Nghiên cứu chế tạo các lớp phủ hydroxyapatit có khả năng tương thích sinh học trên nền vật liệu titan bằng phương pháp sol gel

F
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

NGÔ THỊ ÁNH TUYẾT

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO CÁC LỚP PHỦ HYDROXYAPATIT CÓ
KHẢ NĂNG TƯƠNG THÍCH SINH HỌC TRÊN NỀN VẬT LIỆU TITAN
BẰNG PHƯƠNG PHÁP SOL-GEL

LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT LIỆU

Hà Nội – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

Ngô Thị Ánh Tuyết

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO CÁC LỚP PHỦ HYDROXYAPATIT CÓ
KHẢ NĂNG TƯƠNG THÍCH SINH HỌC TRÊN NỀN VẬT LIỆU TITAN

BẰNG PHƯƠNG PHÁP SOL-GEL

Chuyên ngành: Kim loại học
Mã số: 9.44.01.29

LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT LIỆU

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. TS. Nguyễn Ngọc Phong
2. TS. Phạm Thi San

Hà Nội - 2019


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi và không trùng
lặp với bất kỳ công trình khoa học nào khác. Các số liệu, kết quả trong luận án là
trung thực, chưa từng được công bố trên bất kỳ tạp chí nào đến thời điểm này ngoài
những công trình của tác giả.
Hà Nội, ngày tháng

năm 2019

Tác giả luận án

Ngô Thị Ánh Tuyết

i

LỜI CẢM ƠN!
Lời đầu tiên với lòng biết ơn sâu sắc tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy
hướng dẫn là TS. Nguyễn Ngọc Phong và TS. Phạm Thi San bởi những chỉ dẫn quý
báu về định hướng nghiên cứu cũng như phương pháp luận và tạo mọi điều kiện tốt
nhất để tôi hoàn thành bản luận án này!
Tôi cũng bày tỏ lời cảm ơn đối với Viện Khoa học Vật liệu, cũng như Học
viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã
tạo điều kiện thuận lợi về cơ sở vật chất và thời gian để tôi hoàn thành luận án.
Tôi đồng thời gửi lời cảm ơn chân thành đến các đồng nghiệp trong Phòng ăn
mòn và bảo vệ vật liệu, Trung tâm đánh giá hư hỏng vật liệu Comfa, Viện khoa học vật
liệu, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã chia sẻ, đóng góp những kinh
nghiệm quý báu và trợ giúp các trang thiết bị để tôi thực hiện các nghiên cứu.

Và tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS.Hiromoto viện Khoa học vật liệu
quốc gia Nhật Bản (NIMS) đã hỗ trợ giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện
luận án.
Tôi cám ơn các đồng nghiệp, bạn bè – những người đã luôn quan tâm, động
viên tôi trong suốt thời gian qua!
Cuối cùng, tôi xin dành tình cảm đặc biệt đến gia đình, người thân của tôi những người đã luôn động viên và tiếp sức cho tôi thêm nghị lực để tôi vững tâm
hoàn thành luận án.
Tác giả luận án

Ngô Thị Ánh Tuyêt

ii


MỤC LỤC
DANH MỤC HÌNH VẼ......................................................................................... viii
MỞ ĐẦU................................................................................................................... 1

CHƯƠNG I. TỔNG QUAN...................................................................................... 5
1.1. Giới thiệu về vật liệu cấy ghép kim loại.......................................................... 5
1.1.1. Vật liệu kim loại phân hủy sinh học........................................................ 10
1.1.2.Vật liệu kim loại vĩnh cửu sinh học......................................................... 12
1.1.2.1. Thép không gỉ................................................................................... 13
1.1.2.2. Hợp kim Coban................................................................................ 14
1.1.2.3.Vật liệu titan...................................................................................... 15
1.2. Các lớp phủ tương thích sinh học.................................................................. 22
1.2.1. Các loại hợp chất tương thích sinh học canxi photphat (Ca-P)...............22
1.2.2. Các lớp phủ tương thích sinh học trên cơ sở HA.................................... 24
1.2.2.1. Lớp phủ HA..................................................................................... 24
1.1.2.2. Lớp phủ dẫn xuất của HA................................................................. 26
1.2.3. Một số phương pháp chế tạo lớp phủ tương thích sinh học trên cơ sở HA
27
1.2.3.1. Phương pháp plasma........................................................................ 27
1.2.3.2. Phương pháp phún xạ magnetron..................................................... 28
1.2.3.3. Phương pháp điện hóa...................................................................... 29
1.2.3.4. Phương pháp điện di......................................................................... 31
1.2.3.5. Phương pháp ngâm y sinh................................................................ 32
1.2.3.6. Phương pháp Sol-Gel....................................................................... 33
CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................38
2.1. Thiết bị và dụng cụ........................................................................................ 38
2.2. Hóa chất và vật liệu....................................................................................... 38
2.3. Chế tạo lớp phủ HA bằng phương pháp sol-gel............................................ 39
2.3.1. Chuẩn bị nền titan................................................................................... 39
2.3.2. Quy trình chế tạo sol HA và FHA........................................................... 40
2.3.2.1. Quy trình chế tạo sol HA.................................................................. 40
2.3.2.2. Quy trình chế tạo sol FHA................................................................ 41
iii

2.3.3. Chế tạo lớp phủ HAvà FHA lên nền vật liệu titan................................... 42
2.4. Phương pháp nghiên cứu đánh giá tính chất của lớp phủ..............................42
2.4.1. Phương pháp đánh giá các tính chất vật lý và cơ học.............................43
2.4.1.1. Phương pháp phân tích nhiệt vi sai và nhiệt trọng lượng..................43
2.4.1.2. Phương pháp nhiễu xạ tia X............................................................. 43
2.4.1.3. Phương pháp đo độ nhám bề mặt (Kính hiển vi 3D)........................44
2.4.1.4. Phương pháp hiển vi điện tử quét và phổ tán sắc năng lượng tia X .. 44

2.4.1.5. Phương pháp đo độ bền bám dính.................................................... 45
2.4.2. Phương pháp điện hóa trong đánh giá tính chất ăn mòn.........................46
2.4.2.1.Hệ đo điện hóa ba điện cực và cách chuẩn bị mẫu đo.......................46
2.4.2.2. Phương pháp đo tổng trở.................................................................. 47
2.4.2.3. Phương pháp đo đường cong phân cực anốt (Potentiodynamic).......48
2.4.3. Các phương pháp đánh giá khả năng tương thích sinh học.....................49
2.4.3.1. Đánh giá thử nghiệm in-vitro........................................................... 49
2.4.3.2. Đánh giá thử nghiệm in- vivo trên động vật..................................... 50
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN......................................................... 53
3.1. Nghiên cứu chế tạo lớp phủ HA bằng phương pháp Sol-Gel........................53
3.1.1. Nghiên cứu đặc tính của sol.................................................................... 53
3.1.1.1. Nghiên cứu ảnh hưởng giá trị pH của sol đến sự hình thành pha.....53
3.1.1.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến độ nhớt của sol.........................55
3.1.1.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến cấu trúc bề mặt của lớp phủ......57
3.1.1.4. Ảnh hưởng của nhiệt độ nung đến sự phân hủy của sol HA.............58
3.1.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của các thông số công nghệ chế tạo đến tính chất
của lớp phủ HA trên nền vật liệu titan.............................................................. 59
3.1.2.1. Xác định chiều dày của lớp phủ HA................................................. 59
3.1.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của chế độ nung đến tính chất của lớp phủ
HA................................................................................................................. 61
a. Ảnh hưởng của chế độ nung đến cấu trúc của lớp phủ..............................62

b. Ảnh hưởng của chế độ nung đến thành phần pha của lớp phủ...................67
c. Ảnh hưởng của chế độ nung đến độ bền bám dính của lớp phủ................69
d. Ảnh hưởng của chế độ nung đến khả năng chống ăn mòn........................71
3.1.3. Nghiên cứu nâng cao độ bền bám dính của lớp phủ HA.........................75
iv


3.1.3.1. Nghiên cứu nâng cao độ bền bám dính của lớp phủ HA bằng cách tạo
lớp TiO2 trung gian........................................................................................ 75
3.1.3.2. Nghiên cứu nâng cao độ bền bám dính bằng nền titan xốp..............86
3.1.3.3. Nghiên cứu nâng cao độ bền bám dính bằng lớp FHA.....................87
3.2. Đánh giá khả năng tương thích sinh học của vật liệu.................................... 92
3.2.1. Nghiên cứu in-vitro................................................................................. 92
3.2.1.1. Nghiên cứu sự hình thành màng apatit trong thử nghiệm in-vitro....92
3.2.1.2. Sự thay đổi thành phần dung dịch SBF sau thử nghiệm in-vitro.....101
3.2.1.3.Sự hao hụt khối lượng sau khi thử nghiệm in-vitro.........................102
3.2.2. Nghiên cứu in vivo............................................................................... 103
3.2.2.1. Đánh giá tình trạng tại chỗ vết mổ.................................................. 103
3.2.2.2. Các chỉ số huyết học trước và sau phẫu thuật.................................104
3.2.2.3. Đánh giá hình ảnh đại thể vị trí ghép trên thỏ sau cấy ghép vật liệu kết

xương.......................................................................................................... 105
ĐỀ XUẤT VÀ KIẾN NGHỊ.................................................................................. 109
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN....................................................... 110
TÀI LIỆU THAM KHẢO..................................................................................... 112

v


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

Viết tắt
và ký hiệu
2
ba
bc
BM
Ca P
CE
DCPA
DTA
E
FHA
HA
EDS
i
io
n
PM
RE
SBF
SCE


SHE
TCP
vi


TGA

v
WE
XRD
ρ
ηa
ηc

vii


DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Vật liệu implant sử dụng trong cơ thể người............................................. 7
Hình 1.2. Hình ảnh vật liệu implant sau khi cấy ghép............................................. 10
Hình 1.3. Một số cấu trúc xốp điển hình của hợp kim Mg......................................12
Hình 1.4. Hình ảnh Stent chèn vào động mạch....................................................... 13
Hình 1.5. Một số hình ảnh về ứng dụng của Ti trong nha khoa ……………..……16
Hình 1.6. Hình ảnh minh họa quá trình cấy ghép hợp kim titan .............................17
Hình 1.7. Ảnh SEM của một số cấu trúc titan xốp: a-cấu trúc xốp mở ( cấu trúc tổ
ong 2 chiều); b-cấu trúc lỗ xốp đóng; c-cấu trúc kim cương................................... 20
Hình 1.8. Hình ảnh xương ăn sâu vào lỗ xốp sau khi cấy ghép .............................. 21
Hình 1.9. Ảnh SEM mặt cắt ngang của mẫu titan xốp sau khi cấy ghép ................21
Hình 1.10. Sơ đồ cấu trúc tinh thể của HA.............................................................. 25
Hình 1.11. Sơ đồ quá trình phủ plasma .................................................................. 28
Hình 1.12. Sơ đồ minh họa hệ thống phún xạ magnetron........................................ 29
Hình 1.13. Sơ đồ phương pháp anốt hóa plasma..................................................... 31
Hình 1.14. Sơ đồ mô tả quá trình kết tủa bằng phương pháp điện di.......................32
Hình 1.15. Sơ đồ của phương pháp ngâm y sinh .................................................... 32
Hình 1.16. Sơ đồ tổng hợp hydroxyapatite (HA) bằng phương pháp sol-gel .........34
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình chế tạo sol HA................................................................ 40
Hình 2.2. Sơ đồ quy trình chế tạo sol FHA............................................................. 41

Hình 2.3. Sơ đồ chế tạo lớp phủ HA và FHA trên nền titan....................................42
Hình 2.4. Giản đồ nhiễu xạ tia X của hydroxyapatite ............................................. 44
Hình 2.5. Sơ đồ hệ thống đo điện hóa..................................................................... 47
Hình 2.6. Đường cong phân cực anốt: a-đường cong phân cực anốt có thụ động và bđường cong tafel...................................................................................................... 49
Hình 2.7. Thử nghiệm cấy ghép trên xương đùi thỏ................................................ 51
Hình 3.1. Giản đồ nhiễu xạ tia X với sự thay đổi pH của dung dịch.......................54
Hình 3.2. Ảnh hưởng của pH đến sự hình thành HA............................................... 55
Hình 3.3. Hình thái bề mặt của các lớp phủ HA với pH của Sol thay đổi................58
Hình 3.4. Giản đồ DTA và TGA của dung dịch sol HA........................................... 59
Hình 3.5. Chiều dày của các lớp phủ HA................................................................ 61
Hình 3.6. Hình thái bề mặt của lớp phủ HA trên Ti theo nhiệt độ nung.................. 62
0

Hình 3.7. Hình thái bề mặt của lớp phủ HA trên Ti với nhiệt độ nung 500 C........63
0

Hình 3.8. Hình thái bề mặt của lớp phủ HA trên Ti với nhiệt độ nung 800 C........63
0
Hình 3.9. Hình thái bề mặt của lớp phủ HA trên Ti với nhiệt độ nung 900 C........64
0
Hình 3.10. Ảnh SEM trên mặt cắt ngang của mẫu được nung ở 900 C................. 65
viii


Hình 3.11. Ảnh SEM bề mặt của các lớp phủ HA theo thời gian nung...................66
Hình 3.12. Ảnh vi nứt trên bề mặt của các lớp phủ HA theo thời gian nung...........67
Hình 3.13. Giản đồ nhiễu xạ tia X của mẫu HA theo nhiệt độ nung thay đổi và thời
gian nung 4 giờ........................................................................................................ 68
Hình 3.14. Giản đồ nhiễu xạ tia X của lớp HA với sự thay đổi thời gian nung.......69
0

tại nhiệt độ 900 C................................................................................................... 69
Hình 3.15. Độ bền bám dính của các lớp HA với nhiệt độ nung thay đổi...............70
Hình 3.16. Độ bền bám dính của các lớp HA với thời gian nung thay đổi..............71
Hình 3.17. Đường cong phân cực anốt của HA/Ti trong dung dịch Ringer.............72
Hình 3.18. Đường cong phân cực anốt của HA/Ti trong dung dịch Ringer.............74
Hình 3.19. Hình thái học bề mặt của các mẫu titan anốt hóa với điện thế thay đổi. 76
Hình 3.20. Sự hình thành lỗ xốp trên bề mặt nền Ti bằng phương pháp anốt hóa (Shi,

2017)..........................................................................................................................
Hình 3.21. Chiều dày của lớp anốt hóa với điện thế 40 V trong 2 giờ. ....................
Hình 3.22. Ảnh mẫu titan anốt hóa sau khi đo độ bám dính .....................................
Hình 3.23. SEM bề mặt: a-Ti tan nền, b-Ti sau khi anốt hóa, c- lớp phủ HA trên nền
titan đã anốt hóa. .......................................................................................................
Hình 3.24. Giản đồ nhiễu xạ tia X của các mẫu: 1-Ti; 2-Ti/TiO 2; 3-Ti/TiO2/HA ....
Hình 3.25. Giản đồ phân tích EDS tại mặt cắt ngang của lớp phủ HA/TiO 2/Ti .......
Hình 3.26. Độ bền bám dính của lớp phủ HA trên nền titan sau khi đã anốt hóa ....
Hình 3.27. Ảnh 3D Macroscope (Keyence VR-3000) trên bề mặt mẫu sau khi đo lực
bám dính. ...................................................................................................................
Hình 3.28. Ảnh SEM của mẫu HA/Ti: a,b- bề mặt và mặt cắt ngang của mẫu trước
khi đo độ bám dính; c,d- bề mặt và mặt cắt ngang của mẫu sau khi đo độ bền bám
dính ............................................................................................................................
Hình 3.29. Ảnh SEM của mẫu HA/TiO2/Ti: a,b- bề mặt và mặt cắt ngang của mẫu
trước khi đo độ bám dính; c,d- bề mặt và mặt cắt ngang của mẫu sau khi đo độ bám
dính ............................................................................................................................
Hình 3.30. Mô phỏng sự phá hủy của lớp phủ sau khi đo lực bám dính. .................
Hình 3.31. Ảnh hiển vi quang học trên mặt cắt ngang của lớp phủ trên nền titan xốp:
a,b tương ứng với độ phóng đại 25 lần; c- với độ phóng đại 100 lần. .....................
-

Hình 3.32. Giản đồ nhiễu xạ tia X của các mẫu FHA có hàm lượng F thay đổi khác
nhau: 1- FHA0.5; 2-FHA1; 3- FHA1.5; 4- FHA2. ...................................................
Hình 3.33. Ảnh SEM bề mặt của các lớp phủ FHA ..................................................
Hình 3.34. Độ bền bám dính của lớp phủ FHA ........................................................
Hình 3.35. Ảnh 3D Macroscope trên bề mặt mẫu sau khi đo lực bám dính .............
Hình 3.36. So sánh độ bền bám dính của các lớp phủ ..............................................
ix


Hình 3.37. Sự biến đổi pH của dung dịch SBF theo thời gian ngâm mẫu...............93
Hình 3.38. Phổ tổng trở Nyquits của vật liệu phủ HA trong dung dịch SBF theo thời
gian.......................................................................................................................... 94
Hình 3.39. Phổ tổng trở Nyquits vật liệu phủ FHA trong dung dịch SBF theo thời
gian.......................................................................................................................... 95
Hình 3.40. Phổ tổng trở của mẫu sau 1 ngày ngâm trong dung dịch SBF...............96
Hình 3.41. Phổ tổng trở của mẫu sau 21 ngày ngâm trong dung dịch SBF.............96
Hình 3.42. Sơ đồ mạch tương đương....................................................................... 97
Hình 3.43. Ảnh SEM các của các HA mẫu trước và sau khi thử nghiệm in-vitro. . .98
Hình 3.44. Ảnh SEM các của các mẫu sau khi thử nghiệm in-vitro 21 ngày...........98
Hình 3.45. Sơ đồ các quá trình phản ứng trong thử nghiệm vitro............................ 99
Hình 3.46. Phân tích EDS tại điểm trên bề mặt mẫu sau thử nghiệm....................100
Hình 3.47. Phân tích EDS tại vùng trên bề mặt mẫu sau thử nghiệm....................100
Hình 3.48. Hình ảnh phẫu thuật cấy ghép nẹp vít lên đùi thỏ................................ 103
Hình 3.49. Hình ảnh xương đùi và vật liệu titan xốp khi cắt rời sau phẫu thuật 3 tháng
105
Hình 3.50. Ảnh hiển vi quang học qua mặt cắt ngang của các mẫu nẹp vít sau 3 tháng
thử nghiệm vivo.................................................................................................... 106
Hình 3.51. Hình ảnh đại thể của mẫu sau cấy ghép............................................... 106

x

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1. So sánh đặc tính giữa vật liệu kim loại vĩnh cửu và kim loại phân hủy sinh

học............................................................................................................................. 8
Bảng 1.2. Một số loại hợp kim Ti ứng dụng làm vật liệu cấy ghép ……………….15
Bảng 1.3. Các phương pháp xử lí bề mặt nền Ti ứng dụng y sinh...........................18
Bảng 1.4. Các hợp chất Ca-P phổ biến.................................................................... 22
Bảng 1.5. Thành phần hóa học của một số bộ phận trên cơ thể người.....................24
Bảng 2.1. Hóa chất và vật liệu................................................................................. 38
Bảng 2.2. Thành phần hóa học của kim loại nền titan............................................. 39
Bảng 2.3. Thành phần dung dịch SBF..................................................................... 50
Bảng 3.1. Độ nhớt của dung dịch sol theo pH......................................................... 56
Bảng 3.2. Chiều dày trung bình của lớp phủ HA theo số lớp phủ sol HA khác nhau
60
Bảng 3.3. Thành phần hóa học của lớp phủ............................................................. 65
Bảng 3.4. Thông số điện hóa của các mẫu với nhiệt độ nung thay đổi....................72
Bảng 3.5. Thông số điện hóa của các mẫu với thời gian nung thay đổi...................74
Bảng 3.6. Thành phần hóa học của lớp phủ............................................................. 81
Bảng 3.7. So sánh một số kết quả đo độ bền bám dính của lớp phủ HA và FHA....91
Bảng 3.8. Thành phần hóa học tại một điểm kết tinh sau thử nghiệm vitro...........100
Bảng 3.9. Thành phần hóa học tại vùng hạt kết tinh của mẫu sau thử nghiệm vitro
100
Bảng 3.10. Sự thay đổi thành phần dung dịch SBF trước và sau thử nghiệm in-vitro
sau 21 ngày ngâm mẫu.......................................................................................... 101
Bảng 3.11. Sự hao hụt khối lượng sau khi thử nghiệm in-vitro.............................102
Bảng 3.12. Thành phần các tế bào máu trung bình trước và sau phẫu thuật..........104

xi

MỞ ĐẦU
Hiện nay, vật liệu kim loại tương thích sinh học sử dụng trong ngành phẫu thuật
chỉnh hình đang là một nhu cầu bức thiết và được nhiều nước trên thế giới quan tâm
nghiên cứu. Sự già hóa của dân số ở các nước phát triển và mong muốn cho người bệnh
có thể duy trì hoạt động và chất lượng cuộc sống cao, đồng thời những tiến bộ trong
tổng hợp vật liệu, trình độ phẫu thuật đã cho phép vật liệu cấy ghép sinh học (implant)
được ứng dụng theo nhiều phương thức khác nhau. Do đó, nhu cầu về các implant hiệu
suất cao nhằm giải quyết những vấn đề về tim mạch, chấn thương, chỉnh hình, cột sống
và nha khoa đã tăng lên đáng kể. Trong năm 2012, trên toàn thế giới, thị trường vật liệu
cấy ghép sinh học đạt khoảng 94,1 tỷ USD và đến năm 2017 là khoảng 134,3 tỷ USD
[1]. Vì vậy, các nhà khoa học đang tập trung đầu tư nghiên cứu nhằm tạo ra các loại vật
liệu y sinh mới có tính năng tốt để phục vụ cho nhu cầu xã hội. Các implant sử dụng
trong kỹ thuật chỉnh hình thường được chế tạo bằng vật liệu kim loại do có độ cứng và
độ bền cơ học cao hơn so với vật liệu hữu cơ hay vật liệu composit và được chia thành
2 loại là: kim loại vĩnh cửu (hợp kim của titan, thép không gỉ, hợp kim crom-coban…)
và kim loại phân hủy sinh học (kim loại trên cơ sở hợp kim của Mg). Các implant sử
dụng trong khớp gối, khớp cổ tay, xương đùi…thường được làm bằng các vật liệu kim
loại vĩnh cửu. Trong khi đó, vật liệu có khả năng phân hủy sinh học thường được sử
dụng cho các implant tạm thời và các phụ kiện sử dụng trong một khoảng thời gian
nhất định [2].

Trong số những vật liệu implant thì titan là kim loại có nhiều ưu điểm nhất vì
không chỉ có khả năng chống ăn mòn, mài mòn và tính chất cơ học tốt, mà mô đun
đàn hồi và tỷ trọng của nó còn gần giống với xương người. Do đó, gần đây titan và
hợp kim titan trở thành vật liệu kim loại y sinh hấp dẫn nhất cho các ứng dụng chỉnh
hình và nha khoa [3-5]. Tuy nhiên, vật liệu này lại thiếu khả năng liên kết hóa học
với xương có nghĩa là thiếu hoạt tính sinh học [6, 7]. Để phát huy tính chất ưu việt
của Ti và hợp kim Ti cũng như khắc phục những nhược điểm của nó nhằm mở rộng

khả năng ứng dụng trong y sinh, các nhà khoa học đã nghiên cứu phủ các lớp có khả
năng tương thích sinh học lên titan và hợp kim của chúng. Trong các loại lớp phủ
này, vật liệu hydroxyapatite (HA) có công thức là Ca 10(PO4)6(OH)2 và dẫn xuất của
HA là fluorua-hydroxyapatite FHA có công thức Ca10(PO4)6(OH)2-xFx trong đó 0≤ x
1


≤ 2 được tập trung nghiên cứu do chúng cung cấp các điều kiện cần thiết cho việc đẩy
mạnh liên kết với các mô cơ thể và ngăn chặn việc giải phóng của các ion kim loại từ
hợp kim gây kích ứng tại vùng cấy ghép [8, 9]. Vật liệu hydroxyapatite có thành phần
hóa học tương tự như thành phần của khoáng xương và có khả năng kích thích sự phát
triển của các tế bào và mô xương, hỗ trợ sự mọc xương [10-12]. Sự kết hợp giữa khả
năng tương thích sinh học tốt của lớp phủ HA và tính chất cơ học tuyệt vời của vật liệu
titan tạo ra các sản phẩm implant đáp ứng yêu cầu y tế khắt khe trong ứng dụng chỉnh
hình, nha khoa. Ở nước ta, việc nghiên cứu sử dụng vật liệu HA cho mục đích y sinh
cũng đang được các nhà khoa học quan tâm. Năm 2003, Viện Công nghệ xạ hiếm đã
triển khai đề tài chế thử gốm xốp HA theo công nghệ của Italia và đã thử nghiệm thành
công trên động vật. Trường Đại học Bách khoa Hà Nội đã có nghiên cứu và công bố kết
quả sơ bộ về phương pháp tổng hợp HA dạng bột và màng. Năm 2005, Viện Hóa học
đã thực hiện một số đề tài nghiên cứu tổng hợp HA dạng bột và dạng gốm xốp. Năm
2013, tại Viện Kỹ thuật nhiệt đới cũng nghiên cứu lớp phủ HA bằng phương pháp điện
hóa trên nền thép không gỉ[13]. Viện nghiên cứu Thành Tây cũng đang tiến hành
nghiên cứu vật liệu y sinh ứng dụng trong công nghệ chấn thương chỉnh hình và chế tạo
xương nhân tạo. Tuy nhiên, các nghiên vẫn chưa đáp ứng được nhu cầu thực tế. Mỗi
năm, nước ta phải nhập ngoại hàng trăm ngàn chi tiết cấy ghép các loại như: nẹp
xương, nẹp hàm, răng giả, khớp giả, đinh vít, van tim, stent thông mạch máu, thậm chí
làm vỏ não với giá thành rất cao và không chủ động được.

Trước tình hình đó, chúng tôi đã lựa chọn đề tài nghiên cứu của luận án:
“Nghiên cứu chế tạo các lớp phủ hydroxyapatit có khả năng tương thích sinh học

trên nền vật liệu titan bằng phương pháp sol-gel”.
Mục tiêu của luận án:
Chế tạo các lớp phủ trên cơ sở HA lên nền vật liệu titan bằng phương pháp
Sol-Gel có khả tương thích sinh học cao.
Đề tài luận án được thực hiện nhằm mục đích tìm ra điều kiện công nghệ
thích hợp như pH của dung dịch, nhiệt độ nung, thời gian nung, các biện pháp xử lí
bề mặt nền kim loại titan để chế tạo các lớp phủ hydroxyapatit (HA và FHA) trên
nền titan bằng phương pháp sol-gel có khả năng ứng dụng y sinh.
2


Ý

nghĩa khoa học và thực tiễn:

Ý

nghĩa khoa học
Mối quan hệ của các thông số công nghệ và tính năng của vật liệu đã được

nghiên cứu tỉ mỉ, làm sáng tỏ các kết quả nghiên cứu. Từ đó đưa ra quy trình chế tạo
lớp phủ HA có khả năng tương thích sinh học cao trên nền vật liệu titan bằng
phương pháp sol-gel.
Ý

nghĩa thực tiễn
- Bước đầu xây dựng kiến thức và nguồn lực cho sự phát triển của vật liệu
cấy ghép y sinh.
- Đã tìm được điều kiện phù hợp để chế tạo lớp phủ HA trên nền vật liệu
titan

ứng dụng cấy ghép thành công trên cơ thể động vật (thỏ).

Nội dung nghiên cứu:
- Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp lớp phủ HA bằng
phương pháp sol-gel như: pH, nhiệt độ nung, thời gian nung.
-

Nghiên cứu đặc trưng tính chất của lớp phủ HA: Hình thái bề mặt, cấu trúc,

thành phần, chiều dày, độ bám dính.
-

Nghiên cứu nâng cao độ bền bám dính của lớp phủ HA bằng cách chế tạo lớp

phủ TiO2 trung gian trước khi phủ lớp HA; phủ HA lên nền titan xốp, hoặc thay thế
-

-

nhóm OH bằng F để tạo ra lớp FHA.
-

Thử nghiệm in-vitro vật liệu titan phủ các lớp HA và FHA trong môi trường

dịch giả cơ thể người SBF.
- Nghiên cứu thử nghiệm in-vivo nẹp vít titan xốp có và không có lớp phủ
HA
trên cơ thể thỏ.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:
Đối tượng nghiên cứu:

Vật liệu cấy ghép y sinh nền titan phủ HA, FHA bằng phương pháp sol-gel
được tạo bởi các tiền chất ban đầu Ca(NO3)2.4H2O, H3PO4, NH4F.


3


Phương pháp nghiên cứu:
Các lớp phủ HA và FHA được chế tạo bằng phương pháp sol-gel. Khoảng
nhiệt độ nung HA, sự chuyển pha và hình thành hợp chất mới được phân tích bằng
phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DTA) và nhiệt trọng lượng (TGA). Cấu trúc và
hình thái học được đánh giá bằng các phương pháp như: hiển vi điện tử quét (SEM),
nhiễu xạ tia X. Khả năng chống ăn mòn của vật liệu phủ HA, FHA được đánh giá
thông qua phương pháp đo đường cong phân cực anốt và phổ tổng trở Nyquist. Độ
bền bám dính của lớp phủ được đo bằng phương pháp kéo đứt và phương pháp rạch.
Khả năng tương thích sinh học của vật liệu được đánh giá bằng các phương pháp
nghiên cứu in-vitro và in -vivo.
Cấu trúc của luận án
Phần mở đầu giới thiệu lý do chọn đề tài, mục đích, đối tượng, phương pháp, ý
nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án.
Chương I. Tổng quan trình bày một số vấn đề chính:
- Giới thiệu về vật liệu cấy ghép kim loại bao gồm vật liệu kim loại vĩnh cửu và vật
liệu kim loại phân hủy sinh học.
học.

Các phương pháp xử lí bề mặt tiên tiến áp dụng cho vật liệu kim loại sinh

-

Giới thiệu về các lớp phủ tương thích sinh học

-

Giới thiệu về các lớp phủ trên cơ sở Hydroxyapatit (HA).

-

Các phương pháp chế tạo HA hiện nay.

-

Cơ sở lựa chọn phương pháp sol-gel để chế tạo lớp phủ HA.
1.

Thiết bị, dụng cụ và hóa chất sử dụng trong quá trình nghiên cứu.

2.

Nội dung thực nghiệm và phương pháp nghiên cứu.

Chương 3 trình bày các kết quả nghiên cứu và thảo luận
Phần kết luận trình bày các kết quả chính của luận án.
Các kết quả chủ yếu của luận án đã được công bố ở 05 bài báo trong đó có 03
bài bài trên tạp chí khoa học trong nước và 02 bài trên Hội nghị khoa học.

4


CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
1.1. Giới thiệu về vật liệu cấy ghép kim loại

Hiện nay, với sự phát triển mạnh mẽ trong các lĩnh vực như công nghệ sinh học,
vật liệu sinh học, kỹ thuật mô, tế bào và sinh học phân tử, khoa học polymer, và các
lĩnh vực liên quan đã mang đến rất nhiều tiến bộ về y dược đặc biệt là trong các lĩnh
vực cấy ghép, chỉnh hình [9, 14]. Vấn đề viêm, thoái hóa xương và khớp đã ảnh hưởng
đến hàng triệu người trên toàn thế giới [9, 15, 16]. Trong thực tế, ở các nước đang phát
triển, vấn đề về xương khớp chiếm gần một nửa số các bệnh mãn tính đối với người
trên 50 tuổi. Bên cạnh đó, nhiều trường hợp gãy xương, đau lưng, loãng xương, chứng
vẹo cột sống, ung thư xương và các vấn đề về cơ xương khác cần phải được giải quyết
bằng cách sử dụng các thiết bị cố định, tạm thời hoặc bằng các bộ phận phân hủy sinh
học. Theo một số thống kê ở Mỹ mỗi năm ước tính có khoảng 280.000 trường hợp gãy
xương hông, 700.000 trường hợp chấn thương đốt sống,

250.000 ca gãy xương cổ tay mỗi năm với chi phí 10 tỷ USD. Có 500.000 ca ghép
xương ở Mỹ trong đó một nửa là cột sống và ở Anh khoảng 10% những người già
trên 65 tuổi có trải qua các phẫu thuật thay khớp. Ước tính có khoảng 15 triệu người
già mắc các chứng bệnh về xương trên toàn thế giới vào năm 2033. Năm 2004 chi
phí cho vật liệu y sinh ở Mỹ là 17 tỷ USD và tăng trưởng với tốc độ hàng năm
khoảng 10% [13]. Chính vì lý do đó, hiện nay các nhà khoa học trên thế giới đang
tập trung đầu tư nghiên cứu nhằm tạo ra các loại vật liệu y sinh mới có tính năng tốt
để phục vụ cho nhu cầu xã hội. Hướng nghiên cứu này rất có triển vọng và đáp ứng
nhu cầu cần thiết về vật liệu mới trong kỹ thuật chỉnh hình, nha khoa hiện đại [1].
Vật liệu cấy ghép trong lĩnh vực chấn thương và chỉnh hình được sử dụng thay
thế những bộ phận cơ thể bị hỏng hoặc mất đi do một nguyên nhân nào đó, giúp làm
tăng chất lượng cuộc sống cũng như kéo dài tuổi thọ của bệnh nhân [1, 14, 17]. Vật liệu
cấy ghép bao gồm: chỉ khâu, tấm xương, khớp thay thế, các thiết bị y tế (máy tạo nhịp
tim, tim nhân tạo...) được sử dụng rộng rãi để thay thế, khôi phục chức năng của các
mô bị tổn thương hoặc thoái hóa. Yêu cầu đầu tiên và quan trọng nhất đối với việc lựa
chọn vật liệu cấy ghép sinh học sự chấp nhận của cơ thể con người. Hiện nay, các loại
vật liệu phổ biến nhất được sử dụng làm vật liệu y sinh là kim loại, polyme, gốm sứ và
hỗn hợp. Chúng được sử dụng đơn lẻ hoặc kết hợp để tạo thành

5


hầu hết các vật liệu cấy ghép hiện nay [18, 19]. Các hướng nghiên cứu và chế tạo vật
liệu cấy ghép là một lĩnh vực rất triển vọng và đầy tiềm năng đối với khoa học và ứng
dụng y học. Quá trình cấy ghép xương và sự can xi hóa của xương tại vị trí cấy ghép là
một trong những phát hiện quan trọng nhất của thực nghiệm lâm sàng thế kỷ 20.
Trong thời kỳ đầu, tất cả các loại vật liệu tự nhiên như gỗ, cao su, các mô sống
và các vật liệu kim loại và thủy tinh đều được sử dụng làm vật liệu cấy ghép sinh học.
Các phản ứng của mô chủ đối với các vật liệu này do đó cũng vô cùng đa dạng. Trong
điều kiện nhất định, thông qua việc tương tác giữa các mô tế bào và vật liệu cấy ghép,
một số vật liệu cấy ghép được cơ thể dung nạp, trong khi một số các vật liệu khác bị từ
chối [19]. Dựa theo đặc tính, vật liệu cấy ghép có thể được chia ra làm 4 loại chính:

-Vật liệu kim loại (vàng, thép không gỉ 316L, hợp kim Co-Cr, hợp kim titan)
-Vật liệu gốm sứ (alumina, zirconia, carbon, titania, bioglass, hydroxyapatite)

-Vật liệu hỗn hợp (Silica /SR, CF/UHMWPE, CF/PTFE, HA/PE, CF/epoxy,
CF/PEEK, CF/C, Al2O3/PTFE).
-Vật liệu polyme (Polyethylen có trọng lượng phân tử siêu cao (UHMWPE),
polyetylen (PE), polyurethane (PU), polytetrafuoroetylen (PTFE), polyacet (PA),
polymethylmethacrylate (PMMA), cao su silicon (SR), Polyetheretherketone
(PEEK), polylactic.
Vật liệu cấy ghép y sinh cũng có thể được phân loại theo tính chất tương thích
sinh học của nó như vật liệu trơ (bioinert), vật liệu hoạt tính sinh học (bioactivity), hay
vật liệu phân hủy sinh học (biodegradation)…[2, 18, 20]. Theo nghĩa rộng, vật liệu trơ
sinh học là loại vật liệu hầu như không phản ứng hoặc phản ứng rất ít với mô sống.
Trong khi đó, vật liệu hoạt tính sinh học là vật liệu có khả năng kích thích liên kết với
các mô sống xung quanh. Các vật liệu phân hủy sinh học là các vật liệu có thể tái hấp

phụ, tích hợp vào các mô xung quanh và kết hợp với các tế bào sống [2].

Hiện nay, vật liệu cấy ghép y sinh được sử dụng thay thế cho rất nhiều bộ
phận trên cơ thể người như chỉ ra trong hình 1.1.

6


Hình 1.1. Vật liệu implant sử dụng trong cơ thể người [18]
Tuy nhiên, các vật liệu như gốm hoặc polyme hầu như không thể được sử
dụng để làm vật liệu cấy ghép sinh học cho xương vì các tính chất như sự tương
thích sinh học và độ bền không phù hợp với xương. Mặc dù, gốm có khả năng
chống ăn mòn tuyệt vời nhưng lại rất giòn do vậy chúng khó có thể ứng dụng làm
vật liệu cấy ghép được. Tương tự như thế, polyme có cơ tính thấp, không đáp ứng
được yêu cầu đối với vật liệu cấy ghép [18, 21].
Vật liệu kim loại sử dụng cho các ứng dụng cấy ghép y sinh học được chia
thành 2 loại là: kim loại vĩnh cửu (hợp kim của titan, thép không gỉ, hợp kim cromcoban…) và kim loại phân hủy sinh học (kim loại trên cơ sở hợp kim của Mg). Các
chi tiết cấy ghép cho khớp gối, khớp cổ tay, xương đùi…thường sử dụng các vật
liệu kim loại vĩnh cửu. Trong khi đó vật liệu có khả năng phân hủy sinh học được
ứng dụng làm các implant loại tạm thời và các phụ kiện sử dụng trong một khoảng
thời gian nhất định. Chúng thường được sử dụng cho cả mô cứng và mô mềm. Tính
chất của các vật liệu kim loại sinh học được chỉ ra trong bảng 1.1.

7


Bảng 1.1. So sánh đặc tính giữa vật liệu kim loại vĩnh cửu và kim loại phân hủy
sinh học [2]

Tính

học
Ion giải phóng
Tương tác với
mô
quanh
Ứng dụng
Ưu điểm
Nhược điểm

Cách
phục

Mỗi loại vật liệu kim loại sinh học đều có ưu, nhược điểm và phạm vi ứng
dụng riêng. Do đó, cần hiểu rõ đặc tính của từng loại để định hướng ứng dụng phù
hợp các kim loại này trong lĩnh vực y sinh.
Đối với lĩnh vực chấn thương và chỉnh hình, tính chất quan trọng nhất của vật
liệu cấy ghép là khả năng tương thích sinh học. Sau khi cấy ghép, thông qua sự tương
tác giữa bề mặt vật cấy ghép và môi trường sinh học xung quanh, cơ thể chấp nhận
hoặc không chấp nhận vật liệu cấy ghép. Trong trường hợp không chấp nhận, mà cơ thể
vẫn “coi” vật liệu cấy ghép như vật thể lạ bên ngoài thì việc cấy ghép trở nên thất bại.
Cơ chế đào thải vật liệu cấy ghép có thể diễn ra như mô phỏng trên hình 1.2a. Sự kết
dính của tiểu bào sẽ kích hoạt giải phóng các tác nhân đông máu và dẫn đến ăn mòn
kim loại và vật liệu cấy ghép bị suy yếu. Đồng thời, tại vị trí cấy ghép xảy ra

8


hiện tượng viêm nhiễm và gây đau đớn cho người bệnh. Ngược lại, nếu cơ thể dần
chấp nhận vật cấy ghép thì việc cấy ghép sẽ thành công. Tại vị trí cấy ghép các mô
tế bào xung quanh phát triển bình thường và có sự đáp ứng sinh học cao (như trên

hình 1.2b). Hình 1.2c chỉ ra cơ chế của sự liền xương sau khi cấy ghép. Đầu tiên là
sự hình thành mô hạt (khối máu tụ), tiếp theo là hình thành mô sụn và tái tạo xương,
cuối cùng là sự liền xương [22]. Tại giao diện giữa xương và vật liệu cấy ghép diễn
ra các quá trình theo thứ tự lần lượt: sự hấp thụ huyết thanh, hấp thụ tế bào trung
mô, sinh trưởng tế bào, biệt hóa và hình thành xương, canxi hóa và cuối cùng là sự
liền xương như thể hiện trên hình 1.2d.

a-Hình ảnh vật liệu cấy ghép thất bại [22]

b-Vật liệu đáp ứng sinh học [22]

9


c- Cơ chế liền xương [22]

d- Minh họa tế bào tại giao diện giữa xương- vật liệu cấy ghép theo thời gian [19]
Hình 1.2. Hình ảnh vật liệu implant sau khi cấy ghép
1.1.1. Vật liệu kim loại phân hủy sinh học
Thuật ngữ "biodegradable metal" viết tắt là BM đã được sử dụng trên toàn
thế giới để mô tả các loại vật liệu kim loại có khả năng phân hủy sinh học cho các
ứng dụng y sinh [2, 23, 24]. BM sẽ bị ăn mòn dần dần trong cơ thể người và động
vật và tạo ra các sản phẩm ăn mòn thích hợp với cơ thể, sau đó hòa tan hoàn toàn
sau khi hoàn thành việc hỗ trợ làm liền các mô mà không còn tồn tại dư lượng của
vật liệu cấy ghép tức là không cần phẫu thuật để thu hồi vật liệu cấy ghép. Do đó,
thành phần chính của BM là các nguyên tố kim loại thiết yếu có thể chuyển hóa với
tỷ lệ và độ suy thoái thích hợp trong cơ thể con người.

10