Ly giải tế bào vi khuẩn và ứng dụng trong bệnh lý nhiễm trùng hô hấp european biopharmaceutical review

Ly giải tế bào vi khuẩn là gì? Ứng dụng trong bệnh lý nhiễm trùng hô hấp
European Biopharmaceutical Review
Sử dụng ly giải tế bào vi khuẩn để kích thích miễn dịch
Các mảnh ly giải tế bào vi khuẩn được sử dụng như vaccine đường uống từ những năm
1970 gọi là các tác nhân vi sinh kích thích miễn dịch, gần đây lại nhận được sự chú ý đặc
biệt và tăng cường ứng dụng trong thực hành y khoa.
Những năm gần đây, các thử nghiệm lâm sàng tích lũy đã chỉ ra tiềm năng ứng dụng rộng
rãi của Ly giải tế bào vi khuẩn, đặc biệt là trong phòng ngừa bệnh lý nhiễm trùng đường
hô hấp trên và đường hô hấp dưới, những vấn đề sức khỏe cộng đồng phổ biến trên toàn
thế giới. Hơn nữa, các bằng chứng khoa học về sức mạnh điều chỉnh miễn dịch của nhóm
thành phần hoạt hóa tăng lên và đã có những hiểu biết hơn về cơ chế tác dụng của chúng.


Ly giải vi khuẩn là biện pháp hàng đầu trong tăng cường miễn dịch đặc hiệu chống nhiễm
trùng
Ly giải tế bào vi khuẩn là gì?
Các mảnh ly giải tế bào là hỗn hợp kháng nguyên được chiết tách từ các tác nhân vi
khuẩn gây bệnh bị bất hoạt. Cơ chế của Ly giải tế bào là kích hoạt hệ thống theo dõi
miễn dịch và cơ chế phòng vệ miễn dịch để bảo vệ và chống lại các nhiễm trùng. Các
mảnh ly giải tế bào đôi khi còn được gọi là vaccine đường uống.
Ly giải tế bào vi khuẩn đa dòng được bào chế từ các chủng vi khuẩn khác nhau – đặc biệt
là những tác nhân gây bệnh phổ biến của đường hô hấp trên và dưới. Mỗi dòng vi khuẩn
được nuôi dưỡng độc lập, thu hoạch, bất hoạt và ly giải sử dụng phương pháp ly giải cơ
học hay hóa học để thu được các kháng nguyên. Dựa trên phương pháp sử dụng cho ly
giải tế bào, có loại ly giải tế bào phân biệt được định nghĩa là: ly giải tế bào vi khuẩn đa
dòng hóa học (PCBL) và ly giải tế bào vi khuẩn đa dòng cơ học (PMBL).

Sự khác biệt giữa PCBL và PMBL


Ly giải tế bào hóa học được thu bằng cách sử dụng các chất kiềm hóa học đó làm biến

tính Protein, Ly giải tế bào cơ học được thu trong môi trường áp suất cao, do đó bảo tồn
được đặc tính kháng nguyên của vi khuẩn. Sau khi được loại nước, mảnh ly giải được
phối hợp với nhau theo tỷ lệ nhất được và được đưa vào để sản xuất thành phẩm cuối
cùng. (viên nang, viên nén, gói bột…)
Nét độc đáo của Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học nằm ở đường dùng. Ly giải tế bào cơ học
được bào chế dạng ngậm dưới lưỡi. Trên thực tế, đường dùng ngậm dưới lưỡi cho phép
kháng nguyên tiếp xúc trực tiếp với tế bào miễn dịch niêm mạc miệng và hầu họng, kích
hoạt cơ chế miễn dịch tại chỗ với sự tăng sinh kháng thể IgA. Sử dụng theo cách ngậm
dưới lưỡi cũng sẽ giúp hệ thống giám sát miễn dịch tại hàng rào niêm mạc, bởi vì các tế
bào ghi nhớ tuần hoàn thường quay lại nơi đầu tiên cơ thể tiếp xúc với kháng nguyên.
Ứng dụng Ly giải tế bào cơ học
Trong suốt hơn 40 năm, ngày càng nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được tiến hành
để đánh giá hiệu quả của Ly giải tế bào vi khuẩn như một tác nhân kích thích miễn dịch
(immunostimulant). Một bản tổng hợp gần đây được xuất bản trong Tạp chí của Hiệp hội
Dị ứng quốc tế đã tóm tắt các thử nghiệm như vậy. Các tác giả đã tìm thấy những xu
hướng tích cực trong khả năng làm giảm tỷ lệ nhiễm trùng, giảm thời gian mắc bệnh và
giảm nhanh các triệu chứng, giảm việc sử dụng kháng sinh cũng như tăng cường chất
lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Phạm vi ứng dụng đầu tiên của Ly giải tế bào vi khuẩn là phòng chống nhiễm khuẩn,
nhiễm virus của đường hô hấp trên và dưới, cả cấp tính (bao gồm viêm xoang, cảm lạnh,
cúm, viêm thanh quản, viêm họng, viêm tai giữa) và mạn tính. Theo một báo cáo gần đây
của Quỹ Bệnh Phổi Thế Giới, nhiễm khuẩn cấp tính đường hô hấp (như viêm phổi, cúm
và virus hợp bào hô hấp), được miêu tả như một đại dịch bị lãng quên, chịu trách nhiệm


cho hơn bốn triệu ca tử vong mỗi năm. Đây là nguyên nhân gây tử vong lớn thứ ba trên
thế giới và là tác nhân gây bệnh cũng như tử vong hàng đầu ở trẻ em (2)
Trong một nghiên cứu tại Ý, biện pháp điều trị sử dụng Ly giải tế bào cơ học dạng ngậm
dưới lưỡi và Ly giải tế bào hóa học đường uống được thử nghiệm song song với bệnh
nhân bị nhiễm trùng đường hô hấp trên trong 3 tháng (cả hai nhóm đều được sử dụng 10

ngày liên tiếp vào mỗi đầu tháng, trong 3 tháng). Nhóm sử dụng Ly giải tế bào cơ học có
tỷ lệ nhiễm khuẩn đường hô hấp trên thấp hơn nhiều so với nhóm sử dụng Ly giải tế bào
vi khuẩn hóa học và nhóm không sử dụng, trong suốt 3 tháng nghiên cứu và thời gian
theo dõi sau đó. Hơn nữa, giai đoạn nhiễm khuẩn cũng như số ngày nghỉ do bệnh gây ra
cũng giảm suốt rõ rệt trong suốt thời gian nghiên cứu và theo dõi sau nghiên cứu. Nhu
cầu sử dụng kháng sinh điều trị cũng giảm rõ rệt ở nhóm bệnh nhân sử dụng Ly giải tế
bào cơ học: không có bệnh nhân nào cần sử dụng kháng sinh trong nhóm được cho sử
dụng Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học, trong khi đó nhóm khác có tới 9 bệnh nhân cần điều
trị với kháng sinh. Nghiên cứu này đã chỉ ra hiệu quả phối hợp trong điều trị chống lại
nhiễm trùng đường hô hấp trên, tuy nhiên, các kết quả tốt nhất đạt được với Ly giải tế bào
cơ học.
Các kết quả tương tự cũng thu được trên đối tượng trẻ em – một nhóm đối tượng quan
trọng cho các biện pháp bảo vệ chống lại nhiễm trùng đường hô hấp. Chúng ta biết rằng,
hệ thống miễn dịch ở trẻ em chưa trưởng thành như của người lớn và biện pháp sử dụng
tác nhân kích thích miễn dịch đã cho thấy những kết quả khả quan và được chấp nhận bởi
rất nhiều thầy thuốc.
Một nghiên cứu so sánh được tiến hành trên 120 trẻ nhỏ (từ 4 tới 9 tuổi), những trẻ đang
bị nhiễm trùng tai mũi họng, trong suốt mùa Đông. Ba nhóm trẻ được sử dụng lần lượt Ly
giải tế bào vi khuẩn cơ học, Ly giải tế bào vi khuẩn hóa học và giả dược. Kết quả được
đánh giá dựa trên số trẻ hoàn toàn không bị nhiễm trùng đường hô hấp trong suốt thời
gian 3 tháng sử dụng và giai đoạn theo dõi sau đó. Các thầy thuốc kết luận rằng Ly giải tế


bào vi khuẩn cơ học có hiệu quả cao hơn Ly giải tế bào vi khuẩn hóa học trong phòng
ngừa bệnh lý nhiễm trùng đường hô hấp ở trẻ nhỏ trong suốt thời gian được dùng sản
phẩm và trong 5 tháng theo dõi sau khi ngừng dùng. Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học giúp
giảm thời gian mắc bệnh nhiễm trùng và số ngày nghỉ phép của trẻ khi bị mắc so với hai
nhóm còn lại. Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học cũng giúp giảm các biện pháp điều trị khác
như sử dụng kháng sinh, hạ sốt… so với hai nhóm còn lại (4)
Hiệu quả điều trị dự phòng của Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học trong một nghiên cứu ngẫu

nhiên có đối chứng ở 180 trẻ em (tuổi từ 5-10) với lịch sử bị viêm nhiễm đường hô hấp
tái phát thường xuyên (viêm tai giữa, viêm xoang, viêm họng, viêm thanh quản) (5).
Nghiên cứu này đã chứng minh khả năng làm giảm rõ rệt số lần tái phát bệnh lý nhiễm
khuẩn hô hấp ở nhóm trẻ được cho sử dụng Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học tới 54% so với
nhóm sử dụng giả dược, và giảm tới 49.7% thời gian trẻ phải nghỉ học do nhiễm trùng
đường hô hấp gây ra. Kết quả là, việc sử dụng kháng sinh cũng giảm bớt (tổng số ngày sử
dụng kháng sinh giảm đi 48% trên nhóm sử dụng Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học).
Trong một nghiên cứu mù đôi ngãu nhiên có đối chứng, người ta thấy rằng tình trạng
miễn dịch của cơ thể bệnh nhân được cải thiện rõ rệt với Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học:
lượng Immunoglobulin trong huyết thanh, kháng thể IgA trong nước bọt cao hơn rõ rệt so
với các chỉ số đó ở nhóm sử dụng giả dược (6). Điều này cũng tỷ lệ thuận với sự giảm
xuống của số lượng ca nhiễm khuẩn cũng như thời gian bị bệnh do nhiễm khuẩn gây ra.
Một lĩnh vực quan trọng khác mà các điều tra lâm sàng đối với tác dụng của Ly giải tế
bào vi khuẩn là bệnh phổi mạn tính như Bệnh lý tắc nghẽn phổi mạn tính (COPD).


COPD là một vấn đề sức khỏe cộng đồng nổi cộm trong những năm gần đây, trên toàn
thế giới: theo số liệu năm 2005 của Tổ chức Y Tế Thế Giới (WHO), khoảng 210 triệu
người đối mặt với COPD và khoảng 3 triệu người tử vong do COPD gây ra trong năm
2005. WHO dự báo COPD sẽ trở thành nguyên nhân thứ ba gây tử vong trên toàn thế giới
vào năm 2030. Các thử nghiệm lâm sàng gần đây với Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học chỉ
ra rằng nó có hiệu quả phòng ngừa những cơn cấp tính trong COPD (7,8). Ví dụ như,
trong một thử nghiệm lâm sàng, giá trị điều trị của Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học khi
được thêm vào Liệu pháp COPD thông thường (Salmeterol/fluticasone) trên các bệnh
nhân đã được chứng minh. Nghiên cứu này được tiến hành trong 9 tháng liên tục trên 63
bệnh nhân COPD và xác nhận rằng sử dụng Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học kết hợp trong
liệu pháp điều trị thông thường giúp giảm tỷ lệ mắc các đợt cấp của bệnh nhân mỗi năm
xuống 20% (0.54 so với 0.67 trong nhóm không được sử dụng – nhóm đối chứng). Tác
nhân kích thích miễn dịch cũng giúp giảm các đợt cấp mà lẽ ra cần thiết phải dùng

Corticosteroid đường uống, cũng như tổng số lần nhập viện và số lượng kháng sinh sử
dụng. Các tác giả đã kết luận rằng do cơ chế tác dụng của Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học
khác biệt hoàn toàn so với các liện pháp điều trị dạng hít thông thường trong bệnh COPD,
nó có tác dụng bảo vệ và có thể sử dụng kết hợp các liệu pháp điều trị khác (chống viêm
hoặc/và phác đồ điều trị giãn phế quản) và cũng có thể kết hợp tốt trong việc phòng ngừa
các cơn cấp tính của COPD.
Các tác dụng kích thích miễn dịch
Cơ chế tác dụng của Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học được nghiên cứu cả trong ống nghiệm
lẫn trên cơ thể người, nhằm giúp giải thích hiệu quả điều trị quan sát được trong các
nghiên cứu lâm sàng: kết quả là Ly giải của một số chủng vi khuẩn nhất định có hiệu quả
kích thích cả đáp ứng miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu.
Vai trò của hệ thống miễn dịch, trước hết là để bảo vệ sự xâm nhập của các mầm bệnh
(giám sát miễn dịch), và sau đó, nếu như nó không thành công thì cần phản ứng lại các
tác nhân lạ đó. Có hai dạng đáp ứng miễn dịch có thể được phân biệt: một là đáp ứng
miễn dịch hệ thống (bảo vệ miễn dịch tuần hoàn) và một dạng đáp ứng miễn dịch tại chỗ
(hàng rào miễn dịch niêm mạc), tập trung xung quanh các con đương xâm nhập vào cơ
thể. Điều này có liên quan tới các phó type immunoglobulin đặc hiệu, kháng thể IgA
(SIgA) được tiết ra trên bề mặt niêm mạc (đường hô hấp cũng như đường tiêu hóa, tiết
niệu), đặc trưng cho những hàng rào đầu tiên chống tác nhân gây bệnh (9,10). Như đã
thấy trước đó, ly giải tế bào vi khuẩn có tác dụng củng cố theo dõi miễn dịch. Trong khi
các vaccine truyền thống không giúp tăng hiệu quả bảo vệ tại niêm mạc, miễn dịch tại
chỗ như đường miệng, mũi, dưới lưỡi, có thể kích thích tiết miễn dịch đặc hiệu tại nơi
tiếp xúc với kháng nguyên, kết quả là tạo ra tác dụng bảo vệ ngay tại chỗ.
Trên hết, Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học có thể giúp kích thích sự trưởng thành của các tế
bào tua và tăng biểu hiện màng tế bào của các phân tử đồng kích thích: CD83, CD80 và


CD86 (11). Các tế bào tua đóng vai trò quan trọng như tế bào biểu hiện kháng nguyên, và
đại diện liên kết giữa đáp ứng miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu. Tế bào tua giữ tác

nhân vi khuẩn, chuyển chúng tới các hạch lympho tại chỗ – vùng và các kháng nguyên
đặc hiệu hiện tại để thúc đẩy kích hoạt lympho bào và đại thực bào.

Tế bào tua
Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học cũng chứng tỏ khả năng sản xuất kháng thể đặc hiệu kháng
nguyên bằng cách kích hoạt sự biệt hóa lympho B. Một nghiên cứu lâm sàng đã chứng
minh rằng việc sử dụng Ly giải tế bào vi khuẩn cơ học trên 40 bệnh nhân đã kích thích
sản xuất kháng thể IgA đặc hiệu trên niêm mạc tại vị trí tiếp xúc và dịch tiết, kết quả là
tạo thành một hàng rào bảo vệ chống khuẩn tại chỗ (12). Kháng thể IgA cho phép
opsonin hóa mầm bệnh, một quá trình sẽ kích hoạt đại thực bào và tiêu diệt mầm bệnh
bằng các tế bào miễn dịch khác. Một nghiên cứu khác cũng chứng minh rằng Ly giải tế
bào cơ học có khả năng kích hoạt thụ thể IL-2 trên các subset của lypho bào (B, CD4+,
CD8+), liên quan tới cả miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào. Các kết quả này cho thấy


tiềm năng ứng dụng to lớn của Ly giải tế bào vi khuẩn trong việc tạo ra các đáp ứng miễn
dịch đặc hiệu và nội sinh (13). Các tác động kích thích miễn dịch được chứng minh ở
những bệnh nhân với bệnh sử bệnh lý viem nhiễm đường hô hấp tái phát thường xuyên,
cả người lớn và trẻ em (14).
Kết luận
Chất ly giải tế bào vi khuẩn chứng minh lợi ích trong chống lại bệnh lý nhiễm trùng
đường hô hấp. Trong đó, ly giải tế bào vi khuẩn cơ học cùng với đường dùng dạng ngậm
dưới lưỡi cho thấy hiệu quả nổi bật hơn hẳn so với ly giải tế bào vi khuẩn hóa học và các
đường dùng khác. Điều này đã được chứng minh trong rất nhiều nghiên cứu và thử
nghiệm lâm sàng trên thế giới.

1.

Villa E, Garelli V, Braido F, Melioli G and Canonica GW, May we strengthen the human natural
defenses with bacterial lysates? World Allergy Organization Journal 3(8): ppS17-S23, 2010

2.

World Lung Foundation report, www.worldlungfoundation.org, November 2010


3.

Macchi A and Vecchia LD, Open comparative, randomized controlled clinical study of a new
immunostimulating

bacterial

lysate

in

the

prophylaxis

of

upper

respiratory

tract

infections,Arzneimittelforschung 55: pp276-281, 2005

4.

La Mantia I, Nicolosi F, Maiolino L and Serra A, Immunoprophylaxis of recurring bacterial
infections of respiratory tracts in pediatric age: clinical experience through a new
immunestimulating vaccine (It), GIMMOC, Quaderni di Microbiologia e Clinica XI: pp1-8, 2007

5.

Aksic OT, Cattaneo L and Rosaschino F, Evaluation of the clinical efficacy of a new polyvalent
bacterial lysate obtained by mechanical lysis (PMBL) in a population of 180 school-aged children
with recurrent respiratory infections, European Journal of Aerobiology Environmental Medicine
and Air-borne Infections 1: p1, 2005

6.

Tricarico D, Varricchio A, D’Ambrosio S, Ascione E and Motta G, Prevention of recurrent upper
respiratory tract infections in a community of cloistered nuns using a new immunostimulating
bacterial lysate: a randomized, double-blind clinical trial,Arzneimittelforschung 54: pp57-63, 2004

7.

Cazzola M, A new bacterial lysate protects by reducing infectious exacerbations in moderate to
very severe COPD: a double-blind, randomized, placebo controlled trial, Trends in Med 6: pp191199, 2006

8.

Cazzola M, Noschese P and Di Perna F, Value of adding a polyvalent mechanical bacterial lysate
to therapy of COPD patients under regular treatment with salmeterol/fluticasone, Therapeutics
Advances in Respiratory Diseases 3(2): pp59-63, 2009

9.

Singh K, Amdekar S, Singh DD, Tripathi P, Sharma GL and Yadav H, Innate and specific gutassociated immunity and microbial interference,FEMS Immunol Med Microbiol 55: pp6-12, 2009

10.

Brandtzaeg P, Mucosal immunity: induction, dissemination, and effector functions, Scand J
Immunol 70: pp505- 515, 2009

11.

Fuggetta MP and Lanzilli G, Attivazione delle risposte immunitarie mediante vaccini
batterici, Eur Respir News 15: pp69-77, 2007

12.

Braido F, Villa E, Schenone G, Canonica GW and Melioli G, A good clinical outcome therapy
with a polyvalent mechanical bacterial lysate (PMBL) correlates with the capacity of inducing a
specific locoregional immunoresponse in patients with recurrent upper respiratory tract infection,
XXVII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, 2008

13.

Lanzilli G, Falchetti R, Tricarico M, Ungheri D and Fuggetta MP, In vitro effects of an
immunostimulating bacterial lysate on human lymphocyte function, Int J Immunopathol
Pharmacol 18: pp245-254, 2005


14.

Lanzilli G, Falchetti R, Cottarelli A, Macchi A, Ungheri D and Fuggetta MP, In vivo effect of an
immunostimulating bacterial lysate on human B lymphocytes, Int J Immunopathol Pharmacol 19:
pp551-559, 2006