO: 100-150 mg/kg, ngày chia 4 lần, hiệu chỉnh ở người suy thận


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Dẫn xuất imidazol và triazol
Bao gồm: miconazol, ketoconazol, fluconazol, itraconazol
Hoạt tính kháng nấm: phổ rộng, bao gồm Candida, Cryptococcus,
Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides, Aspergilus và nấm ngoài da
Cơ chế tác động: ức chế cytochrom P450, ngăn cản sự khử methyl ở
14α-methylsterol → ức chế sự tăng trưởng của tế bào nấm
Sự đề kháng:
Thường gặp ở bệnh nhân AIDS
Nguyên nhân: gia tăng sản xuất enzym khử methyl hay làm thay đổi
enzym này
Có sự đề kháng chéo giữa các azol


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Ketoconazol
Dược động học
Hấp thu ở mức độ trung bình
Môi trường acid giúp tăng hấp thu
Không qua được dịch não tủy
Thải trừ qua mật

Tác dụng phụ-Độc tính
Tiêu hóa: kém ăn, buồn nôn (20%)
Dị ứng da (2-4%), rụng tóc
Vú to nam giới, RL kinh nguyệt ở nữ → giảm dần khi ngừng điều trị
Viêm gan
CCĐ cho PNCT và cho con bú


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Tương tác thuốc

Ketoconazol

Tăng nồng độ cyclosporin, phenytoin (ức chế enzym gan)
Tăng nồng độ terfenadin và astemizol → xoắn đỉnh
Rifampicin làm giảm nồng độ ketoconazol trong huyết tương
Thuốc kháng acid và ức chế tiết acid → giảm hấp thu ketoconazol
Tăng hoạt tính thuốc kháng vitamin K, sulfamid hạ đường huyết
Amphotericin B làm giảm hiệu lực của ketoconazol
Sử dụng trị liệu
Nấm candida và các nấm khác thuộc phổ
Không có hiệu quả ở AIDS và viêm màng não
Liều lượng uống: 200-600 mg/ngày, chia 2-3 lần
Sử dụng tại chỗ: kem 2%, dầu gội


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Kém qua đường uống, khó vào dịch não tủy
Tác dụng phụ nhiều,tương tác nhiều thuốc
→không dùng đường tiêm, chủ yếu dùng tại chỗ

Miconazol


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Itraconazol, fluconazol
Là thuốc chọn lọc trị viêm màng não do nấm Cryptococcus ở bệnh nhân AIDS
Cơ chế tác dụng: ức chế chọn lọc hơn cytocrom P450
→ độc tính trên nội tiết thấp
Dược động học:
Hấp thu qua đường uống, phân bố tốt vào mô
Hấp thu Fluconazol không bị ảnh hưởng bởi thức ăn hay acid dịch vị
Fluconazol thấm qua dịch não tủy tốt hơn itraconazol
Fluconazol thải trừ qua nước tiểu, itraconazol chuyển hóa và phân hủy ở gan


THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Itraconazol, fluconazol
Tác dụng phụ-độc tính: với liều > 200 mg/kg/ngày: buồn nôn, ói mửa, đau đầu,
đau bụng, tiêu chảy, ban da. Ít khi độc gan
Tương tác thuốc:
Tương tự ketoconazol
Fluconazol: ít làm tăng nồng độ terfenadin và sự hấp thu không bị ảnh hưởng
bởi các thuốc làm giảm acid dịch vị
Sử dụng trị liệu: nhiễm nấm toàn thân. Fluconazol là thuốc chọn lọc trị viêm
màng não do Cryptococcus ở người bị AIDS cũng như ngăn ngừa tái phát
Itraconazol: 100-400 mg/ngày dùng theo bữa ăn
Fluconazol: 50-400 mg/ngày
Nhiễm Cryptococcus: 400 mg/ngày trong 6-8 tuần

THUỐC KHÁNG NẤM TẠI CHỖ
Nguồn gốc sinh học
Amphotericin B
Griseofulvin
Nystatin
Cô lập từ Streptomyces nouseri
Cấu trúc tương tự và cùng cơ chế với amphotericin B
Độc tính cao → không dùng đường toàn thân
Không hấp thu qua da và đường tiêu hóa
Sử dụng trị liệu:
Dạng uống, dịch treo: candida đường tiêu hóa: 3-6 triệu UI/ngày chia 3-4 lần
Viên đặt âm đạo: candida âm đạo: 1 viên 100000UI/ngày trong 2 tuần
Thuốc mỡ:


THUỐC KHÁNG NẤM TẠI CHỖ
Nguồn gốc sinh học


THUỐC KHÁNG NẤM TẠI CHỖ
Dẫn xuất imidazol-triazol
Dẫn xuất imidazol: miconazol, ketoconazol, econazol, clotrimazol, tioconazol,
oxiconazol, isoconazol
Dẫn xuất triazol: terconazol, buconazol
Ciclopiroxolamin : nấm men, nấm da
Terbinafin: nấm men, nấm da, nấm móng
Các thuốc khác:
Tolnftate
Cloprothiazol

Haloprogin
Acid benzoic và acid salicyclic