HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC PHẦN PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

P2. PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC
2.1

Thông tin về những nghiên cứu phát triển
Sản phẩm viên nén bao phim CETAD 10 được nghiên cứu dựa trên sản phẩm mẫu
ZYRTEC sản xuất bởi UCB Pharma SA tại Brussels, Bỉ.

2.2

Thành phần của thành phẩm thuốc

2.2.1

Dược chất:

Tên thuốc
Tên
Tên chung quốc tế

CETAD 10
Cetirizin hydroclorid
Cetirizine hydrocloride
(±)-[2-[4-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperTên hóa học
azinyl]ethoxy]acetic acid, dihydrochloride; (±)-[2-[4-(p-Chloro-αphenylbenzyl)-1-piperazinyl]eth-oxy]acetic acid, dihydrochloride.
Công thức phân tử C21H25C1N2O3.2HC1
Khối lượng phân tử 461,8 g/mol

Công thức cấu tạo

Tính chất
Dạng
Độ tan trong nước
pKa
Log P
Tính tan
Độ ổn định
Tương kỵ bào chế
Sinh dược học

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng.
Vô định hình
101 mg/L
1.6-2.2, 2.9-3.0, 8.0-8.3
1,70
Dễ tan trong nước, thực tế không tan trong aceton và trong
methylen clorid.
Chưa có thông tin
Chưa có thông tin
Hấp thu:
Nồng độ đỉnh trong huyết tương ở trạng thái ổn định là khoảng 300
ng / ml và đạt được trong vòng 1,0 ± 0,5 giờ. Sự phân bố các thông
số dược động học như nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) và
khu vực dưới đường cong (AUC), là không bình thường ở người
tình nguyện.
Mức độ hấp thu của cetirizine không giảm khi dùng thức ăn, mặc dù
tốc độ hấp thu giảm. Mức độ khả dụng sinh học là tương tự khi

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 1/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
cetirizine được dùng dưới dạng dung dịch, viên nang hoặc viên nén.
Phân phối:
Thể tích phân bố rõ ràng là 0,50 l / kg. Liên kết với protein huyết
tương của cetirizine là 93 ± 0,3%. Cetirizine không thay đổi liên kết
protein của warfarin.
Biến đổi sinh học:
Cetirizine không trải qua quá trình trao đổi chất vượt qua đầu tiên.
Thời gian bán hủy ở giai đoạn cuối là khoảng 10 giờ và không thấy
sự tích lũy đối với cetirizine sau liều 10 mg hàng ngày trong 10
ngày. Khoảng hai phần ba liều được bài tiết dưới dạng không đổi
qua nước tiểu.
Kiểm nghiệm

Xin xem mục S 4

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 2/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
2.2.2

Tá dược:
Tá dược dự kiến sử dụng:
– Maize starch

– Lactose monohydrate
– PVP K – 30
– Tinh bột bắp
– Magnesium stearate
– Nước tinh khiết
– Titan dioxide
– Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC)
– Màu Carmin
– Polyethylene glycol (PEG)
– Talc
– Cồn 96%
(Kết quả: Không tương tác, tương kỵ, tăng độ ổn định của dược chất).

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 3/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
2.3

Thành phẩm

2.3.1

Phát triển công thức bào chế
Mục tiêu nghiên cứu:
Dạng bào chế và hàm lượng

Viên nén bao phim CETAD 10

Đạt các chỉ tiêu chất lượng, đảm bảo an toàn, Các chỉ tiêu: Định tính, định lượng, độ
hiệu quả trong suốt vòng đời sản phẩm
hòa tan,...
Độ bền cơ học

Đủ đảm bảo cho vận chuyển, bảo
quản...

Hình thức

Thuận tiện cho sử dụng, vận chuyển,
bảo quản, thẩm mỹ, dễ marketing...

Các chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm:
Sau khi khảo sát sản phẩm mẫu và tham khảo các yêu cầu của dược điển, chất lượng thiết
kế cho sản phẩm CETAD 10 như sau:
Yêu cầu

Tham
khảo

Tính chất

Viên nén thuôn dài bao phim
màu đỏ, một mặt có dập gạch
ngang, một mặt trơn.

TCCS

Định tính

Chế phẩm phải đáp ứng phép
thử định tính của Cetirizine
hydrocloride

USP 41

3

Độ hòa tan

≥ 80,0% cetirizin được hòa tan
sau 20 phút so với hàm lượng
nhãn

USP 41

4

Định lượng: So với hàm lượng ghi
trên nhãn, mỗi viên chứa:
- Cetirizin hydroclorid 10 mg
90,0% - 110,0%

USP 41

5

Tạp chất liên quan

+ Cetirizine lactose ester
+ 2-[4-[(4Chlorophenyl)phenylmethyl]piperaz
in-1-yl]ethanol
+ Sản phẩm thái hóa
+ Tổng tạp

USP 41

STT

1

2

Tiêu chuẩn

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

≤ 0,5%
≤ 0,4%

≤ 0,2%
≤ 1%

Trang 4/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
Xây dựng công thức: CETAD 10
Khảo sát công thức: CETAD 10

Công thức 1: Cỡ lô 2.000 viên
STT

Tên nguyên liệu

1

Cetirizine hydrochloride

2

Tinh bột bắp

KL/ 1 viên
(mg)
10

KL/ lô
(2.000
viên) (g)
20

Chức năng
Hoạt chất

39,00

78,00

Tá dược độn

Lactose monohydrate
3
PVP K – 30
4
Tinh bột bắp sấy khô
5
Magnesium stearate
6
Nước tinh khiết (*)
7
TỔNG VIÊN NHÂN
Hydroxypropyl
8
Methylcellulose (HPMC)
Màu Carmin
9
10 Polyethylene glycol (PEG)
11 Talc
12 Nước tinh khiết (*)
13 Cồn 96% (*)

70,55
2,60
7,00
0,65
30,00
130,00

141,10

5,20
1,40
1,30
60,00
260,00

Tá dược độn
Tá dược dính
Tá dược rã
Tá dược trơn bóng
Dung môi

TỔNG VIÊN NÉN BAO PHIM

3,24

6,48

Polymer tạo màng bao

0,18
0,92
2,31
44,31
41,16

0,36
1,84
4,62
88,62

82,32

Chất tạo màu
Chất hóa dẻo thân nước
Tá dược trơns
Dung môi
Dung môi

136,65

273,30

Ghi chú: (*) Bay hơi trong quá trình sản xuất

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 5/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
Sơ đồ quy trình sản xuất
CÂN NGUYÊN LIỆU
( Cetirizine hydrochloride, Tinh
bột bắp, Lactose monohydrate,,
Tinh bột bắp sấy khô,
Magnesium stearate )

Dịch (A):
( PVP K – 30, Nước tinh khiết,
250C đến 300C )

RÂY NGUYÊN LIỆU
Cỡ rây: 0,5 mm

TRỘN KHÔ
10 phút

TRỘN ƯỚT
2 – 3 phút
XÁT HẠT
Qua rây 2,0 mm
SẤY CỐM
(Sấy đến độ ẩm: 1 – 2%)
SỬA HẠT
Qua rây 1,5 mm

TRỘN HOÀN TẤT

( Tinh bột bắp sấy khô,
Magnesium stearate )
DẬP VIÊN
( 130 mg, 0,05 – 0,08 kgf/cm2 )
BAO PHIM
( Hydroxypropyl
Methylcellulose
(HPMC), Màu Carmin,
P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 6/20

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
Polyethylene glycol
(PEG), Talc, Nước tinh
khiết, Cồn 96%)
ÉP VỈ

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 7/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
Mô tả quy trình sản xuất
- Cân nguyên liệu.
- Rây nguyên liệu: Cỡ rây Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose
monohydrate,, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate : 0,5 mm. PVP K – 30 không
cần rây.
- Pha dịch (A): Hòa tan PVP K – 30 trong Nước tinh khiết ở 250C đến 300C.
- Trộn khô: Trộn đều Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate
trong 10 phút được HH (1).
- Trộn ướt: Thêm từ từ dịch (A) vào (HH1) và trộn đều trong 2 – 3 phút, xát hạt qua rây
2,0 mm. Cốm ẩm đều, tơi.
- Sấy cốm tới độ ẩm: 1 – 2% (đo ở 80 0C), ở nhiệt độ 55 0C.
- Sửa hạt: Lấy cốm ra sửa hạt qua lưới rây 1,5 mm.(HH2).
- Trộn đều (HH2) cùng với Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate → Thành phẩm
cốm đồng nhất, màu trắng.
- Dập viên: Máy dập viên xoay tròn 16 chày DPMD3-16 .
+

Khuôn dập viên: Dẹt 02, chày với đường kính 10 mm (dạng thuôn dài, một mặt có
dập gạch ngang, một mặt trơn)

+

Khối lượng viên lý thuyết: 130,0 mg/ viên ± 10%.

+

Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgf/cm2

- Bao phim:
+ Pha dung dịch HPMC: Lấy Nước tinh khiết cho vào cốc nhựa, vừa khuấy vừa cho
dần HPMC vào cho tan hết.
+ Pha hỗn hợp màu:
Hòa tan PEG trong Nước tinh khiết gấp 5 lần PEG
Nghiền các thành phần rắn không tan (Talc, Màu Carmin) trong cối sứ.
Thêm dung dịch PEG vào nghiền kỹ.
+ Pha chế dịch bao:
Phối hợp hỗn dịch màu và dung môi còn lại vào dung dịch HPMC đang được khuấy.
Tráng cối nhiều lần để lấy hết chất rắn.
Khuấy phân tán đều.
Lọc qua rây 0,5 mm.
 Tiến hành bao phim
- Ép vỉ.
P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 8/20

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
Kết quả tính chất cốm trộn hoàn tất
Chỉ tiêu

Công thức 1

Tính chất

Bột màu trắng

Độ trơn chảy của cốm
- Góc nghỉ α
Tỷ trọng cốm

39,070

Khả năng trơn chảy CI

18,00

Khả năng chịu nén HR

1,22

Kết luận: Với góc nghỉ α là 39,070 thì cốm có khả năng trơn chảy nhưng cần thêm tá
dược trơn, CI = 18,00 và HR = 1,22 thì cốm có khả năng chảy khá. Vì vậy, cốm có thể
dùng dập viên.
Kết quả khảo sát viên nhân công thức 1
Chỉ tiêu

Yêu cầu

Công thức 1

Tính chất

Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt
có dập gạch ngang, mặt kia trơn.

Đạt

Độ cứng

0,05 – 0,08 kgf/cm

2

Độ ẩm

1,0 – 2,0%

Độ rã

≤ 30 phút

Độ mài mòn

≤ 1%, viên nguyên vẹn

Độ hòa tan

≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20
phút so với hàm lượng nhãn

Định lượng: So với hàm lượng
ghi trên nhãn, mỗi viên chứa:
- Cetirizine hydrocloride 10 mg 90,0% - 110,0%

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Đạt
0,052 - 0,068
kgf/cm2
Đạt
1,2%
Đạt
2’00 – 2’55’’
Đạt
0,12%
Đạt
95,6 - 98,9%
Đạt
98,8%

Trang 9/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
Kết quả khảo sát viên nén bao phim công thức 1
Chỉ tiêu

Yêu cầu

Công thức 1

Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt
có dập gạch ngang, một mặt trơn.
Chế phẩm phải đáp ứng phép thử
định tính của Cetirizine hydrocloride

Tính chất
Định tính

Đạt
Đúng

Độ đồng đều khối lượng

± 10% so với KLTB

Đạt

Độ mài mòn

< 0,2%

Đạt

Độ rã

≤ 30 phút

Độ hòa tan

≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20
phút so với hàm lượng nhãn

Đạt
2’50 – 3’30’’
Đạt
94,8 - 98,5%
Đạt

Định lượng: So với hàm lượng
ghi trên nhãn, mỗi viên chứa:
- Cetirizine hydrocloride 10 mg 90,0% - 110,0%

97,7%

 Nhận xét: Công thức 1 cho kết quả viên bao phim đạt tất cả các chỉ tiêu. Tiến hành theo
dõi độ ổn định của công thức 1 (bao bì dự kiến: Vỉ 10 viên (Alu – PVC)).
Kết quả theo dõi độ ổn định của viên nén bao phim công thức 1 ở điều kiện 40 0C ±
2, RH = 75% ± 5 trong 3 tháng và 6 tháng:
Kết quả
STT
1
2
3

Chỉ tiêu - Yêu cầu

Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một
mặt có dập gạch ngang, mặt kia trơn.
Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử
định tính của Cetirizine hydrocloride
Độ đồng đều khối lượng: ± 10% so với
KLTB

4

Độ rã: ≤ 30 phút

5

Độ hòa tan: ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan
sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

6

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn,
mỗi viên chứa:
- Cetirizine hydrocloride 10 mg: 90,0% 110,0%

Thời điểm
ban đầu

3 tháng

6 tháng

Đạt

Đạt

Đạt

Đúng

Đúng

Đúng

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt
2’50’’ –
3’30’’
Đạt
94,8 98,5%

Đạt
3’05’’ –
3’45’’
Đạt
82,0 94,0%

Đạt

Đạt

97,7%

95,1%

Đạt
3’15’’ – 3’58’’
Đạt
80,9 85,0%
Không đạt
89,4%

Nhận xét: Viên nén bao phim công thức 1 cho kết quả định lượng không đạt khi theo dõi
P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 10/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
độ ổn định ở điều kiện 400C, RH = 75% trong 6 tháng. Do đó, tiếp tục cải tiến công thức:
Thêm tá dược cản quang Titan dioxide.
Công thức 2: Cỡ lô 2.000 viên
STT

Tên nguyên liệu

1

Cetirizine hydrochloride

2

Maize starch

KL/ 1 viên
(mg)

3 Lactose monohydrate
4 PVP K – 30
5 Maize starch, dried
6 Magnesium stearate
7 Nước tinh khiết(*)
TỔNG VIÊN NHÂN
Hydroxypropyl
8
Methylcellulose (HPMC)
9 Titan dioxide
10 Màu Carmin
11 Polyethylene glycol (PEG)
12 Talc
13 Nước tinh khiết (*)
14 Cồn 96% (*)
TỔNG VIÊN NÉN BAO PHIM

10

KL/ lô
(2.000 viên)

(g)
20

Chức năng
Hoạt chất

39,00

78,00

Tá dược độn

70,55
2,60
7,00
0,65
30,00
130,00

141,10
5,20
1,40
1,30
60,00
260,00

Tá dược độn
Tá dược dính
Tá dược rã
Tá dược trơn bóng

Dung môi

3,24

6,48

Polymer tạo màng bao

1,67
0,18
0,92
2,31
44,31
41,16
138,32

3,34
0,36
1,84
4,62
88,62
82,32
276,64

Chất cản quang
Chất tạo màu
Chất hóa dẻo thân nước
Tá dược trơn
Dung môi
Dung môi

Ghi chú: (*) Bay hơi trong quá trình sản xuất

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 11/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
Sơ đồ quy trình sản xuất
CÂN NGUYÊN LIỆU
( Cetirizine hydrochloride, Tinh
bột bắp, Lactose monohydrate,,
Tinh bột bắp sấy khô,
Magnesium stearate )

Dịch (A):
( PVP K – 30, Nước tinh khiết,
250C đến 300C )

RÂY NGUYÊN LIỆU
Cỡ rây: 0,5 mm

TRỘN KHÔ
10 phút

TRỘN ƯỚT
2 – 3 phút
XÁT HẠT
Qua rây 2,0 mm

SẤY CỐM
( Sấy tới độ ẩm: 1- 2% )
SỬA HẠT
Cỡ rây: 1,5 mm

TRỘN HOÀN TẤT

( Tinh bột bắp sấy khô,
Magnesium stearate )
DẬP VIÊN
( 130 mg, 5 – 8 kPa )
BAO PHIM
(Titan dioxide, Hydroxypropyl
Methylcellulose (HPMC), Màu
Carmin, Polyethylene glycol
P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 12/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
(PEG), Talc, Nước tinh khiết,
Cồn 96%)
ÉP VỈ

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 13/20

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
Mô tả quy trình sản xuất
- Cân nguyên liệu.
- Rây nguyên liệu: Cỡ rây Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose
monohydrate,, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate : 0,5 mm. PVP K – 30 không
cần rây.
- Pha dịch (A): Hòa tan PVP K – 30 trong Nước tinh khiết ở 250C đến 300C.
- Trộn khô: Trộn đều Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate
trong 10 phút được HH (1).
- Trộn ướt: Thêm từ từ dịch (A) vào (HH1), trộn đều trong 2 – 3 phút, xát hạt qua rây
2,0 mm. Cốm ẩm đều, tơi.
- Sấy cốm tới độ ẩm: 1 – 2% (đo ở 80 0C), ở nhiệt độ 550C
- Sửa hạt: Lấy cốm ra sửa hạt qua lưới rây 1,5 mm.(HH2).
- Trộn đều (HH2) cùng với Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate → Thành phẩm
cốm đồng nhất, màu trắng.
- Dập viên: Máy dập viên xoay tròn 16 chày DPMD3-16 .
+

Khuôn dập viên: chày với đường kính 10 mm (dạng thuôn dài, một mặt có dập
gạch ngang, một mặt trơn)

+

Khối lượng viên lý thuyết: 130,0 mg/ viên ± 10%.

+

Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgf/cm2

- Bao phim:

+ Pha dung dịch HPMC: Lấy Nước tinh khiết cho vào cốc nhựa, vừa khuấy vừa cho
dần HPMC vào cho tan hết.
+ Pha hỗn hợp màu:
Hòa tan PEG trong Nước tinh khiết gấp 5 lần PEG
Nghiền các thành phần rắn không tan (Talc, Titan dioxide, Màu carmin) trong cối sứ.
Thêm dung dịch PEG vào nghiền kỹ.
+ Pha chế dịch bao:
Phối hợp hỗn dịch màu và dung môi còn lại vào dung dịch HPMC đang được khuấy.
Tráng cối nhiều lần để lấy hết chất rắn.
Khuấy phân tán đều.
Lọc qua rây 0,5 mm.
 Tiến hành bao phim
- Ép vỉ.
Kết quả tính chất cốm trộn hoàn tất
P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 14/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
Chỉ tiêu

Công thức 2

Tính chất

Bột màu trắng

Độ trơn chảy của cốm
- Góc nghỉ α

Tỷ trọng cốm

35,220

Khả năng trơn chảy CI

17,00

Khả năng chịu nén HR

1,20

Kết luận: Với góc nghỉ α là 35,220 thì cốm có khả năng trơn chảy nhưng cần thêm tá
dược trơn, CI = 17,00 và HR = 1,20 thì cốm có khả năng chảy khá. Vì vậy, cốm có thể dùng dập
viên.
Kết quả khảo sát viên nhân công thức 2
Chỉ tiêu

Yêu cầu

Công thức 2

Tính chất

Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt
có dập gạch ngang, một mặt trơn

Đạt

Độ cứng

0,05 – 0,08 kgf/cm

2

Độ rã

≤ 30 phút

Độ mài mòn

≤ 1%, viên nguyên vẹn

Độ hòa tan

≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20
phút so với hàm lượng nhãn

Định lượng: So với hàm lượng
ghi trên nhãn, mỗi viên chứa:
- Cetirizine hydrocloride 10 mg 90,0% - 110,0%

Đạt
0,052 – 0,071
kgf/cm2
Đạt
2’01’’ – 3’05’’
Đạt
0,20%
Đạt

95,9 - 97,9%
Đạt
100,1%

Kết quả khảo sát viên nén bao phim công thức 2
Chỉ tiêu
Tính chất
Định tính

Yêu cầu
Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt
có dập gạch ngang, một mặt trơn.
Chế phẩm phải đáp ứng phép thử
định tính của Cetirizine hydrocloride

Độ rã

≤ 30 phút

Độ hòa tan

≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20
phút so với hàm lượng nhãn

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Công thức 2
Đạt
Đúng
Đạt

2’50’’ – 3’27’’
Đạt
95,6 - 98,2%
Trang 15/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
Định lượng: So với hàm lượng
ghi trên nhãn, mỗi viên chứa:
- Cetirizine hydrocloride 10 mg 90,0% - 110,0%

Đạt
100,3%

 Nhận xét: Công thức 2 cho kết quả viên bao phim đạt tất cả các chỉ tiêu. Tiến hành theo
dõi độ ổn định của công thức 2 (bao bì dự kiến: Vỉ 10 viên (Alu – PVC)).

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 16/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
Kết quả theo dõi độ ổn định của viên nén bao phim công thức 2 ở điều kiện 40 0C,
RH = 75% trong 3 tháng và 6 tháng:
Kết quả
STT

Chỉ tiêu - Yêu cầu
Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một

mặt có dập gạch ngang, mặt kia trơn
Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử
định tính của Cetirizine hydrocloride

1
2
3

Độ rã: ≤ 30 phút

4

Độ hòa tan: ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan
sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

5

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn,
mỗi viên chứa:
- Cetirizine hydrocloride 10 mg: 90,0% 110,0%

Thời điểm
ban đầu

3 tháng

6 tháng

Đạt

Đạt

Đạt

Đúng

Đúng

Đúng

Đạt
2’10’’ –
3’07’’
Đạt
95,8 98,2%

Đạt
2’48’’ –
3’02’’
Đạt
93,2 97,0%

Đạt

Đạt

Đạt

100,3%

98,6%

98,2%

Đạt
3’00’’ – 3’57’’
Đạt
91,7 -95,8%

Nhận xét: Viên nén bao phim công thức 2 cho kết quả tất cả các chỉ tiêu đều đạt, khi
theo dõi độ ổn định ở điều kiện 40 0C, RH = 75% trong 6 tháng, các kết quả thay đổi
không đáng kể. Tiếp tục tiến hành bào chế thêm hai lô 2A và 2B, nghiên cứu với cùng
công thức và quy trình với công thức 2 để kiểm tra sự lặp lại của nghiên cứu, kết quả
được trình bày ở bảng sau:
STT
1
2

Tiêu chuẩn
Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một
mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn
Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử
định tính của Cetirizine hydrocloride

3

Độ rã: ≤ 30 phút

4

Độ hòa tan: ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan
sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

5

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn,
mỗi viên chứa:
- Cetirizine hydrocloride 10 mg: 90,0% 110,0%

Kết quả
Lô 2

Lô 2A

Lô 2B

Đạt

Đạt

Đạt

Đúng

Đúng

Đúng

Đạt
2’10’’ –

3’07’’
Đạt
95,8 98,2%

Đạt
2’40’’ –
3’05’’
Đạt
97,5 99,8%

Đạt
2’55’’ –
3’40’’
Đạt
98,4 100,5%

Đạt

Đạt

Đạt

100,3%

100,2%

101,1%

 Nhận xét:
P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 17/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
- Kết quả 3 lô nghiên cứu 2, 2A và 2B cho thấy quy trình có tính lặp lại. Công thức 2 được
sử dụng để nâng cấp cỡ lô và xác định hạn dùng.
2.3.2

Lượng đóng dư
Không áp dụng.

2.3.3

Đặc tính lý hóa và sinh học

STT

Yêu cầu

Tham khảo

Tính chất

Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một
mặt có dập gạch ngang, mặt kia
trơn.

TCCS

Định tính

Chế phẩm phải đáp ứng phép thử
định tính của Cetirizine
hydrocloride

USP 41

3

Độ hòa tan

≥ 80,0% cetirizin được hòa tan
sau 20 phút so với hàm lượng
nhãn

USP 41

4

Định lượng: So với hàm lượng
ghi trên nhãn, mỗi viên chứa:
- Cetirizine hydrocloride 10 mg 90,0% - 110,0%

1

2

2.4

Tiêu chuẩn

USP 41

Phát triển quy trình sản xuất
Dữ liệu lô nghiên cứu 20.000 viên: Lô NC-01, NC-02, NC-03

STT

Tên nguyên liệu

1

Cetirizine hydrochloride

2

Maize starch

Lactose monohydrate
3
PVP K – 30
4
Maize starch, dried
5
Magnesium stearate
6
Purified water(*)
7
TỔNG VIÊN NHÂN

HPMC
8
Titan dioxide
9
10 Màu Carmin
11 Polyethylene glycol (PEG)
12 Talc
13 Nước tinh khiết (*)
14 Cồn 96% (*)
P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

10

KL/ lô
(20.000 viên)
(g)
200

39,00

780,00

Tá dược độn

70,55
2,60
7,00
0,65
Vừa đủ
130,00

3,24
1.67
0,18
0,92
2,31
44,31
41,16

1411,00
52,00
14,00
13,00
Vừa đủ
2600,00
64,80
33,40
3,60
18,40
46,20
886,20
823,20

Tá dược độn
Tá dược dính
Tá dược rã
Tá dược trơn bóng
Dung môi

KL/ 1 viên
(mg)

Chức năng
Hoạt chất

Polymer tạo màng bao
Chất cản quan
Chất tạo màu
Chất hóa dẻo thân nước
Tá dược trơn
Dung môi
Dung môi
Trang 18/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
TỔNG VIÊN NÉN BAO PHIM

136,87

2737,40

Ghi chú: (*)Bay hơi trong quá trình sản xuất.
Quy trình sản xuất: Tương tự Công thức 2
Kết quả:
STT
1
2

Chỉ tiêu - Yêu cầu
Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một

mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn.
Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử
định tính của Cetirizine hydrocloride

3

Độ rã: ≤ 30 phút

4

Độ hòa tan: ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan
sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

5

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn,
mỗi viên chứa:
- Cetirizine hydrocloride 10 mg: 90,0% 110,0%

Kết quả
Lô NC-01
Lô NC-02
Lô NC-03
(20.000 viên) (20.000 viên) (20.000 viên)
Đạt

Đạt

Đạt

Đúng

Đúng

Đúng

Đạt
2’02’’ –
3’13’’
Đạt
94,6 97,6%

Đạt
2’20’’ –
3’28’’
Đạt
95,1 98,8%

Đạt
2’50’’ –
3’34’’
Đạt
96,1 99,3%

Đạt

Đạt

Đạt

100,1%

99,4%

98,3%

 Nhận xét:
- Công thức CETAD 10 đạt được các tiêu chí đề ra. Tiếp tục nâng cấp lên cỡ lô pilot
100.000 viên (Xin xem: Đề cương và báo cáo thẩm định quy trình sản xuất)
- Tiếp tục nâng cấp cỡ lô từ 100.000 viên lên cỡ lô công nghiệp 300.000 viên
- Thẩm định quy trình sản xuất: Thời gian, tốc độ và nhiệt độ trộn.
- Đánh giá:
* Sấy cốm: Cảm quan, độ ẩm
* Trộn hoàn tất: Cảm quan, độ ẩm, độ phân tán hàm lượng, độ trơn chảy, kích thước
hạt, tỷ trọng cốm.
* Dập viên: Cảm quan, độ cứng, độ mài mòn, độ rã, độ đồng đều khối lượng, độ hòa
tan, định lượng.
* Dịch bao phim: Cảm quan, độ nhớt, màng bao phim, cắn sau khi bay hơi, pH, giới
hạn nhiễm khuẩn.
* Bao phim: Cảm quan, độ rã, định lượng, độ hòa tan.
* Ép vỉ: Cảm quan, độ kín vỉ.
* Quá trình lựa chọn và đánh giá tính tương hợp (không tương kỵ) của bao bì đóng
gói trực tiếp: 5 vỉ hoặc 10 vỉ (Alu - PVC) x 10 viên/vỉ được đóng trong 1 hộp.
P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 19/20


HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
2.5

Hệ thống bao bì đóng gói
Viên nén bao phim
CETAD 10
Đóng gói trong vỉ Alu – PVC, 10 viên/ vỉ
Đóng gói trong hộp giấy gồm:
5 vỉ hoặc 10 vỉ (Alu - PVC) kèm 1 toa thuốc
Đóng gói trong thùng carton để vận chuyển

2.6

Thuộc tính vi sinh vật
Viên nén bao phim CETAD 10 (Cetirizine hydrochloride 10 mg) đáp ứng tiêu chuẩn vi
sinh theo Dược Điển Việt Nam V.

2.7

Tính tương hợp
Không áp dụng đối với sản phẩm CETAD 10 (Cetirizine hydrochloride 10 mg).

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 20/20