MỐI LIÊN QUAN GIỮA đặc điểm lâm SÀNG của BỆNH LUPUS BAN đỏ hệ THỐNG với một số tự KHÁNG THỂ PHÁT HIỆN BẰNG kỹ THUẬT IMMUNOBLOT

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN KIU TRANG

Mối liên quan giữa ĐặC ĐIểM LÂM SàNG CủA
BệNH LUPUS BAN Đỏ Hệ THốNG VớI MộT Số Tự
KHáNG THể PHáT HIệN BằNG Kỹ THUậT
IMMUNOBLOT
Chuyờn ngnh : Da liu
Mó s

: 60720152

CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
1. TS. V HUY LNG
2. PGS.TS. Lấ HU DOANH

H NI - 2019


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACR

American College of Rheumatology
(Hội thấp khớp học Mỹ)

ANA

Anti-nuclear antibodies (Kháng thể kháng nhân)

Anti DFS70

Anti Dense fiƯne speckles 70

Anti gp210

Anti-glycoprotein-210

Anti PCNA

Anti-Proliferating Cell Nuclear Antigen

Anti PML

Anti promyelocytic leukemia

Anti PM-Scl100

Anti Polymyositis- Systemic sclerosis 100

Anti PM-Scl75

Anti Polymyositis- Systemic sclerosis 75

AntiSm

Anti Smith

Anti-SSA

Anti-Sjögren’s-syndrome-related antigen A

Anti-SSB

Anti-Sjögren’s-syndrome-related antigen B

CTD

Connective tissue disease (Bệnh mô liên kết)

dsDNA

Double-stranded Deoxyribonucleic acid

IIF

Indirect Immunofluorescein
(Miễn dịch huỳnh quang gián tiếp)

KTC

Khoảng tin cậy

OR

Odds ratio(Tỷ suất chênh)

SLE

Systemic lupus erythematosus
(Lupus ban đỏ hệ thống)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Tổng quan về Lupus ban đỏ hệ thống....................................................3
1.1.1. Sơ lược về lịch sử và dịch tễ bệnh Lupus ban đỏ hệ thống...........3
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh.................................................4
1.2. Triêu chứng và chẩn đoán SLE..............................................................8
1.2.1. Tổn thương da...............................................................................8
1.2.2.Tổn thương các cơ quan khác........................................................9
1.2.3. Chẩn đoán SLE:...........................................................................11
1.2.4. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm SLEIDAI....13
1.2.5. Các tự kháng thể trong SLE........................................................14
1.3. Kĩ thuật Immonoblot............................................................................22
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........24
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................24
2.2. Vật liệu, thiết bị nghiên cứu:................................................................24
2.3. Phương pháp nghiên cứu......................................................................24
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.....................................................................24
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.....................................................................24
2.3.3. Các bước tiến hành nghiên cứu...................................................25
2.4. Địa điểm nghiện cứu............................................................................26
2.5. Thời gian nghiên cứu............................................................................26
2.6. Quản lý và phân tích số liệu.................................................................26

2.7. Sai số và khống chế sai số nghiên cứu.................................................26
2.8. Đạo đức nghiên cứu.............................................................................27
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................28
3.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân SLE...............................................28


3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.................................28
3.1.2. Lý do vào viện.............................................................................29
3.1.3. Triệu chứng toàn thân..................................................................29
3.1.4. Triệu chứng toàn thân..................................................................30
3.1.5. Triệu chứng tổn thương da..........................................................30
3.2. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống...................30
3.2.1. Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi và nước tiểu.............................30
3.3. Tự kháng thể và mối liên quan với biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng
của bệnh..............................................................................................31
3.3.1. Tỷ lệ dương tính một số tự kháng thể.........................................31
3.3.2. Mối liên quan giữa các tự kháng thể và mức độ hoạt động của
bệnh SLE theo thang điểm SLEIDAI............................................32
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN..........................................................42
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................43
DỰ KIẾN TIẾN ĐỘ......................................................................................44
DỰ TRÙ KINH PHÍ......................................................................................45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các tự kháng thể liên quan tới bệnh SLE.......................................14
Bảng 3.1. Đặc điểm về giới.............................................................................28
Bảng 3.2. Đặc điểm về tuổi.............................................................................28

Bảng 3.3. Nghề nghiệp....................................................................................28
Bảng 3.4. Đặc điểm về tuổi khởi phát bệnh....................................................29
Bảng 3.5. Tiền sử dùng thuốc đặc hiệu điều trị bệnh......................................29
Bảng 3.6. Triệu chứng toàn thân.....................................................................29
Bảng 3.7. Triệu chứng tổn thương da..............................................................30
Bảng 3.8. Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi và nước tiểu................................30
Bảng 3.9. Tỷ lệ dương tính một số tự kháng thể.............................................31
Bảng 3.10. Về hệ thần kinh.............................................................................32
Bảng 3.11. Về mạch máu.................................................................................33
Bảng 3.12. Về tổn thương thận........................................................................34
Bảng 3.13. Về cơ quan vận động....................................................................35
Bảng 3.14. Da..................................................................................................36
Bảng 3.15. Viêm thanh mạc............................................................................37
Bảng 3.16. Bất thường miễn dịch....................................................................38
Bảng 3.17. Bất thường huyết học....................................................................39
Bảng 3.18. Triệu chứng toàn thân...................................................................40
Bảng 3.19. Mối tương quan giữa các tự kháng thể và mức độ hoạt động của bệnh..41


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupus erythematosus – SLE) là một
trong những bệnh tổ chức liên kết tự miễn thường gặp. Bệnh có cơ chế bệnh
sinh rất phức tạp, đặc trưng bởi các tự kháng thể bệnh lý nhắm vào các kháng
nguyên đích trong nhân, bào tương, màng tế bào, huyết tương hay các protein
nền [1]. Mặc dù bệnh đã được biết đến từ rất lâu song hiện nay việc chẩn đoán
và đánh giá mức độ hoạt động của bệnh còn nhiều khó khăn. Bệnh gây tổn
thương hệ thống nhiều cơ quan, trong đó tổn thương da do Lupus rất đa dạng
[2] [3]. Dựa trên sự khác biệt về giải phẫu bệnh, tổn thương da trong lupus

ban đỏ được chia làm 2 nhóm chính: tổn thương đặc hiệu và tổn thương
không đặc hiệu. Tổn thương đặc hiệu của da được chia thành 3 nhóm chính là
các tổn thương cấp tính, bán cấp và mạn tính. Sự khác nhau giữa các tổn
thương da đặc hiệu trong lupus liên quan chủ yếu đến độ nặng thương tổn mà
không phụ thuộc vào thời gian xuất hiện thương tổn.Và thường tổn thương da
cấp tính lại liên quan đến các biểu hiện nội tạng. Việc chẩn đoán và tiên lượng
mức độ bệnh không chỉ dựa vào các triệu chứng lâm sàng mà còn phụ thuộc
vào độ đặc hiệu cũng như nồng độ các tự kháng thể.
Cho đến nay đã có hơn 100 kháng nguyên nhân hòa tan được biết đến
trong các bệnh tổ chức liên kết và các tự kháng thể đóng vai trò quan trọng
trong sinh bệnh học SLE [2]. Mặc dù sự có mặt của các tự kháng thể này
trong SLE được biết tới từ nhiều năm nay song việc nghiên cứu làm sáng tỏ
về cơ chế bệnh sinh, ý nghĩa chẩn đoán, tiên lượng vẫn luôn được tiếp tục.
Một số tự kháng thể có mối liên quan đối với tổn thương da, một số có vai trò
quan trọng với các tổn thương nội tạng: kháng thể anti-dsDNA hữu ích cho
việc chẩn đoán xác định và theo dõi đợt cấp lupus, liên quan với tổn thương
thần kinh và thận. Kháng thể kháng Smith (anti-Sm) đặc hiệu cao đối với


2

bệnh Lupus ban đỏ. Kháng thể anti-SSA/Ro và anti-SSB/La có liên quan đến
lupus sơ sinh, nhạy cảm ánh sáng và hội chứng Sjogren. Kháng thể kháng
photpholipid và yếu tố chống đông lupus (lupus anticoagulant – LA) có liên
quan với hội chứng anti – photpholipid, bệnh mạch máu não và triệu chứng
tâm thần kinh ở bệnh nhân lupus. Kháng thể kháng RNP là một dấu hiệu của
bệnh mô liên kết hỗn hợp nhưng có thể được tìm thấy trong bệnh lupus.
Kháng thể -pANCA có mặt trong bệnh lupus có viêm mạch [4]. Vì vậy đặc
điểm của các tự kháng thể trong lupus ban đỏ hệ thống cùng với kiến thức về
đặc điểm bệnh nội tại ở quần thể bệnh nhân khác biệt là hữu ích cho việc đánh

giá biểu hiện lâm sàng tiên lượng và theo dõi bệnh nhân SLE.
Ở Việt Nam việc ứng dụng các xét nghiệm tự kháng thể ngày càng nhiều,
đã có nhiều nghiên cứu về kháng thể kháng nhân và một số tự kháng thể trong
SLE được thực hiện. Để góp phần tìm hiểu giá trị của các kháng thể trong
việc theo dõi, tiên lượng bệnh chúng tôi tiến hành đề tài: “Mối liên quan
giữa đặc điểm lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống với một số tự
kháng thể phát hiện bằng kỹ thuật Immunoblot” với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống tại Bệnh
viện Da liễu Trung ương từ tháng 07/2019 đến tháng 05/2020.
2. Xác định mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ
thống với một số tự kháng thể phát hiện bằng kỹ thuật Immunoblot.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về Lupus ban đỏ hệ thống:
1.1.1. Sơ lược về lịch sử và dịch tễ bệnh Lupus ban đỏ hệ thống.
1.1.1.1. Vài nét về lịch sử bệnh:
Thuật ngữ “lupus” xuất hiện từ thế kỷ X bắt nguồn từ tiếng Latin, có
nghĩa là “sói”, chỉ tổn thương trên da mặt giống chó sói[5]. Đến thế kỷ XIX,
bệnh mới có tên gọi rõ rang trong bệnh học, ban đầu là chỉ một bệnh lý với tổn
thương đơn thuần ngoài da (1828, Biet; 1845, Hebra). Năm 1851, Cazenave
dùng thuật ngữ Lupus ban đỏ (Lupus Erythematosus – LE) và mô tả hai thể
bệnh: thể lành tính chỉ có tổn thương ngoài da, thể nặng có kèm theo các biểu
hiện toàn thân. Năm 1895, Osler phân biệt hai dạng bệnh: tổn thương da đơn
thuần dạng đĩa và dạng lan tỏa (Systemic Lupus Erythematosus – SLE) có biểu
hiện da và nhiều cơ quan nội tạng[6]. Đầu thế kỷ XX, những báo cáo về tổn
thương nội tạng như: Libman và Sack mô tả đặc điểm van tim – nội tâm mạc;

Bachr mô tả tổn thương tiểu cầu thận hình “cuộn dây thép”…
Năm 1948, Hargraver phát hiện tế bào “ LE”[7]. Năm 1950, Hassik
tìm ra yếu tố tự miễn có vai trò quyết định hình thành tế bào LE (gọi là “ yếu
tố Lupus”). Từ đây quan điểm về một bệnh tự miễn đã hình thành và tiếp tục
được khẳng định bằng sự phát hiện kháng thể kháng nhân (ANA) của Frion
(1957) Tiếp theo, Seligman tìm ra kháng DNA. Sau đó, hàng loạt các tự KT
khác cũng được tìm thấy: 1966, KT anti-Sm[];1969, KT anti-Ro/SSA,
La/SSB…
1.1.1.2. Đặc điểm dịch tễ:
Tỷ lệ mắc SLE rất khác nhau giữa các chủng tộc, giới tính và thay đổi
theo thời gian[8]. Tại Mỹ, tỷ lệ hiện hành của bệnh là 53/100.000 dân, ở Bắc


4

Âu là 40/100.000 dân[9] . Bệnh có xu hướng gặp nhiều và nặng hơn ở cộng
đồng người không phải gốc Âu. Tỷ lệ này lên tới 159/100.000 dân đối với
người châu Phi tại Caribe[8]
Nữ giới, đặc biệt trong độ tuổi sinh đẻ (20 - 40 tuổi) mắc bệnh là chủ
yếu. Nam giới, trẻ em, người già cũng có thể bị mắc bệnh nhưng với tần số ít
hơn nhiều. Tỷ lệ nữ / nam nhìn chung là 9/1 [3]. Tỷ lệ mới mắc bệnh này tại
Mỹ từ năm 1955 tăng lên 7,6 lần vào năm 1974, chưa rõ là do kỹ thuật chẩn
đoán tốt hơn hay do tần suất mắc bệnh tăng lên.
Tại Việt Nam, các nghiên cứu về SLE cũng ghi nhận kết quả tương tự.
Nghiên cứu của Trần Hậu Khang trên 744 bệnh nhân đến khám tại Bệnh viện
Da liễu Trung ương từ 2/2007 đến 12/2009 được chẩn đoán SLE, tỷ lệ này
xấp xỉ 9/1[10]
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
1.1.2.1. Các bất thường miễn dịch
 Tự kháng thể:

Trong các rối loạn bệnh học của các bệnh tự miễn nói chung và SLE
nói riêng có sự xuất hiện của tự kháng thể. Do một nguyên nhân nào đó cơ
chế kiểm soát miễn dịch của cơ thể bị phá vỡ, các kháng nguyên của cơ thể
trở thành “lạ” với các tế bào miễn dịch , tự kháng thể sẽ xuất hiện chống lại
các tự kháng nguyên đó. Sự kết hợp giữa các tự kháng nguyên và tự kháng thể
sẽ tạo nên phức hợp KN – KT [11]
Cơ chế gây bệnh của tự kháng thể
- Gắn lên bề mặt tế bào và ly giải tế bào (cytoxicity : cơ chế gây độc)
- Gắn lên các thụ thể bề mặt tế bào không gây ly giải tế bào.


5

- Gây tổn thương mô, tế bào qua trung gian phức hợp miễn dịch.
- Dịch chuyển các kháng nguyên nội bào lên bề mặt tế bào.
- Sự xâm nhập của các tự kháng thể vào trong tế bào sống.[12]
Gắn với các cấu trúc ngoại bào.
Một số kháng thể thường gặp:
Kháng thể kháng cấu trúc nhân :
 Kháng thể kháng nhân(ANA) có độ nhạy cao đến 90% nhưng độ đặc
hiệu thấp.
 Kháng thể kháng AND tỷ lệ gặp 60-70%, độ đặc hiệu cao.
 Kháng thể kháng Histone : gặp trong các trường hợp lupus ban đỏ do
thuốc.
 Kháng thể kháng nucleoprotein không hòa tan.
 Kháng thể kháng Sm tỷ lệ gặp là 30 – 40 %.
 Kháng thể kháng RNP có độ nhậy và độ đặc hiệu cao.
 Kháng thể kháng SSA (Kháng Ro) gặp 30% trong bệnh lupus ban đỏ
hệ thống, 60% trong hội trứng Sjogren – Gougerout. Rất đặc hiệu để chẩn
đoán lupus bẩm sinh.

Kháng thể kháng tế bào
 Kháng thể kháng hồng cầu : nghiệm pháp Coombs dương tính với tỷ
lệ 60% trong bệnh lupus và thường gây ra biểu hiện thiếu máu trên lâm sàng.
 Kháng thể kháng bạch cầu : bạch cầu ngoại vi giảm . Chủ yếu là
lympho bào bị tổn thương, một phần nhỏ là bạch cầu đa nhân trung tính.


6

 Kháng thể kháng tiểu cầu : Biểu hiện giảm tiểu cầu mức độ nhẹ và
vừa ; có thể gặp xuất huyết giảm tiểu cầu.
Kháng thể kháng Phospholipid : Trên lâm sàng biểu hiện bằng phản ứng
giang mai dương tính giả
Kháng thể kháng vi cơ quan
 Kháng thể kháng ribosom : khi xuất hiện thường có biểu hiện tâm thần.
 Kháng thể chống bộ máy Golgi : rất ít gặp
 Phức hợp miễn dịch
Sự kết hợp giữa tự KT và tự KN sẽ tạo thành PHMD. Các PHMD này
lắng đọng tại các tổ chức, kích thích các phản ứng miễn dịch gây ra hiện
tượng viêm và hóa ứng động bạch cầu dẫn đến thực bào và hoạt hóa bổ thể
dẫn đến cố định trên màng tế bào đích và hậu quả là sự tiêu hủy tế bào.
 Bổ thể
Các PHMD khi lắng đọng sẽ hoạt hóa bổ thể theo còn đường kinh điển.
Sự hoạt hóa này sẽ giải phóng ra các mảnh C3a – C5a lôi kéo các bạch cầu đa
nhân trung tính, đại tự bào đến thực bào PHMD. Trong quá trình thực bào sẽ
giải phóng ra các chất gây viêm ở những nơi PHMD lắng đọng.
Khi phản ứng viêm diễn ra kích thích quá trình oxy hóa tạo ra các gốc tự
do, các ion có độc tính rất mạnh với mô liên kết. Ngoài các tế bào các gốc tự
do gây tổn thương còn có các enzym tiêu protein có nguồn gốc từ nhiều tế bào
khác nhau tham gia quá trình hủy hoại mô, các tổ chức liên kết... [5][6].

Bổ thể có vai trò quan trọng trong bệnh lupus. Trên lâm sàng người ta
thường định lượng C3, C4 để đánh giá và theo dõi mức độ nặng của bệnh, đặc


7

biệt là trong các đợt cấp : nồng độ C3, C4 thường giảm do tiêu thụ trong quá
trình viêm [10][11].
1.1.2.2. Các yếu tố nguyên nhân
 Yếu tố di truyền
Bệnh SLE có mang yếu tố gia đình với tỉ lệ mắc bệnh tăng lên ở những
người cùng huyết thống. Yếu tố di truyền càng rõ ở trẻ sơ sinh cùng trứng tỉ lệ
63% trong khi trẻ sơ sinh khác trứng là 10%. Tỉ lệ mắc bệnh khác nhau giữa
các chủng tộc : người da đen cao hơn người da trắng . Theo Shur có ít nhất 4
gen ảnh hưởng đến quá trình phát sinh SLE. Mỗi gen tác động đến vài khía
cạnh điều hòa miễn dịch… Sự khiếm khuyết các gen này có thể gây phát sinh
bệnh và biểu hiện lâm sàng khác nhau của SLE [6].
 Yếu tố nội tiết
Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy SLE gặp nhiều ở nữ hơn nam (8.9/1)
đặc biệt là phụ nữ độ tuổi sinh đẻ, mang thai. Các hormon giới tính có tính
chất điều hòa miễn dịch, estrogen có tác dụng kích thích miễn dịch nói chung
và tạo nên sự hình thành KN – KT, đồng thời có tác dụng trên hệ thống miễn
dịch tế bào, trái lại androgen có tính ức chế miễn dịch, đối kháng với một số
tác dụng tăng cường điều hòa của estrogen liên quan tới miễn dịch dịch thể.
Mức độ tăng hoặc giảm hormon giới tính có thể ảnh hưởng biểu hiện của
bệnh thông qua tác dụng điều tiết miễn dịch [4].
Prolactin gần đây cũng được coi là hormon có tác dụng kích thích
miễn dịch nhưng sự liên quan chưa được nghiên cứu nhiều. Quá trình thai
nghén ảnh hưởng rõ ràng đến sự phát sinh bệnh, đặc biệt là 3 tháng cuối của
thời kỳ mang thai.

 Yếu tố mắc phải


8

Tia cực tím : Tia cực tím gây ra sự cảm ứng Eoitop kháng kháng
nguyên trong da, sự giải phóng các thành phần nhân khi các tế bào da bị hủy
hoại hoặc là sự rối loạn kháng nguyên của các tế bào miễn dịch trên da.
Thuốc : thuốc có vai trò như một hapten, gắn với protein tạo nên kháng
nguyên hoàn chỉnh, từ đó kích thích cơ thể tạo ra các tự kháng thể. Một số
được đề cập: thuốc điều trị lao (INH, Rifamicin), hạ áp(Hidralazin,
Procainamid), chống co giật (phenintoin), thuốc chống thụ thai...
Virus : Khi so sánh những người trẻ tuổi bị lupus với những người lành
thì thấy tần suất huyết thanh nhiễm Epstein – Barr tăng lên rõ rệt. Đã có giả
thiết coi virus như một yếu tố khởi phát gen có thể gây rối loạn hệ miễn dịch.
 Yếu tố tâm thần kinh:
Ảnh hưởng của stress và các yếu tố tâm thần kinh không chỉ là hậu
quả của SLE mà còn có thể là tác nhân gây nên SLE. Sự tồn tại mối quan hệ
sinh lý chặt chẽ giữa nội tiết thần kinh và hệ thống miễn dịch đã được xác
định đầy đủ.
1.2. Triêu chứng và chẩn đoán SLE
1.2.1. Tổn thương da
Việc phân biệt được các thể khác nhau của bệnh lupus ban đỏ là điều
rất quan trọng .Biểu hiện da của lupus ban đỏ có thể chỉ điểm cho tổn thương
lupus ban đỏ bên trong. Trên thực tế tốc độ tiến triển và mức độ nặng của SLE
có liên quan đến tổn thương da cấp tính, bán cấp hay mạn tính và không phụ
thuộc vào khoảng thời gian xuất hiện của tổn thương.
Tuy nhiên, đôi khi việc phân loạt tổn thương da cũng gặp nhiều khó
khăn vì trên cùng một bệnh nhân lupus ban đỏ, đặc biệt là lupus ban đỏ hệ
thống, có nhiều hơn một loại tổn thương da[1].

9

Năm 1979, Jame N.Gilliam và Sontheimer đã đề xuất hệ thống phân
loại tổn thương da của lupus ban đỏ bao gồm tổn thương da đặc hiệu và tổn
thương da không đặc hiệu [2]

Tổn thương da đặc hiệu cho Lupus ban
đỏ
A.
Tổn thương da cấp tính (Acute
Cutaneous LE – ACLE)
1. ACLE khu trú : Dát đỏ, ban cánh bướm.
2. ACLE lan tỏa : phát ban, viêm da có
nhạy cảm ánh sáng.
B.
TT da bán cấp (Subacute
Cutaneous LE – SCLE)
1. TT dạng vòng hay dát đỏ hình nhẫn.
2. TT sẩn vảy hay TT dạng vảy nến.
C.
TT da mạn tính (Chronic
Cutaneous LE - CCLE)
1. TT dạng đĩa kinh điển ( classic discoid
LE – DLE) khu trú và lan tỏa.
2. TT dạng đĩa quá phát / sùi
(hypertrophic/verrucous DLE).
3. Lupus viêm mô mỡ dưới da/ Lupus sâu (
Lupus profundus).

4. Lupus đĩa ở niêm mạc : niêm mạc miệng
và niêm mạc mắt.
5. Lupus tumidus : các mảng mày đay.
6. Lupus cước (Chilblain lupus).
7. Lupus đĩa dạng lichen ( Overlap giữa LE
và Lichen planus; Lupus planus).

Tổn thương da không đặc hiệu cho
lupus ban đỏ
A. Các bệnh mạch máu ở da
1. Viêm hạch
 Các mảnh TB bạch cầu :
Xuất huyết da.
Mày đay viêm mạch
 TT da giống với các nút quanh động
mạch.
2. Bệnh mạch máu
 TT da giống bệnh Degos
 Viêm mạch mạng lưới (livedo vasculitis)
…
3. Giãn mạch quang móng
4. Ban mạng lưới.
5. Viêm tĩnh mạch huyết khối.
6. Hiện tượng Raynaud.
7. Ban đỏ và đau (Erythemalgia, bệnh
Mitchell).
B. Rụng tóc không sẹo
1. “Tóc Lupus”
2. Rụng tóc từng mảng.
3. Rụng tóc telogen.

C. Xơ cứng ngón.
D. Hạt thấp.
E.Cục canxi hóa dưới da.
F. TT bọng nước không đặc hiệu LE.
G. Mày đay.
H. Sẩn, cục mucin hóa.
I. Nhão da (Cutis laxa).
J. Bệnh gai đen( Kháng insulin type B).
K. Hồng ban đa dạng.
L.Loét chân.


10

M. Lichen phẳng.

1.2.2.Tổn thương các cơ quan khác
SLE là bệnh lý có ảnh hưởng đến nhiều cơ quan. Các hệ cơ quan thường
hay liên quan nhất là khớp, da, huyết học, phổi, thận và thần kinh Trung ương.
Nhiều biểu hiện tổn thương các cơ quan bên trong là một phần tiêu chuẩn
chẩn đoán SLE của ARA[13]
Các thương tổn khác có thể gặp ở bệnh nhân SLE:[2]
 Triệu chứng toàn thân:
Sốt, mệt mỏi, khó chịu, sụt cân.
 Triệu chứng cơ xương khớp:
+ Đau các khớp nhỏ đối xứng 2 bên, viêm khớp, cứng khớp buổi sáng,
có thể biến dạng khớp hoặc không.
+ Đau cơ, viêm cơ.
+ Viêm gân
+ Hoại tử xương vô khuẩn

 Rối loạn về huyết học:
+ Thiếu máu:
 Đẳng sắc, hồng cầu bình thường
 Tan máu
+ Giảm bạch cầu:
 Giảm BC Lympho
 Giảm BC hạt
+ Giảm tiểu cầu:
 Tổn thương tim phổi:


11

+ Viêm màng phổi, tràn dịch màng phổi, viêm phổi không do nhiễm
khuẩn, chảy máu phổi.
+ Viêm màng ngoài tim, tim đập nhanh, tim to, suy tim sung huyết, loạn
nhịp tim, rối loạn dẫn truyền, viêm động mạch vành, viêm nội tâm mạc
Libman – Sacks.
 Tổn thương thận:
+ Viêm cuộn mạch cầu thận: Protein niệu nhẹ.
+ Viêm cầu thận tăng sinh khu trú: Protein niệu, đái máu, đôi khi có hội
chứng thận hư, tăng huyết áp.
+ Viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa: Protein niệu, đái máu, trụ hồng cầu,
thiểu niệu, hội chứng thận hư, tăng huyết áp
+ Viêm cầu thận màng: Protein niệu tăng, hội chứng thận hư.
 Tổn thương tâm thần kinh:
+ Bệnh thần kinh ngoại vi, viêm tủy cắt ngang, hội chứng Guillain Barre.
+ Múa giật, múa vờn.
+ Tai biến mạch não.
+ Đau đầu

+ Nhồi máu não thứ phát do viêm động mạch não
+ Bệnh não phối hợp: loạn thần do viêm não lan tỏa
+ Bệnh liên quan đến tâm lý: chứng suy nhược
 Tổn thương hệ tiêu hóa:
+ Chứng sợ ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng.
+ Hoại tử ruột, thủng mạc treo do viêm mạch
+ Viêm tụy cấp
+ Viêm màng bụng, cổ trướng
 Tổn thương mắt:
+ Viêm kết mạc mắt, viêm củng mạc mắt


12

+ Mù thứ phát do tắc động mạch trung tâm võng mạc
+ Các thể cytoid
+ Khô, viêm kết giác mạc
 Hệ thống hạch:
+ Hạch vùng
+ Lách to
1.2.3. Chẩn đoán SLE:
 tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa Kỳ - ARA năm 1997.
Bệnh nhân có ≥ 4/11 tiêu chuẩn thì được chẩn đoán SLE []
- Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt
- Ban đỏ dạng đĩa ở mặt và thân
- Nhạy cảm với ánh sáng
- Loét miệng hoặc mũi họng
- Viêm khớp và đau khớp không có phá hủy khớp.
- Viêm đa màng: màng phổi, màng tim
- Tổn thương thận: protein niệu > 500mg/24 giờ hoặc 3+ (10 thông số

nước tiểu) hoặc có trụ tế bào (hồng cầu, hemoglobin, trụ hạt, tế bào ống thận
hoặc hỗn hợp)
- Tổn thương thần kinh: co giật hoặc các rối loạn tâm thần không do
thuốc và các nguyên nhân khác như rối loạn điện giải, tăng urê máu, nhiễm
toan ceton…
- Rối loạn về máu: (a). Thiếu máu huyết tán có tăng hồng cầu lưới, hoặc
( b). Giảm bạch cầu < 4.000/mm3, hoặc (c). Giảm bạch cầu lympho <
1.500/mm3, hoặc (d). Giảm tiểu cầu < 100.000/mm3 không do thuốc.
- Rối loạn về miễn dịch:
+ Kháng thể kháng Ds-DNA (+), hoặc
+ Kháng thể kháng Sm (+), hoặc


13

+ Kháng thể kháng phospholipids (+) căn cứ vào: tăng kháng thể kháng
cardiolipin loại IgM hoặc IgG, lupus anticoagulant (+), test huyết thanh giang
mai dương tính giả > 6 tháng có kiểm chứng test cố định Treponema
Pallidum.
- Kháng thể kháng nhân: hiệu giá cao theo tiêu chuẩn của phòng xét nghiệm
và không do sử dụng các thuốc trong danh mục gây ra hội chứng giả Lupus.
 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLICC 2012: 17 tiêu chuẩn[10]


Tiêu chuẩn chẩn đoán ACR / SLICC 2015:[14]

1.2.4. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm SLEIDAI
(systemic lupus erythematosus disease activity index)
Triệu chứng

Điểm
Co giật
8
Triệu chứng tâm thần
8
Tổn thương não thực thể
8
Rối loạn thị lực
8
Tổn thương thần kinh sọ
8
Đau đầu
8
Tai biến mạch máu não
8
Viêm mạch
8
Viêm khớp
4
Viêm cơ
4
Trụ niệu
4
Protein niệu
4
Đái máu
4
Đái mủ
4
Ban hình cánh bướm mới xuất hiện 2

Loét niêm mạc
2
Rụng tóc
2
Viêm màng phổi
2
Viêm màng tim
2
Giảm bổ thể
2
Tăng các kháng thể kháng nhân
2
Sốt
1
Giảm tiểu cầu
1


14

SLEDAI có 24 dấu hiệu của 5 cơ quan, các triệu chứng trên đánh giá trong
vòng 10 ngày, tổng số điểm cho 24 dấu hiệu là 105 điểm. Nếu SLEDAI > 3 điểm
là bệnh nhẹ và trung bình. Nếu SLEDAI > 12 điểm là bệnh hoạt động.
1.2.5. Các tự kháng thể trong SLE.
Trong SLE có rất nhiều tự KT, xuất hiện với tỷ lệ dương tính khác nhau
và có mối liên quan tới đặc điểm lâm sàng riêng biệt
Bảng 1.1. Các tự kháng thể liên quan tới bệnh SLE []
Tự kháng thể
ANA
Anti-dsDNA

Phân tử đặc hiệu
Nhân tế bào
DNA chuỗi kép

Anti-Sm

Ribonucleoprotein liên quan
phần thắt nút của mRNA

Anti-rRNP
Anti-ssDNA
Anti-U1RNP
Anti – C1q
Anti-Ro/SSA
Anti-La/SSB
Anti Cardiolipin
Anti Histones
Yếu tố dạng thấp
(RF)

Protein ribosome P (protein liên
quan chức năng ribosome)
DNA chuỗi đơn(DNA biến tính)
Ribonucleoprotein liên quan
phần thắt nút của mRNA
Bổ thể C1q
HYRNP
HYRNP
Cardiolipin

Histones
Phần Fc của IgG

Thành phần phức hợp protein
tham gia sinh trưởng tế bào
Cofactor quan trọng của
Anti-β2 glycoprotein
cardiolipin trong xét nghiệm KT
I
Cardiolipin
Phức hợp Protein sửa chữa gắn
Anti-Ku
ở cuối DNA
Protein gắn actin xung quanh
Anti-Alpha fodrin
các tế bào ưa crom
Anti PCNA

Tỷ lệ dương tính (*)
99%
60%
10-30% ở người da
trắng
30-40% ở người châu
Á và Mỹ gốc Phi
7-15%
40% ở người châu Á
70%
50%
60%

50%
20%
50%
40%
25%
50%
25%
10%
10%

(*) Tỷ lệ dương tính dựa vào kỹ thuật phổ biến nhất trong các labo miễn
dịch lâm sàng.


15

1.2.5.1. Kháng thể kháng nhân ANA[15]
Định nghĩa: kháng thể kháng nhân ANA chống lại các axit nucleic và các
protein chứa trong nhân của tất cả các tế bào. ANA có thể tìm thấy ở hầu hết
bệnh nhân lupus, không có tính đặc hiệu cơ quan và đặc hiệu loài[2]
Phương pháp phát hiện: phát hiện ANA bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh
quang (MDHQ) người ta có thể sử dụng KN là lát cắt tổ chức cầu leuco.. Hay
dùng nhất là tế bào biểu mô người (Hep-2). Nghiên cứu hình ảnh phát quang
của nhân người ta thấy có 3 dạng:
 Dạng lốm đốm: do KT kháng nhiều loại nucleoprotein hòa tan.
 Dạng phát quang ở ngoại vi: thể hiện sự có mặt của KT kháng DNA.
 Dạng hạt nhân: thể hiện sự có mặt của KT kháng ribo-nucleo-protein.
Khi có mặt ANA trong huyết thanh thường gặp nhất là dạng đồng nhất
và dạng lốm đốm. KT kháng nhân được tìm thấy gồm các lớp globulin miễn
dịch: IgG, IgM, IgA. Nhưng nói chung ANA của lớp IgG có liên quan chặt

chẽ với tiến triển bệnh.
ANA được tìm thấy trong hầu hết các bệnh nhân SLE nhưng độ đặc hiệu
không cao. ANA hiệu giá thấp thường gặp ở người trưởng thành khỏe mạnh.
Độ nhạy cao 90-95%. ANA dùng để sàng lọc khi nghi ngờ SLE, lupus do
thuốc, MCTD, xơ cứng bì.
1.2.5.2. Kháng thể kháng chuỗi kép dsDNA[16]
Định nghĩa: phân tử DNA gồm 2 chuỗi polynucleotide song song quấn
xung quanh một trục. Mỗi chuỗi polynucleotide gồm các phân tử nucleotide
liên kết với nhau bởi liên kết cộng hóa trị. Giữa hai chuỗi liên kết với nhau
bới liên kết bổ sung. Các quyết định KN có mặt trên DNA thể B và thể Z. KT
kháng DNA có 3 type:


16

 Type 1: tương tác trực tiếp với chuỗi xoắn kép của DNA (DNA dạng
Z) và trực tiếp chống lại việc hình thành các quyết định kháng nguyên của
phosphate deoxyribose.
 Type 2: tương tác với chuỗi DNA đơn.
 Type 3: tương tác với chuỗi đơn và kép.
Độ đặc hiệu của KT anti-dsDNA với SLE là 97% và có thể đến 100%
khi hiệu giá kháng thể cao. KT anti-dsDNA xuất hiện khoảng 60-80% bệnh
nhân SLE. Nếu âm tính không có vai trò loại trừ SLE. Kháng thể anti-dsDNA
hiệu giá cao trong đợt cấp, trên lâm sàng đánh giá hiệu giá kháng thể kháng
chuỗi kép được xác định bằng phương pháp MDHQ, kết luận dương tính khi
lớn hơn 60UI/mL, nghi ngờ khi bằng 60U/mL và âm tính khi nhỏ hơn
60U/mL.
Anti dsDNA có giá trị chẩn đoán cao của lupus ban đỏ hệ thống (SLE)
và có liên quan đến bệnh sinh của viêm thận lupus.[17]
1.2.5.3. Kháng thể kháng Smith và RNP:

Smith (Sm) và RNP được xác định ban đầu là kháng nguyên ngoài
nhân. Kháng thể anti-Sm nhận biết protein nhân gắn với RNA. KT antiRNP
nhận biết phức hợp protein và RNA nhân được gọi là U1. Phương pháp
MDHQ gián tiếp kháng Sm hoặc RNP cho hình ảnh bắt màu nhuộm lốm đốm.
KT anti-Sm đặc hiệu cao cho SLE (98 – 99%) tuy nhiên chỉ xuất hiện
10 -40% ở SLE. KT antiRNP xuất hiện khoảng 30-40% bệnh nhân SLE. KT
anti RNP còn xuất hiện trong bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD). Tần suất
xuất hiện 2 KT này khong các bệnh khác là rất thấp. 100% bệnh nhân MCTD
có kháng thể antiRNP.
1.2.5.4. Kháng thể anti Ro/SSA và anti-La/SSB:
Kháng nguyên Ro ( Sjogren syndrome A hoặc SS-A) và La (Sjogren
syndrome B hoặc SS-B). KT được phát hiện bằng phương pháp ELISA và


17

immunoblot. Trên xét nghiệm ANA bằng IFF hình ảnh lên màu của KT anti
Ro/SS-A và La/SS-B là hình ảnh dạng đốm ở nhân tế bào.
Ở bệnh nhân SLE, KT anti Ro biểu hiện khoảng 50% bệnh nhân có triệu
chứng nhạy cảm ánh sáng, lupus bán cấp và tổn thương phổi kẽ. Sự truyền tự
kháng thể này từ mẹ sang con qua nhau thai xuất hiện và có vai trò quan trọng
trong bệnh học của lupus da sơ sinh và block tim hoàn toàn bẩm sinh.
KT antiRo biểu hiện khoảng 75% bệnh nhân hội chứng Sjogren nguyên
phát nhưng chỉ gặp 10-15% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và hội chứng
Sjogren thứ phát.
KT anti La xuất hiện hầu hết cùng với KT anti Ro, ở hội chứng Sjogren
nguyên phát khoảng 40-50%, SLE 10-15%, block tim hoàn toàn bẩm sinh
90% và lupus da sơ sinh 70%.
1.2.5.5. Kháng thể anti phospholipid:
Là các tự kháng thể kháng lại màng điện âm phospho hoặc màng tế bào

thần kinh, có thể kháng nguyên là phosphor gắn với protein hoặc là phức hợp
phospholipid – protein như β2-glycoprotein I,prothrombin, protein C, protein
S, thrombomodulin, annexin V và kininogen. Các KT kháng phospholipid chủ
yếu là IgG, IgM, và một số ít là IgA.
 KT anti-cardiolipin (aCL) một phospholipid tích điện âm được phát
hiện bằng ELISA.
 KT anti β2GPI (anti-β2GPI) được phát hiện bằng ELISA khi không có
mặt phospholipid.
 KT kháng phospholipid / cholesterol được phát hiện bằng xét nghiệm
huyết thanh chẩn đoán giang mai dương tính giả
Lâm sàng liên quan với hội chứng APS thứ phát gặp chủ yếu ở bệnh
nhân SLE từ 22-69%. Nghiên cứu trên 600 bệnh nhân SLE phát hiện ra 24%
bệnh nhân có KT kháng phospholipid trong đó 15% là KT anti cardiopilin


18

IgG và 9% là IgM;15% có LA. Khi có sự lưu hành các KT kháng
phospholipid thường liên quan chặt chẽ với tổn thương thần kinh tâm thần.
1.2.5.6. Kháng thể anti-Scl70 [18]
KT anti Scl70 xuất hiện ở bệnh nhân xơ cứng bì, hiếm khi xuất hiện ở
bệnh nhân khác và người khỏe mạnh.
Phương pháp Immunoblotting hoặc ELISA xác định KT gặp ở khoảng
40% bệnh nhân. Độ đặc hiệu của KT anti-Scl70 đạt gần 100% bằng MDHQ
gián tiếp va Immunoblotting.
1.2.5.7. Kháng thể anti histones:[]
Kháng nguyên histones là một cấu trúc tham gia cấu tạo nhiễm sắc thể,
gồm 5 thành phần chính: H1,H2A, H2B, H3,H4. Kháng thể anti Histones
kháng lại cấu trúc này.
Phương pháp MDHQ gián tiếp giúp phân biệt kháng thể IgG hay IgM

của kháng thể.
Trong thực tế, các KT anti H2A – H2B là một xét nghiệm nhạy cảm
trong SE do thuốc. Khoảng 96% bệnh nhân SLE gây bởi procainamide và
100% bệnh nhân SLE gây bởi penicillamine, isoniazid, methydopa có KT
anti-histones. Tuy nhiên nó cũng có mặt trong SLE tự phát, viêm khớp dạng
thấp, hội chứng Felty, hội chứng Sjogren, xơ cứng toàn thân, xơ gan mật tiên
phát, bệnh truyền nhiễm (bao gồm HIV), rối loạn thần kinh như hội chứng
Alzheimer, chứng mất trí. Các KT anti – histones được tìm thấy ở 10% bệnh
nhân SLE và trong 40% bệnh nhân xơ cứng toàn thân. Tuy nhiên độ đặc hiệu
của KT anti histones thấp, nó còn xuất hiện ở bệnh lý khác do thuốc như viêm
thận [19].
1.2.5.8. Kháng thể anti nucleosome:
Mỗi nucleosome có đường kính 11nm, được cấu tạo bởi 1 sợi DNA xoắn
kép, chứa khoange 146 cặp nucleotide quấn quanh lõi protein histone hình


19

khối cầu được gọi là lõi octomer.[20]. Các kháng thể kháng dsDNA, kháng
histones kháng lại tự kháng nguyên nằm trong cấu trúc của nucleosome là
AND và histones. Còn kháng thể kháng nucleosome phản ứng với cấu trúc
kháng nguyên chung của nucleosome[]. Phương pháp xác định kháng thể hiện
nay là ELISA với kháng nguyên nucleosome tinh chế. Kiểu lắng đọng huỳnh
quang trên tế bào hep-2 là kiểu đồng nhất.
LÀ kháng thể tìm thấy với tỷ lệ cao tỏng huyết thanh bệnh nhân SLE
và được coi là marker nhạy cảm hơn so với KT kháng dsDNA, thậm chí là
một trong những marker chẩn đoán SLE nhạy nhất, đặc biệt trong trường hợp
KT antidsDNA âm tính. KT kháng nucleosome được phát hiện trong giai đoạn
sớm của bệnh, trước khi xuất hiện KT kháng dsDNA và kháng histones, tỷ lệ
dương tính 85% bệnh nhân.[] Tần suất và nồng độ trong huyết thanh bệnh

nhân SLE cao hơn so với KT anti-dsDNA. Trong khi KT anti-dsDNA âm tính,
anti nucleosome dương tính ở 50-70% bệnh nhân SLE. IgG của anti
nucleosome gặp cả tỏng giai đoạn bệnh hoạt động và giai đoạn bệnh ổn
định[ơ]. KT anti nucleosome còn dự đoán tốt hơn những đợt bùng phát trong
giai đoạn SLE im lặng[]. Trong nhóm bệnh nhân SLE có bệnh lý thận, tỷ lệ
kháng thể kháng nucleosome cao gấp 2 lần nhóm không có bệnh lý thận[]
1.2.5.9. Kháng thể kháng ribosomal P:
Ribosomes ở động vật có vú gồm 2 tiểu đơn vị 60S và 40S. Kháng thể
kháng ribosomal P phản ứng với 3 protein ribosome có tên gọi P0, P1, P2 của
tiểu đơn vị 60S. Ribosomal P nằm trong bào tương tế bào, kiểm soát quá trình
biểu hiện gen. Rib-P0 có thể tìm thấy trên bề mặt các loại tế bào như tế bào
gan, nguyên bào thần kinh, nguyên bào xơ, tế bào nội mạc mạch máu, tế bào
màng mạch thận, lympho T và bạch cầu mono
Phương pháp phát hiện kháng thể bao gồm các kỹ thuật immunoblotting,
ELISA, miễn dịch huỳnh quang gián tiếp có hình thái lắng đọng kiểu bào tương.


20

Sự có mặt của KT anti ribosomal P có độ đặc hiệu khá cao cho SLE, mặc
dù tỷ lệ kháng thể thấp (10-40%), tùy thuộc vào kỹ thuật phát hiện. Nồng độ
kháng thể kháng ribosomal P có mối liên quan với các triệu chứng tâm thần
kinh của SLE như loạn thần trầm cảm[21]
1.2.5.10. Kháng thể kháng C1q:
KT kháng C1q được tìm thấy trong SLE và nhiều bệnh lý khác như
mày đay viêm mạch giảm bổ thể, phù mạch di truyền, viêm khớp dạng thấp…
KT này có độ nhạy và độ đặc hiệu không cao trong chẩn đoán SLE nhưng là
một trong những kháng thể có liên quan rõ rệt nhất với tổn thương thận lupus.
Nồng độ của kháng thể kháng C1q có mối tương quan chặt chẽ với mức độ
hoạt động của SLE, đặc biệt là với tổn thương thận. KT này có giá trị dự báo

âm tính và độ đặc hiệu khá cao với đợt cấp của Lupus.[22]
1.2.5.11. Các tự kháng thể khác:


anti Centromere: gồm anti CENP A và anti CENP B: có vai trò trong

cơ chế bệnh sinh của XCBHT, là 1 trong 3 tự kháng thể chính của bệnh. Anti
Centromere gặp trong XCBHT với tỷ lệ cao. Tần suất ACA ở bệnh nhân SSC
được báo cáo là 20-30%, thay đổi theo chủng tộc. Khi được xác định bởi IIF,
ACA khá đặc hiệu cho việc chẩn đoán SSc. Chúng hiếm khi thấy ở người khỏe
mạnh hay bệnh nhân có bệnh mô liên kết khác. ACA từ lâu đã được liên kết vs
CREST, 1 biến thể của SSc. Gần đây, một ELISA sử dụng protein kết hợp nhân
bản của CENP-B như 1 kháng nguyên chống lại ACA được chỉ định không cho
thấy sự nhạy cảm trong chẩn đoán CREST so với bn khác có SSc.[18]


Anti Ku: được mô tả lần đầu năm 1981 bởi Mimori và cộng sự như là

1 dấu hiệu của hội chứng overlap giữa xơ cứng bì và viêm bì cơ, nhưng lại
được báo cáo trong 1 loạt các rối loạn tự miễn khác gồm SLE(0,7-27%), bệnh
mô liên kết hỗn hợp và mô liên kết không phân biệt (8,3%), hội chứng