NGHIÊN cứu tác DỤNG của HUYẾT TƯƠNG GIÀU TIỂU cầu sử DỤNG bộ KIT TRICELL TRONG điều TRỊ THOÁI hóa KHỚP gối NGUYÊN PHÁT

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
========

NGUYỄN THỊ NGA

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA
HUYẾT TƯƠNG GIÀU TIỂU CẦU SỬ DỤNG
BỘ KIT TRICELL TRONG ĐIỀU TRỊ
THOÁI HÓA KHỚP GỐI NGUYÊN PHÁT

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
========

NGUYỄN THỊ NGA

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA
HUYẾT TƯƠNG GIÀU TIỂU CẦU SỬ DỤNG
BỘ KIT TRICELL TRONG ĐIỀU TRỊ
THOÁI HÓA KHỚP GỐI NGUYÊN PHÁT
Chuyên ngành
Mã số

: Nội - Xương khớp
: CK 62722010

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. NGUYỄN VĂN HÙNG

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Với sự kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn Ban
giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học và Bộ môn Nội tổng hợp - Trường Đại
học Y Hà Nội. Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc, Phòng Kế
hoạch tổng hợp và khoa Cơ xương khớp - Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều
kiện tốt nhất cho tôi được học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất đến PGS.TS
Nguyễn Văn Hùng ( Giảng viên chính trường Đại học Y Hà Nội, Trưởng
khoa Cơ xương khớp – Bệnh viện Bạch Mai), người thầy trực tiếp hướng dẫn,
đã hết lòng dạy bảo, hướng dẫn tận tình và truyền đạt cho tôi những kinh
nghiệm vô cùng quý báu trong suốt quá trình hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến cơ quan công tác, bố mẹ và gia
đình đã dành cho tôi sự quan tâm động viên, tình yêu thương để tôi có động
lực học tập và phấn đấu trưởng thành như ngày hôm nay.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể bạn bè, các anh
chị và các bạn học viên lớp chuyên khoa 2 - khóa 30 nội khoa những người
bên cạnh chia sẻ, động viên giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực
hiện luận văn tốt nghiệp.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 10 tháng 09 năm 2018

Nguyễn Thị Nga

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan:
Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu trong bản luận văn này là do tôi
thực hiện, dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Nguyễn Văn Hùng. Các số liệu
trong luận văn này là trung thực.
Hà Nội, ngày 10 tháng 09 năm 2018
Tác giả

Nguyễn Thị Nga


DANH MỤC VIẾT TẮT
BN

: Bệnh nhân

COX

: Cyclooxygenase

CS

: Cộng sự

EP

: Epostanoid

HTGTC

: Huyết tương giàu tiểu cầu

MHD

: Màng hoạt dịch

NSK

: Nội soi khớp

PGE2

: Prostaglandin E2

PRP

: Plateelet Rich Plasma

SÂ

: Siêu âm

TBG

: Tế bào gốc

THK

: Thoái hóa khớp

XQ

: X- Quang


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN.................................................................................3
1.1. Đại cương về bệnh thoái hóa khớp gối...................................................3
1.1.1. Khái niệm, cơ chế bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ của bệnh thoái
hoá khớp............................................................................................3
1.1.2. Chẩn đoán bệnh thoái hoá khớp gối................................................11
1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán......................................................................14
1.1.4. Phân loại thoái hóa khớp gối...........................................................15
1.1.5. Điều trị bệnh thoái hóa khớp gối.....................................................15
1.1.6. Tình hình nghiên cứu bệnh thoái hóa khớp gối..............................25
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................38
2.1. Thời gian nghiên cứu............................................................................38
2.2. Địa điểm nghiên cứu.............................................................................38
2.3. Đối tượng nghiên cứu............................................................................38
2.3.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................38
2.3.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................38
2.4. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................39
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................39
2.4.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................39
2.4.3. Cỡ mẫu............................................................................................39
2.4.4. Phương pháp chọn mẫu...................................................................39

2.4.5. Quy trình tiến hành nghiên cứu.......................................................39
2.4.6. Thông số nghiên cứu cụ thể............................................................41
2.4.7. Các can thiệp điều trị......................................................................45


2.4.8. Theo dõi, đánh giá kết quả điều trị thông qua các chỉ số lâm sàng,
cận lâm sàng....................................................................................48
2.5. Phân tích số liệu....................................................................................49
2.6. Một số sai số thường gặp và biện pháp khống chế...............................50
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................50
2.8. Sơ đồ nghiên cứu...................................................................................51
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................52
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...........................................52
3.1.1. Đặc điểm về tuổi.............................................................................52
3.1.2. Đặc điểm về giới.............................................................................52
3.1.3. Đặc điểm nghề nghiệp.....................................................................53
3.1.4. Tiền sử sử dụng thuốc và các bệnh kèm theo..................................53
3.1.5. Một số đặc điểm của nhóm đối tượng nghiên cứu..........................54
3.2. Các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng...............................................54
3.2.1. Triệu chứng lâm sàng......................................................................54
3.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng...............................................................56
3.3. Đánh giá hiệu quả của liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tách bằng bộ
kit Tricell...............................................................................................57
3.3.1. Đánh giá hiệu quả điều trị trên lâm sàng........................................57
3.4. Đánh giá mức độ hài lòng theo.............................................................63
3.5. Khảo sát tác dụng không mong muốn của phương pháp điều trị..........64
Chương 4: BÀN LUẬN..................................................................................65
4.1.1. Một số đặc điểm về dịch tễ.............................................................65
4.1.2. Các bệnh lý kèm theo ở người bệnh...............................................68
4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của người bệnh...............................70

4.2.1. Triệu chứng cơ năng........................................................................70
4.2.2. Triệu chứng thực thể.......................................................................72


4.2.3. Triệu chứng cận lâm sàng về đặc điểm máu ngoại vi.....................73
4.3. Đánh giá hiệu quả của liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu thực hiện
bằng bộ kit Tricell.................................................................................73
4.3.1. Sự thay đổi triệu chứng cơ năng.....................................................74
4.3.2. Sự thay đổi của các triệu chứng thực thể........................................76
4.3.3. Đánh giá hiệu quả điều trị theo thang điểm VAS............................77
4.3.4. Đánh giá hiệu quả điều trị theo thang điểm WOMAC....................78
4.4. Sự hài lòng của bệnh nhân và tác dụng không mong muốn của liệu
pháp điều trị bằng huyết tương giàu tiểu cầu sử dụng bộ kit Tricell.....79
KẾT LUẬN.....................................................................................................81
KIẾN NGHỊ....................................................................................................83
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.
Bảng 2.1:
Bảng 3.1:
Bảng 3.2:
Bảng 3.3:
Bảng 3.4:
Bảng 3.5:
Bảng 3.6:
Bảng 3.7:
Bảng 3.8:

Bảng 3.9:
Bảng 3.10:
Bảng 3.11.
Bảng 3.12.
Bảng 3.13:
Bảng 3.14:
Bảng 3.15:

Tóm tắt các nghiên cứu sử dụng PRP điều trị bệnh thoái hóa
khớp gối......................................................................................34
Các thông số nghiên cứu.............................................................40
Đặc điểm về tuổi.........................................................................52
Đặc điểm nghề nghiệp.................................................................53
Tiền sử sử dụng thuốc và các bệnh kèm theo..............................53
Đặc điểm chung của đối tượng...................................................54
Đặc điểm lâm sàng chung của đối tượng....................................54
Triệu chứng cơ năng....................................................................55
Triệu chứng thực thể...................................................................56
Một số đặc điểm cận lâm sàng....................................................56
Tỷ lệ thay đổi các triệu chứng cơ năng tại các thời điểm theo dõi.....57
Tỷ lệ thay đổi các triệu chứng thực thể tại các thời điểm theo dõi.....59
So sánh mức độ giảm VAS khớp gối của nhóm nghiên cứu trước
và sau điều trị..............................................................................61
So sánh mức độ giảm WOMAC khớp gối của nhóm nghiên cứu
trước và sau điều trị.....................................................................62
So sánh mức độ giảm điểm VAS theo giai đoạn X-Quang.........62
So sánh mức độ giảm điểm WOMAC theo giai đoạn X-Quang....63
Tác dụng không mong muốn của phương pháp điều trị.............64

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Đặc điểm về giới.......................................................................52
Biểu đồ 3.2: Diễn biến thang điểm VAS ở các thời điểm.............................60
Biểu đồ 3.3: Diễn biến thang điểm WOMAC ở các thời điểm.....................61
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ người bệnh hài lòng với kết quả điều trị bệnh.................63


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh trong bệnh THK gối (Howell 1988)....................4
Hình 1.2. Sinh bệnh học phân tử của thoái hóa khớp......................................5
Hình 1.3. Tín hiệu FGF-2 trong tế bào sụn khớp.............................................9
Hình 1.4. PKCδ là nút tín hiệu của nhiều con đường gây THK....................10
Hình 1.5: Hình ảnh XQ 4 giai đoạn thoái hóa khớp gối theo Kellgren và
Lawrence 1957 ..............................................................................13
Hình 2.1: Thang điểm VAS............................................................................41
Hình 2.2: Các giai đoạn THK gối trên Xquang theo Kellgren và Lawrence....45


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thoái hóa khớp là một bệnh mãn tính, hậu quả của quá trình biến đổi cơ
học, sinh học và mất cân bằng giữa tổng hợp, huỷ hoại của sụn và xương dưới
sụn. Bệnh rất thường gặp và là một trong những nguyên nhân chính gây giảm,
mất khả năng vận động ở người cao tuổi.
Năm 2010, ở Mỹ có trên 27 triệu người mắc bệnh thoái hóa khớp trong
khi con số này ở Anh là trên 8 triệu người [1]. Ở Việt Nam, tỷ lệ thoái hóa
khớp trong cộng đồng gặp ở 14% dân số và là bệnh lý thường gặp nhất trong
các bệnh thấp khớp [2]. Do tỷ lệ mắc bệnh cao, thời gian điều trị kéo dài, chi
phí tốn kém, điều trị thoái hóa khớp là gánh nặng cho các nhân bệnh nhân, gia

đình và toàn xã hội. Các phương pháp điều trị thoái hóa khớp hiện nay bao
gồm chủ yếu là các biện pháp điều trị bảo tồn và trong một số trường hợp
nặng thì có chỉ định phẫu thuật. Hơn nữa các biến chứng liên quan đến các
biện pháp điều trị cũng là một trong những hạn chế của các phương pháp này.
Các phương pháp điều trị mới, trong đó có sử dụng công nghệ tế bào gốc
và kỹ thuật huyết tương giàu tiểu cầu (PRP - Platelet Rick Plasmas) tự thân, là
những biện pháp hứa hẹn đem lại những triển vọng cho người bệnh [3]. PRP
là hỗn hợp huyết tương chứa nhiều tiểu cầu, được tách ra từ máu toàn phần,
có lượng tiểu cầu cao hơn bình thường là từ 2 đến 8 lần so với máu ngoại vi
[4], [5]. Cho đến nay, mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về sử dụng PRP trong
điều trị thoái hóa khớp nguyên phát, các kỹ thuật trong mỗi nghiên cứu có sự
khác biệt nhất định và kết quả điều trị cũng thay đổi theo mỗi nghiên cứu [6].
Việc sử dụng các kỹ thuật khác nhau có thể cho các mẫu PRP chứa số lượng
tiểu cầu, các yếu tố tăng trưởng và cấc thành phần khác nhau và do đó có thể
ảnh hưởng dến hiệu quả điều trị bệnh [6].


2
Tricell là một bộ kit tách PRP, sử dụng kỹ thuật ly tâm tự tách, gần đây
đã được nhiều tác giả trên thế giới thử nghiệm và đánh giá là có hiệu quả tốt
trong điều trị bệnh, trong đó có thoái hóa khớp, đặc biệt khi so sánh với liệu
pháp bổ sung acid hyaluronic (HA) hoặc giả dược, đồng thời cho thấy phương
pháp có rất ít tác dụng phụ không mong muốn trên người bệnh [7]. Ở Việt
Nam, đã có một số nghiên cứu sử dụng PRP trong điều trị thoái hóa khớp gối
nguyên phát cho thấy đây là một phương pháp mới, đạt hiệu quả tốt ở thời
điểm 6 tháng sau điều trị và vẫn duy trì trì hiệu quả ở thời điểm sau 12 tháng
theo dõi và mức độ an toàn tương tự như điều trị [6]. Tuy nhiên, chưa có
nghiên cứu nào sử dụng PRP bằng kỹ thuật ly tâm tự tách trong điều trị thoái
hóa khớp gối nguyên phát. Do vậy tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu
tác dụng của huyết tương giàu tiểu cầu sử dụng bộ kit Tricell trong điều

trị thoái hóa khớp gối nguyên phát” với hai mục tiêu:
1. Đánh giá tác dụng điều trị của huyết tương giàu tiểu cầu sử dụng
bộ kit Tricell trong điều trị thoái hóa khớp gối nguyên phát.
2. Khảo sát các tác dụng không mong muốn của huyết tương giàu tiểu cầu
sử dụng bộ kit Tricell trong điều trị thoái hóa khớp gối nguyên phát.


Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về bệnh thoái hóa khớp gối.
1.1.1. Khái niệm, cơ chế bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ của bệnh thoái hoá khớp
1.1.1.1. Khái niệm.
Thoái hoá khớp (THK) là tổn thương thoái hóa tiến triển chậm, tăng
dần của sụn khớp, gây ra bởi sự kết hợp của rất nhiều yếu tố khác nhau như
yếu tố gen, chuyển hóa, sinh hóa và cơ sinh học kèm theo các quá trình viêm
xảy ra thứ phát. Quá trình thoái hóa tác động đến cả sụn, xương và màng hoạt
dịch khớp trong đó tế bào sụn khớp là tế bào quan trọng nhất đáp ứng với sự
thay đổi trong quá trình THK [8], [9]. Đặc trưng của bệnh là quá trình mất sụn
khớp dần dần.
1.1.1.2. Cơ chế bệnh sinh.
Hiện nay có hai thuyết chính về cơ chế bệnh sinh của THK được nhiều
tác giả ủng hộ, đó là thuyết cơ sinh học và thuyết tế bào:
* Thuyết cơ sinh học: trong các hoạt động lao động và sinh hoạt, sụn cũng
như các thành phần khác của khớp phải chịu lực tì nén cũng như các xung lực,
các tác động cơ học đó có thể tạo nên các vi gãy ở bề mặt sụn, làm suy yếu mạng
lưới collagen và hư hỏng các cấu trúc proteoglycan. Proteoglycan có độ keo thấp
và rất ưa nước. Khả năng thải nước và hút nước khi tăng hoặc giảm tải khiến sụn
có khả năng hấp thu xung lực. Sự bất thường trong cấu trúc của các protein này
sẽ làm giảm chức năng của sụn và dẫn đến THK.
* Thuyết tế bào: các chấn thương gây nên vi gẫy và quá trình viêm có

thể tạo ra các “mảnh vỡ”, bình thường được các đại thực bào làm sạch. Đến
một lúc, số lượng các “mảnh vỡ” này vượt quá khả năng làm sạch của đại
thực bào, lúc này chúng sẽ trở thành các chất trung gian gây viêm, kích thích


tế bào sụn tiết ra các enzym tiêu protein gây thoái biến chất căn bản sụn khớp.
Bên cạn đó, các đại thực bào ở màng hoạt dịch tăng cường tiết ra các cytokin
tiền viêm. Cả IL-1 và TNF đều gây tăng tổng hợp prostaglandin từ các tế bào
màng hoạt dịch và làm cho quá trình viêm ngày càng nặng thêm.

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh trong bệnh THK gối (Howell 1988) [10]


Trong điều kiện sinh lý bình thường, sụn khớp duy trì một trạng thái
cân bằng giữa tổng hợp và thoái hóa các thành phần của chất căn bản bao
gồm collagen týp II và aggrecan, một loại proteoglycan có nhiều nhất trong
sụn khớp [11]. Tuy nhiên, trong THK, sự cân bằng đó bị phá vỡ, quá trình dị
hóa chiếm ưu thế hơn so với đồng hóa dẫn đến mất dần mô sụn, các tế bào
thưa thớt ở vùng sụn yếu, tăng kích thích trạng thái oxy hóa trong tế bào, và
cuối cùng dẫn tới tế bào chết theo chương trình [12].

Hình 1.2. Sinh bệnh học phân tử của thoái hóa khớp
* Nguồn: Lee A.S, Gene, (2013) [12]
Cùng với tiến triển bệnh, sự oxy hóa các phân tử nội và ngoại bào tiếp
tục làm rối loạn ổn định nội mô sụn và thúc đẩy quá trình dị hóa thông qua
cảm ứng từ các tế bào chết [64b]. Lúc này, các tế bào sụn bị hoạt hóa bất
thường sẽ sản xuất quá mức các cytokin tiền viêm (ví dụ IL-1), các enzym
thoái hóa chất căn bản (MMPs, aggrecanases) và các yếu tố tăng trưởng dị
hóa (ví dụ FGF-2). Cùng với những mảnh vỡ từ thoái hóa chất căn bản, chúng
có mặt trong hoạt dịch như những chất gây cảm ứng dị hóa, kích thích các tế

bào màng hoạt dịch (nguyên bào sợi, đại thực bào) tăng cường tổng hợp các


cytokin và enzym tiêu hủy protein, tác động trở lại đến màng hoạt dịch và sụn
khớp và làm cho vòng xoắn bệnh lý ngày càng trầm trọng. Để đối phó với
tình trạng mất sụn, quá trình tu sửa xương xảy ra dẫn đến xơ xương dưới sụn
và hình thành gai xương (hình 1.3). Những thay đổi sinh lý bệnh của các tế
bào màng hoạt dịch mở đường cho sự hình thành mạch máu và dây thần kinh,
là một phần giải thích cho cơ chế đau trong THK.
Nhiều chất trung gian hóa học đóng vai trò quan trọng trong cả hai con
đường thoái hóa và nhận cảm đau liên quan tới sự tiến triển của THK. Ví dụ
như các yếu tố tiền viêm trong nhóm interleukin (IL-1, IL-6, IL-17), yếu tố
hoại tử u α (TNF-α) và prostaglandin E2 (PGE2). Các chất trung gian này
không chỉ kích thích sản xuất các enzym tiêu protein gây ra thoái hóa chất
căn bản, mà còn góp phần vào con đường gây đau trong THK [12].
Interleukin-1 (IL-1)
IL-1 là một trong những cytokin có liên quan đến THK được nghiên
cứu nhiều nhất, nó đóng vai trò nổi bật trong cả thoái hóa sụn khớp và kích
thích các con đường nhận cảm đau. IL-1 ức chế tổng hợp chất căn bản và
thúc đẩy phân hủy sụn, kìm hãm sự biểu hiện các thành phần thiết yếu của
chất căn bản (aggrecan và collagen týp II) trong các tế bào sụn, tạo ra một
môi trường hoạt động của các enzym tiêu protein như matrix
metalloproteinase (MMP-1, MMP-13) và ADAMTS-4 (a disintegrin and
metalloprotease with thrombospondin motifs), ở cả tế bào sụn và nguyên bào
sợi màng hoạt dịch. Bên cạnh những tác động trực tiếp, IL-1β còn gián tiếp
tạo ra một loạt các cytokin khác như IL-6, IL-8 và yếu tố cảm ứng bạch cầu
(leukemia inducing factor - LIF); chúng tương tác lẫn nhau gây nên những tác
dụng phụ hoặc tác dụng hiệp đồng trong dòng thác dị hóa. IL-1β cũng đã
được chứng minh là kích hoạt trực tiếp các bộ phận nhận cảm đau thông qua
hoạt hóa các kinase nội bào, và cũng có thể gây ra cảm ứng nhận cảm đau một

cách gián tiếp qua việc sản xuất các kinin và prostanoid [12], [13].


Vai trò của IL-1 trong THK tiếp tục được khẳng định qua các nghiên
cứu in vivo với việc sử dụng chất đối kháng receptor IL-1 (IL-1ra) như một
yếu tố điều trị tiềm năng để ngăn chặn thoái hóa sụn. Là một chất ức chế phân
tử IL-1β, IL-1ra không chỉ cho thấy hiệu quả trong các mô hình THK ở động
vật, mà còn cải thiện tốt kết quả điều trị lâm sàng [14], [12].
TNF-α
TNF-α cũng là một cytokin có khả năng tác động tới các tế bào sụn để
kích thích chúng tăng sản xuất ra các enzym proteinase làm giáng hoá chất
căn bản của sụn khớp. Xét về mặt tác dụng, IL-1 mạnh gấp nhiều lần so với
TNF-α, tuy nhiên hai cytokin này lại có khả năng đồng vận mạnh mẽ. Nếu
chỉ tiêm riêng một mình IL-1 tái tổ hợp vào trong khớp của chuột cống, chuột
nhắt, hoặc thỏ, thì cũng đủ để kích thích hoạt động phá huỷ sụn khớp. Nhưng
nếu tiêm vào trong khớp của các động vật nói trên đồng thời cả IL-1 và TNFα thì mức độ phá huỷ mô sụn sẽ tăng cao hơn so với khi chỉ tiêm riêng một
trong hai loại cytokin này. Các công trình nghiên cứu về bệnh viêm khớp
dạng thấp cho thấy, TNF-α chi phối quá trình viêm cấp tính, trong khi IL-1
đóng vai trò chủ đạo trong việc duy trì quá trình viêm và quá trình phát sinh
tổn thương loét ở sụn khớp. Người ta cho rằng còn cần phải thực hiện thêm
nhiều các nghiên cứu hơn nữa để có thể xác định xem liệu hiệu quả đồng vận
của các cytokin có được mở rộng tới cả THK hay không.
Ngoài tác dụng dị hóa mạnh trong cơ chế bệnh sinh của THK, TNF-α
còn kích hoạt trực tiếp các tế bào thần kinh cảm giác thông qua các thụ thể
TNFR1 và TNFR2, và khởi động một loạt các phản ứng viêm thông qua sản
xuất IL-1, IL-6 và IL-8 [13]. Tác động trực tiếp của TNF-α ở ngoại vi gây ra
cơn đau thần kinh, và cơn đau này có thể bị ngăn chặn bởi các thuốc chống
viêm như Ibuprofen và celecoxib [15]. Điều trị kháng TNF-α bằng kháng thể
kháng TNF làm giảm cơn đau kéo dài trong THK và sự trung hòa của TNF-α ở
chuột đã cải thiện được cả chứng tăng cảm đau cũng như quá trình viêm [12].

IL-6
IL-6 là một cytokin tiền viêm quen thuộc khác, liên quan tới quá trình
thoái hóa sụn, cũng như chứng tăng cảm giác đau và quá mẫn trong các mô
khớp. IL-6 đóng một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của viêm khớp
dạng thấp, và nồng độ của nó tăng cao trong huyết thanh và hoạt dịch của
bệnh nhân viêm khớp. Điều thú vị là, các tế bào thần kinh hướng tâm chính
cũng đáp ứng với IL-6, cho thấy vai trò của IL-6 trong việc dẫn truyền đau
trong trạng thái viêm khớp. Thật vậy, nhiều nghiên cứu cũng đã làm sáng tỏ
các vai trò tiềm năng của IL-6 trong con đường gây đau liên quan đến THK
[16], [12].
Prostanoids và PGE2
Trong giai đoạn tiền viêm của sụn khớp, nhiều sản phẩm của enzym
prostanoid cyclooxygenase (COX) được tổng hợp và ly giải, bao gồm: PGE2,
PGD2, PGF2a, thromboxan và PGI2. Sự hoạt hóa COX sẽ làm tăng cường
sản xuất enzym MMP-3, ức chế sự tổng hợp proteoglycan và collagen, kích
thích tế bào sụn chết theo chương trình [12].
Trong số các chất trung gian này, PGE2 được coi là nguyên nhân chính
dẫn đến đau do viêm trong viêm khớp. PGE2 tương tác thông qua nhiều thụ
thể E prostanoid (EP) như (EP1, EP2, EP3, EP4), có mặt ở tế bào thần kinh
cảm giác ngoại biên và tủy sống [17]. IL-1β kích thích sản xuất ra một lượng
lớn PGE2, gây nên tình trạng đau đớn và suy thoái sụn trong THK. Mặt khác,
về phương diện hóa sinh, IL-1β được ghi nhận là làm tăng biểu lộ hoạt tính
của enzym COX-2 và enzym mPGES-1 (microsomal prostaglandin E
synthase-1) tại mRNA. Điều đó chứng tỏ rằng, trong THK, IL-1β không chỉ
kích thích tăng tổng hợp PGE2 mà còn làm tăng cả mPGES -1 và COX-2 nữa.
Qua một số nghiên cứu cho thấy, PGE2 gây ra các tác dụng dị hóa xuôi dòng,

là con đường trung gian gây đau thông qua tác dụng kích thích các yếu tố liên
quan đến đau như IL-6 và enzym oxid nitric synthetase cảm ứng (iNOS). Hơn
nữa, khi kết hợp với cytokin dị hóa IL-1, PGE2 điều hòa tăng cả IL-6 và
iNOS mRNA in vitro [16], [18], [12], [19].
FGF-2 và PKCδ

Hình 1.3. Tín hiệu FGF-2 trong tế bào sụn khớp
* Nguồn: Lee A.S, Gene, (2013) [12]
Các nghiên cứu của Li và CS (2012) đã cho thấy vai trò dị hóa và
chống đồng hóa mạnh của FGF-2 trong sự ổn định nội mô sụn người. FGF-2
được giải phóng nhiều trong quá trình chịu tải trọng và/hoặc tổn thương của
sụn khớp, nó hoạt hóa nhiều các con đường truyền tín hiệu (MAPKs) như
ERK, p38 và JNK. Những kinase này lần lượt phosphoryl hóa một loạt các
yếu tố phiên mã để điều chỉnh sự biểu hiện gen và thay đổi chức năng tế bào,
dẫn đến giảm tổng hợp proteoglycan và ức chế các yếu tố tăng trưởng đồng
hóa, như yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) và protein hình thái


xương (BMP-7) trong sụn khớp. FGF-2 kích thích mạnh mẽ biểu hiện của
MMP-13, enzym chính làm suy thoái collagen týp II. Con đường tín hiệu
FGFR1-Ras/PKCδ-Raf-MEK1/2-ERK1/2 được hoạt hóa ngay sau khi có kích
thích của FGF-2, dẫn tới quá trình phiên mã hoặc ức chế các gen đích thông
qua một số yếu tố phiên mã (như Elk-1), từ đó làm tăng sự biểu hiện của các
enzym phân hủy chất căn bản (ADAMTS-5 và MMP-13) và giảm sự biểu
hiện của aggrecan (hình 1.4). Tương ứng với điều đó, ức chế PKCδ sẽ làm
suy giảm đáng kể những tác động có hại của FGF-2 [20], [12], [21], [22].
PKCδ nằm ở ngã hội tụ của nhiều tín hiệu đầu vào như: FGF-2, chất P
(SP), TNF-α, IL-1 và mảnh Fibronectin (Fn-f). Sự kích thích PKCδ lần lượt
hoạt hóa các MAPK (ERK1/2, p38 và JNK) và NFκB, qua đó cùng phối hợp
ức chế các tín hiệu đồng hóa (IGF-1, BMP-7), ức chế sản xuất aggrecan và

tăng các protease dị hóa (MMP, ADAMTS) (hình 1.5).

Hình 1.4. PKCδ là nút tín hiệu của nhiều con đường gây THK
* Nguồn: Lee A.S, Gene, (2013) [12]


Các nghiên cứu gần đây cho thấy, PKCδ đóng vai trò như bộ phận nhận
cảm đau của các mô khớp gối ngoại vi (sụn, hoạt dịch, sụn chêm, xương dưới
sụn) và hoạt động thần kinh gai đệm. Bằng cách thiết lập một mô hình THK in
vivo, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hoạt động thần kinh đệm có thể được kiểm
soát bởi trục PKCδ, nơi tụ hợp các tín hiệu nhận cảm đau trong THK gối [12].
1.1.1.3. Các yếu tố nguy cơ của thoái hóa khớp
Theo nhiều nghiên cứu cho thấy các yếu tố nguy cơ của THK bao gồm:
- Tuổi: tuổi càng cao thì tỷ lệ mắc bệnh càng nhiều.
- Giới tính và hormon: bệnh hay gặp ở nữ giới, có thể liên quan đến
hormon estrogen.
- Chủng tộc: trong một số nghiên cứu ở Hoa Kỳ cho thấy tỷ tệ THK gối ở
nữ giới là người Mỹ gốc Phi cao hơn chủng tộc khác (nhưng không đúng với
nam giới).
- Các bệnh lý bẩm sinh hay mắc phải gây tổn thương khớp: thường hay
gặp ở khớp háng hơn.
- Yếu tố gen: có mối liên quan chặt chẽ với THK bàn tay hơn là THK gối
hay khớp háng.
- Hoạt động thể lực quá mức.
- Béo phì, đặc biệt là vòng bụng lớn, thường đi kèm các rối loạn chuyển
hóa khác.
- Chấn thương.
- Thiếu hụt vitamin D và C có thể liên quan tới tăng tỷ lệ THK.
1.1.2. Chẩn đoán bệnh thoái hoá khớp gối

1.1.2.1. Các đặc điểm lâm sàng
- Đau khớp gối kiểu cơ học: tăng khi vận động và đỡ đau khi nghỉ ngơi.
- Hạn chế vận động khớp: đi lại khó khăn, đặc biệt khi ngồi xổm, leo
cầu thang.
- Dấu hiệu "phá rỉ khớp": là dấu hiệu cứng khớp buổi sáng kéo dài từ 1530 phút. Cứng khớp sau khi nghỉ ngơi cũng thường gặp, bệnh nhân phải vận
động một lúc mới trở lại bình thường.
Triệu chứng tại khớp
- Có thể sờ thấy các “ụ xương” ở quanh khớp gối. Ụ xương chính là các
gai xương trên XQ.
- Khám khớp trong đợt tiến triển thường thấy sưng: do tràn dịch hay
chồi xương.
- Có thể thấy nóng tại khớp trong các đợt tiến triển, song triệu chứng
viêm tại chỗ thường không rầm rộ. Có thể thấy biến dạng khớp.
- Tiếng lục khục khớp: các diện khớp cọ vào nhau khi cử động khớp gây
ra tiếng lạo xạo, lục khục nghe thấy được hoặc cảm nhận được khi khám.
- Khi cử động xương bánh chè khớp gối gây cọ sát các diện khớp với nhau
có thể cảm thấy tiếng lạo xạo, đôi khi có thể nghe được (dấu hiệu “bào gỗ”).
1.1.2.2. Các đặc điểm cận lâm sàng
Xét nghiệm
- Xét nghiệm máu của bệnh nhân THK gối ít thay đổi, không có hội chứng
viêm (tốc độ máu lắng, protein C phản ứng- CRP có giá trị bình thường).
- Xét nghiệm dịch khớp: không có hội chứng viêm, dịch khớp nghèo tế
bào.


Các phương pháp thăm dò hình ảnh
Chụp x quang khớp gối: Hình ảnh x quang (XQ) điển hình của THK bao
gồm 5 đặc điểm [23], [24].
- Hẹp khe khớp (joint space narowing).

- Gai xương (osteophyte): hình mọc thêm xương thường ở rìa khe đùi
chày hoặc ở xương bánh chè.
- Tổn thương bề mặt xương (bony contour) ở khoang đùi- chày làm diện
khớp gồ ghề mất tính trơn nhẵn.
- Kết đặc (xơ) xương dưới sụn (subchondral sclerosis).
- Nang xương dưới sụn (cyst) hay gặp trong THK gối tiến triển nhanh.
Tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ THK gối trên X quang của KellgrenLawrence [23], [25] trong đó đánh giá các mức độ tổn thương dựa vào atlas
về hình ảnh XQ [26], [27].
- Giai đoạn 0: không có bất thường về khớp.
- Giai đoạn 1: có gai xương nhỏ, không hẹp khe khớp.
- Giai đoạn 2: có gai xương rõ và nghi ngờ có hẹp khe khớp.
- Giai đoạn 3: có nhiều gai xương kích thước vừa, có hẹp khe khớp, có
xơ xương dưới sụn và nghi ngờ có biến dạng bề mặt diện khớp.
- Giai đoạn 4: có gai xương lớn, hẹp nhiều khe khớp, có xơ xương dưới
sụn rõ và có biến dạng bề mặt diện khớp rõ.


Hình 1.5: Hình ảnh XQ 4 giai đoạn thoái hóa khớp gối theo Kellgren và
Lawrence 1957 [23]
Các biện pháp chẩn đoán hình ảnh khác
- Cộng hưởng từ khớp gối (MRI): trước đây thường chỉ dùng trong
những trường hợp khó, cần chẩn đoán sớm hay chẩn đoán phân biệt với các
bệnh lý khác. MRI không chỉ đánh giá tốt các tổn thương sụn vốn là tổn
thương cơ bản trong THK mà còn đánh giá tốt các tổn thương khác như màng
hoạt dịch, xương dưới sụn, sụn chêm, dây chằng… Hiện nay MRI còn được
sử dụng để theo dõi, đánh giá hiệu quả điều trị bệnh của một phương pháp
điều trị.
- Siêu âm khớp (SÂ): đánh giá được bề dày sụn, tình trạng viêm màng
hoạt dịch, tràn dịch khớp, kén khoeo chân… Đây là phương pháp đơn giản, an
toàn, dễ thực hiện do đó có thể dùng để theo dõi tình trạng THK ở nhiều thời

điểm khác nhau.
- Chụp cắt lớp vi tính khớp gối (CT): thường ít được sử dụng hơn do
bệnh nhân phải chịu nhiều bức xạ trong khi giá trị mang lại không nhiều hơn
X quang hay MRI.
- Y học hạt nhân: xạ hình xương, PET CT, PET MRI.