Dịch tễ học, sinh bệnh học và cơ chế di truyền học trong bệnh lao kháng thuốc

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013

Tổng Quan

DỊCH TỄ HỌC, SINH BỆNH HỌC VÀ CƠ CHẾ DI TRUYỀN HỌC
TRONG BỆNH LAO KHÁNG THUỐC
Ngô Thanh Bình*
Bệnh lao kháng thuốc (LKT), đặc biệt là lao
đa
kháng thuốc
(Multidrug Resistant
Tuberculosis, MDR-TB), là một vấn đề y tế thời
sự nghiêm trọng, không ngừng gia tăng tỉ lệ mắc
bệnh và tử vong trên toàn cầu hiện nay. Đây là
nguyên nhân gây ra nhiều khó khăn cho việc
phát hiện, tầm soát, điều trị, quản lý và kiểm soát
bệnh lao trong cộng đồng của Chương trình
chống lao (CTCL). Trong phần tổng quan này,
chúng tôi tập trung đề cập đến những diễn biến
mới về dịch tễ học, đặc điểm sinh bệnh học của
bệnh LKT, và những phát hiện mới về cơ chế di
truyền học của chủng vi khuẩn (VK) lao kháng
thuốc cũng như trình bày một vài khuyến cáo
mới trong điều trị LKT, nhằm làm tăng thêm sự
hiểu biết về bệnh lý này.

DỊCH TỄ HỌC LAO KHÁNG THUỐC
Tình hình lao kháng thuốc ở trên thế giới
Năm 1947, Pyle mô tả sự xuất hiện của VK
lao kháng thuốc khi dùng Streptomycin để điều
trị lao trong một thời gian. Vào thập kỷ 50, các

nghiên cứu đã chứng minh có VK lao kháng
thuốc thuộc dòng hoang dại Mycobacterium
tuberculosis (M. tuberculosis), ngay cả khi chưa
dùng thuốc kháng lao. Đến năm 1970, David cho
rằng LKT xuất phát từ sự xuất hiện tự nhiên và
ngẫu nhiên trong nhiễm sắc thể của VK lao. Ông
đã tính được tỉ lệ đột biến kháng với từng loại
thuốc kháng lao đối với 106 VK lao như sau: 40
VK lao kháng với SM; 5 VK lao kháng với INH;
0,1 VK lao kháng với RIF; 10 VK lao kháng với
EMB. Khả năng đột biến ngẫu nhiên kháng cùng
lúc với 2 thuốc RIF và INH là 0,1/106 x 5/106(1,2,8).
Năm 1994, trước tình hình VK lao có xu
hướng đề kháng với các thuốc kháng lao ngày
càng nhiều, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã tiến
hành Đề án khảo sát tình trạng LKT trên toàn thế

giới với hai mục tiêu chính: (1) ước đoán mức độ
đề kháng thuốc lao; và (2) theo dõi chiều hướng
tiến triển của đề kháng thuốc lao. Tổng cộng có 6
báo cáo toàn cầu về đề kháng thuốc lao và 4 tài
liệu hướng dẫn thực hiện khảo sát về đề kháng
thuốc lao(46). Đến năm 1997, kết quả khảo sát về
LKT trên toàn thế giới đã cho thấy tỉ lệ MDR-TB
mắc phải ở Nepal là 48%; Ấn độ (34%);
NewYork (30%); Bolivia (15%), và Hàn quốc
(15%)(32).
Năm 1999, chiến lược điều trị có kiểm soát
trong một thời gian ngắn (DOTS) mở rộng
(DOTS-Plus) cho MDR-TB được triển khai nhằm

chặng đứng sự lưu hành và lan rộng của VK
LKT. Năm 2000, nhóm làm việc về chiến lược
DOTS mở rộng được thành lập. Có 5 yếu tố đảm
bảo thành công của DOTS: (1) Có sự cam kết của
chính quyền, lãnh đạo y tế; (2) Phát hiện bệnh
bằng soi đàm trực tiếp; (3) Sử dụng phác đồ điều
trị ngắn ngày, thống nhất trong toàn quốc; (4)
Cung ứng thuốc thường xuyên, đầy đủ và đều
đặn; (5) Có hệ thống sổ sách ghi chép, báo cáo,
kiểm tra giám sát và lượng giá chương trình là
nền tảng của các hoạt động phòng chống lao và
cũng là biện pháp phòng chống sự xuất hiện và
lan rộng của đề kháng thuốc. Tuy nhiên, chiến
lược DOTS không đủ kiềm chế dịch tễ lao ở các
nước mà tỉ lệ LKT và tái trị cao. Đồng thời, Ủy
ban Ánh sáng xanh cũng được thành lập nhằm
đẩy mạnh việc dùng các thuốc kháng lao hàng
thứ hai có chất lượng, sử dụng thích hợp trong
CTCL. Các kế hoạch của DOTS mở rộng đã
chứng minh là một sự can thiệp có hiệu quả, lợi
ích và khả thi cho việc điều trị MDR-TB ở các
nước kém phát triển(33,35).
Từ 1999-2002, WHO khảo sát trên 55.779
trường hợp, tỉ lệ LKT như sau: (1) Đối với BN
mới chưa điều trị lao: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao

* Bộ môn Lao và Bệnh phổi - Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: TS Ngô Thanh Bình
ĐT: 0908955945
Email:

Chuyên Đề Nội Khoa I

1


Tổng Quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013

hàng thứ nhất là 10,2% (0 - 57,1%); kháng SM là
6,3%; INH (5,9%); RIF (1,4%); EMB (0,8%); kháng
với nhiều thuốc lao là 1,9%; và tỉ lệ lao MDR-TB
trung bình là 1,1% (0 - 14,2%). (2) Đối với BN đã
điều trị lao trước đó: tỉ lệ kháng bất kỳ một thứ
thuốc kháng lao: 18,4% (0 - 82,1%); kháng với
nhiều thuốc lao là 3,2%; và tỉ lệ MDR-TB là 7% (0
- 58,3%)(36).
Năm 2002, Quỹ Toàn Cầu Chống AIDS,
Lao và Sốt Rét bắt đầu tài trợ cho các CTCL và
DOTS mở rộng đã có nhiều kế hoạch liên quan
đến MDR-TB. Cuối năm 2004 đã có 30 kế hoạch
được trình bày. Mục tiêu chiến lược DOTS mở
rộng 2006 - 2015 là điều tra, quản lý và cung cấp
dịch vụ chẩn đoán và điều trị MDR-TB. Theo
thống kê của WHO, vào năm 2004, trên thế giới
tối thiểu có 104 nước có ít nhất một trường hợp
MDR-TB, trong đó, đa số nước có từ 50 trường
hợp MDR-TB trở lên. Tỉ lệ MDR-TB của một số
nước như sau: cao nhất là Parkistan (9,6%); kế

đến Afghanistan (7,3%); Nga (6,0%); Trung quốc
(5,3%); Cambodia (4,2%); Ấn độ (3,4%);
Philippines (3,25%); Việt nam (2,3%); Tanzania
(2,1%); Zimbabwe (1,9%); Nam phi (1,5%);
Myanmar (1,5%); Indonesia (0,7%); Thái lan
(0,5%); và Kenya (0%)(37).
Theo báo cáo của WHO, vào năm 2006, ở
khu vực Tây Thái Bình Dương, có 82.087 MDRTB trong tổng số 1.882.930 BN lao mới (chiếm
4,4%) và 70.601 MDR-TB trong tổng số 289.214
BN đã điều trị (chiếm 24,4%). Tỉ lệ MDR-TB ở
BN lao mới thay đổi từ 0% (Cambodia) đến
11,1% (Northern Mariana Islands) và ở BN đã
điều trị là từ 1% (Singapore) đến 27,5%
(Mongolia). Các nước có tỉ lệ MDR-TB cao trong
khu vực là Trung Quốc, Philippines, Việt Nam.
Tổng số MDR-TB ở BN mới của Trung Quốc,
Philippines và Việt Nam chiếm 97% trường hợp
và MDR-TB ở BN đã điều trị lao là 98% trường
hợp trong khu vực. Tỉ lệ MDR-TB ở Trung Quốc
chiếm 85% trường hợp MDR-TB trong khu vực.
Tỉ lệ MDR-TB ở BN mới và BN đã điều trị là 5%
và 25,5%. Philippines là nước có số MDR-TB
(9%) cao đứng thứ hai trong khu vực. Tỉ lệ MDR-

2

TB ở BN mới là 4% và BN đã điều trị lao trước
đó là 20,9%. Tóm lại, tình hình LKT ở khu vực
Tây Thái Bình Dương như sau: (1) Đối với BN
mới chưa điều trị: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao

hàng thứ nhất là 19,8%; kháng với nhiều thuốc là
4%; và MDR-TB là 1,3%; (2) Đối với BN đã điều
trị lao trước đó: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao hàng
thứ nhất là 39,9%; kháng với nhiều thuốc là 7,3%;
và MDR-TB là 20,4%. Ở khu vực Đông Nam Á,
tình hình LKT như sau: (1) Đối với BN mới chưa
điều trị: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao hàng thứ
nhất là 19,8%; kháng với nhiều thuốc lao là 4%;
và MDR-TB là 1,3%. (2) Đối với BN đã điều trị
lao trước đó: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao hàng
thứ nhất là 39,9%; kháng với nhiều thuốc lao là
7,3%; và MDR-TB là 20,4%(37,40).
Đồng thời, năm 2006, trong khi các CTCL
trên thế giới chưa giải quyết được tình trạng
MDR-TB thì nhân loại phải đối mặt với một tình
trạng kháng thuốc lao mới, đó là Lao siêu kháng
thuốc (Extensively drug resistant-TB, XDR-TB).
Song hành với sự gia tăng MDR-TB trên toàn thế
giới, tỉ lệ XDR-TB cũng xuất hiện ở nhiều nước.
Chẳng hạn, tháng 5/2006, xuất hiện trường hợp
XDR-TB/HIV ở Nam Phi. Từ 1/2005 đến 3/2006
có 221 trường hợp MDR-TB ở Tugela Ferry,
trong đó 53 trường hợp là XDR-TB và một nữa
số BN này không có tiền căn điều trị lao. Một
nghiên cứu của CDC và WHO (2006), trong
17.690 mẫu được làm KSĐ của 49 nước có 20% là
MDR-TB, trong đó 2% là XDR-TB(15,38,42).
Đến năm 2007, trên toàn thế giới ước đoán có
khoảng 0,5 triệu trường hợp MDR-TB, trong đó
có 27 nước có tần suất mắc MDR-TB cao nhất,

đứng hàng đầu là Ấn độ (131.000 trường hợp),
kế đến là Trung quốc (112.000), Liên bang Nga
(43.000), Nam phi (16.000) và Bangladesh
(15.000). Tỉ lệ MDR-TB trong năm 2007 là 4,9%.
Trong đó, (1) Đối với BN mới chưa điều trị lao: tỉ
lệ MDR-TB là 3,1%. (2) Đối với BN đã điều trị lao
trước đó: tỉ lệ MDR-TB là 19% (41). Tháng
11/2007, đã có 41 nước báo cáo có XDR-TB (38).
Tuy nhiên, đến cuối tháng 3/2009 đã có 55 nước
báo cáo có XDR-TB và đến tháng 11/2009, tăng

Chuyên Đề Nội Khoa I


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013

Tổng Quan

lên 57 nước và vùng lãnh thổ có ít nhất 1
trường hợp XDR-TB(44). WHO và CDC đã tuyên
bố XDR-TB như là mối đe dọa khẩn cấp và
nguy hiểm đối với vấn đề kiểm soát bệnh lao và
sức khỏe cộng đồng. Đồng thời, XDR-TB cũng
đưa ra thách thức mới đối với kiểm soát
HIV/AIDS toàn cầu(41,44).

hợp MDR-TB được nhận điều trị vào năm 2010
là 38.652 trường hợp, năm 2011 là 44.177 trường
hợp, và năm 2012 là 51.992 trường hợp. Chính vì
thế, việc chẩn đoán và điều trị thích hợp các

trường hợp MDR-TB vẫn còn là những thách
thức lớn và khó khăn cho CTCL trên toàn cầu.

Theo báo cáo cáo của WHO (2010)(45), vào
năm 2008, trên thế giới có khoảng 440.000 trường
hợp MDR-TB. Đến năm 2011, theo báo cáo của
Liên đoàn chống lao và bệnh phổi quốc tế
(IUATLD)(46), đã cho rằng số trường hợp MDRTB đã gia tăng trong vòng 5 năm qua, cụ thể theo
số liệu thống kê vào năm 2010, trên thế giới ước
đoán có khoảng 650.000 trường hợp MDR-TB
trong số 12 triệu người mắc lao nhưng chỉ có
dưới 5% BN MDR-TB được làm kháng sinh đồ
chẩn đoán (KSĐ), trong đó dưới 2% MDR-TB
mới và 6% MDR-TB ở BN có tiền căn điều trị lao
được phát hiện qua KSĐ. Trong số 27 nước có tỉ
lệ mắc MDR-TB cao nhất thế giới, tổng số BN
MDR-TB được phát hiện qua KSĐ vào năm 2010
là 46.748 trường hợp (chiếm 19% trong số
250.000 (160.000 – 340.000) trường hợp lao phổi
nghi ngờ có MDR-TB). Các trường hợp MDR-TB
được làm KSĐ chẩn đoán chủ yếu xảy ra ở các
nước Châu Âu (13/15 nước), trong khi các nước
Đông Nam Á và vùng Tây Thái Bình Dương thì
tỉ lệ này rất thấp. Ở các nước Châu Âu, có 30% (3
– 79%) trường hợp mắc MDR-TB mới và 51% (23
– 90%) trường hợp mắc MDR-TB ở BN có tiền
căn điều trị lao được phát hiện qua làm KSĐ. Ở
Nam Phi tỉ lệ MDR-TB được làm KSĐ là hơn
20%. Ở 11 nước còn lại thì tỉ lệ mắc MDR-TB mới
chưa có số liệu thống kê để công bố, trong khi tỉ

lệ MDR-TB ở BN có tiền căn điều trị lao được
phát hiện qua làm KSĐ là dưới 5%. Ngoài ra, kết
quả điều trị MDR-TB cũng chưa đạt được mục
tiêu đề ra ban đầu của WHO. Trên toàn thế giới,
vào năm 2010, có trên 50.000 trường hợp MDRTB được nhận điều trị (chiếm 18%) trong khoảng
290.000 (từ 210.000 – 380.000) trường hợp MDRTB có tổn thương lao phổi. Nếu chỉ tính trong số
27 nước có tỉ lệ mắc MDR-TB cao nhất, số trường

Năm 1978, tại bệnh viện Lao và Bệnh phổi
(BVL&BP) Trung ương tỉ lệ LKT ở BN mới là
18,18% và ở BN đã điều trị lao trước đó là
88,98%(3). Đến năm 1988, tỉ lệ LKT ở BN mới tại
BVL&BP Trung ương tăng lên là 37,2%(18). Tại
BVL&BP Thái nguyên, nghiên cứu ở 50 BN lao
phổi AFB (+) mới từ tháng 2 đến 10/2006, cho
thấy tỉ lệ kháng thuốc lao chung là 40%; kháng
với mỗi loại thuốc lao như INH, SM, RIF và EMB
lần lượt là 28%, 20%, 8% và 4%; tỉ lệ kháng với 1,
2 và >3 thuốc là 26%, 10% và 4%; và tỉ lệ MDR-TB
là 4%(7). Tình hình MDR-TB ở BN lao phổi tại Hải
Phòng từ năm 2007 đến năm 2010, tỉ lệ MDR-TB
chung 19,3%, tỉ lệ MDR-TB mới là 14,1% và tỉ lệ
MDR-TB ở BN đã điều trị lao là 33,6%(23).

Chuyên Đề Nội Khoa I

Tình hình LKT ở Việt Nam

Tỉ lệ LKT tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch,
TP. Hồ Chí Minh(13,14) như sau: năm 1996, tỉ lệ

kháng bất kỳ thuốc lao là 32,5%; kháng từng loại
thuốc: INH là 20,22%, SM (27%), RIF (2,4%),
EMB (0,8%); MDR-TB là 2,3%. Năm 1998 - 2000:
trong 1.433 BN lao mới, tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc
lao là 36,6%; kháng với từng loại thuốc: INH là
25,1%, RIF (4%), SM (29,4%), EMB (2%); và MDR
là 3,8%. Trong 401 BN đã điều trị lao, tỉ lệ kháng
bất kỳ thuốc lao là 65%; kháng với từng loại
thuốc: INH là 54%, RIF (27%), SM (54%), EMB
(7%); và MDR-TB là 25%. Năm 2003 – 2005, đối
với BN lao mới: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao là
30%; kháng với từng loại thuốc lao: INH là 18%,
SM (25%), RIF (4%), EMB (1%); và MDR-TB là
3%. Đối với BN đã điều trị lao, tỉ lệ kháng bất kỳ
thuốc lao là 60%; kháng với từng loại thuốc lao:
INH (44%), SM (4%), RIF (15%), EMB (3%); và
MDR-TB là 14%.
Việt Nam là nước có số BN mắc MDR-TB
nhiều thứ ba trong khu vực Tây Thái Bình

3


Tổng Quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013

Dương. Tỉ lệ MDR-TB ở BN lao mới tăng từ 2,3%
(năm 1997) lên 2,7% (năm 2007) và tỉ lệ MDR-TB
ở những BN đã điều trị lao cũng tăng từ 14%

(năm 1997) lên 19% (năm 2007)(4,37,41). Theo WHO
ước đoán tỉ lệ MDR-TB được phát hiện qua làm
KSĐ ở Việt nam có chiều hướng tăng theo thời
gian, cụ thể vào năm 1995 là 37% (29 – 49%), và
đến năm 2010 là 54% (43 – 71%). Vào năm 2010,
tổng số BN MDR-TB được phát hiện qua KSĐ ở
Việt nam là 101 trường hợp (chiếm 2,8% trong số
3.600 (2.900 – 4.300) trường hợp lao phổi nghi
ngờ có MDR-TB). Đồng thời, số trường hợp
MDR-TB được nhận điều trị vào năm 2010 là 101
trường hợp, năm 2011 là 700 trường hợp, và năm
2012 ước đoán là 1.500 trường hợp(46).

SINH BỆNH HỌC TRONG LAO KHÁNG
THUỐC
Các yếu tố nguy cơ gây bùng phát bệnh
LKT
Kể từ khi streptomycin (SM) được phát hiện
và sử dụng như một thuốc kháng lao đầu tiên
trong điều trị lao vào năm 1944, phần lớn việc
điều trị lao đạt kết quả lành bệnh một cách
ngoạn mục. Tuy nhiên, sau đó một thời gian,
xuất hiện những trường hợp bệnh lao tái phát.
Điều này được lý giải là do sử dụng đơn trị liệu
bằng SM làm bùng phát các chủng VK LKT với
SM và tầm quan trọng của VK LKT trong điều trị
càng trở nên rõ ràng hơn. Đối với chủng hoang
dã của VK lao, được biết có khoảng 1/106 VK đề
kháng tự nhiên với một thuốc kháng lao và
những BN lao phổi có hang có thể chứa 1/1061/109 VK lao trong một tổn thương đơn độc. Do

đó, bất kỳ BN nào được điều trị lao với chỉ một
loại thuốc kháng lao sẽ có nguy cơ cao xuất hiện
chủng VK lao đề kháng với loại thuốc đó. Một số
BN được đơn hóa trị liệu đã và đang là nguyên
nhân tạo ra kháng thuốc lao mắc phải. Đây là các
nguyên nhân thường gặp nhất dẫn đến bệnh lao
đề kháng thuốc và hậu quả tất yếu của nó là sự
lây truyền các chủng kháng thuốc trong cộng
đồng(22,25,26,30).
Điều trị đơn thuần với một thuốc kháng lao,

4

phác đồ điều trị lao không hợp lý, không đầy đủ,
không có được sự gắn kết của người bệnh với
các phác đồ điều trị lao được chọn, cả thầy thuốc
và BN không tuân thủ các nguyên tắc điều trị
lao, hoặc BN thiếu kiến thức (thiếu thông tin
hoặc không được giải thích cặn kẽ trước khi bắt
đầu điều trị) cũng như thuốc kháng lao được
cung cấp không đều đặn, hoặc kém phẩm chất,
là những yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng các
đột biến kháng thuốc lao và những trường hợp
này sẽ phát triển thành “LKT mắc phải”. Sự phát
triển của LKT mắc phải thường xảy ra trong các
hang của phổi khi có một số lượng lớn VK lao
nhanh chóng sinh sản. Hiếm khi, sự kém hấp
thu với một hoặc nhiều thuốc kháng lao được
xem là có liên quan đến LKT mắc phải. Đồng
thời, hậu quả của sự lan truyền VK LKT từ

người này sang người khác có thể gây ra “LKT
tiên phát”. Ngoài ra, thời gian điều trị kéo dài,
điều trị lặp đi lặp lại làm cho VK lao có thể
kháng cùng lúc với nhiều thuốc kháng
lao(10,22,25,26,32,36).
Đồng thời, bệnh LKT còn là hậu quả của
nhiều yếu tố chương trình chống lao chồng chéo
như giám sát điều trị lao không hiệu quả, thiếu
một công thức điều trị lao chuẩn; lồng ghép
chương trình chống lao trong chăm sóc sức khỏe
ban đầu không tốt; nguồn lực không đủ; bất ổn
hoặc thiếu các cam kết chính trị; và các CTCL
không được hỗ trợ và/hoặc quản lý yếu kém (khi
điều trị lao không được theo dõi kiểm soát trực
tiếp, đặc biệt trong giai đoạn tấn công) cũng dẫn
đến làm bùng phát bệnh LKT(10,18,22,32,34,36).
Ngoài ra, những nguy cơ khác gây LKT có
thể còn thấy ở những BN có tiền căn điều trị lao
hoặc những BN bị lao tái phát, sự lan truyền
LKT do di dân từ những vùng có độ lưu hành
lao cao, những BN đã từng bị ở tù, ở nhà dưỡng
lao, hoặc mắc các bệnh suy giảm miễn dịch như
nhiễm HIV, đái tháo đường,… Sự lây lan
M.tuberculosis đề kháng thuốc lao với những
người tiếp xúc đã tạo ra những trường hợp mắc
lao mới có kháng thuốc tiên phát, cuối cùng dẫn
đến đề kháng với nhiều loại thuốc kháng lao.

Chuyên Đề Nội Khoa I

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013
Điều này không được nhìn nhận như là một vấn
đề cơ bản cho đến những năm 1990, khi có vài
đợt bùng phát bệnh MDR-TB đã được ghi nhận
ở những vùng khác nhau trên thế giới. Sự lan
rộng của bệnh MDR-TB gia tăng thêm nữa bởi
các CTCL không hiệu quả, thiếu nguồn tài chính,
giải quyết yếu kém các vấn đề thông khí, cũng
như chậm trễ trong việc phát hiện MDRTB(2,8,24,25,32,41).
Cơ chế sinh bệnh học của LKT
Về phương diện sinh học, một dòng VK gọi
là kháng thuốc khi số lượng VK kháng thuốc đạt
tỉ lệ  1%. VK dùng một số cơ chế để đạt được sự
kháng thuốc. Những cơ chế này có thể chia
thành ba nhóm: (1) Cơ chế làm vững thành tế
bào (giảm tính thấm đối với thuốc và bơm đẩy),
(2) Tiết ra men làm giảm hay bất hoạt tác dụng
của thuốc, chẳng hạn như men -lactamases, và
(3) Làm thay đổi mục tiêu tác dụng của thuốc
như sự đột biến đơn độc trong “gen quan
trọng”. Thông tin di truyền đối với những tính
chất này có thể được đòi hỏi theo những yếu tố
di truyền di động ngoại sinh như plasmids hoặc
transposons hoặc trong nhiễm sắc thể. VK lao về
cơ bản không khác biệt mấy so với nhiều VK
khác, chúng cũng sử dụng một trong các cơ chế
kháng thuốc này. Thứ nhất, VK lao biến chuyển
thành tế bào làm giảm tính thấm đối với thuốc.
Thứ hai, VK lao tiết ra men làm giảm hoạt tính

của thuốc như men -lactamases và những men
làm giảm mục tiêu của thuốc. Những cơ chế này
đã được chứng minh để giải thích sự đề kháng
tự nhiên của nhiều loại VK lao đối với những
thuốc kháng lao được sử dụng thường xuyên.
Đề kháng đối với thuốc kháng lao được dùng
trong điều trị lao nói chung phụ thuộc vào cơ
chế đề kháng thuốc thứ ba đó là làm giảm mục
tiêu của thuốc bằng cách gây đột biến những
“gen đích quan trọng” (key target gens). Vì vậy,
sự đề kháng của VK lao là do có những đột biến
xảy ra trong nhiễm sắc thể. MDR-TB phản ánh
sự tích tụ những đột biến riêng rẽ trong một vài
gen độc lập và không ghi nhận có nghẽn tắc
“block” trong lao đa kháng thuốc. Khi nghiên

Chuyên Đề Nội Khoa I

Tổng Quan

cứu đặc điểm sinh học của các VK LKT so với
VK lao còn thụ cảm, đã cho thấy có một số đặc
điểm của VK LKT như sau: (1) Xuất hiện một số
khâu chuyển hóa mới, ức chế các mắt xích trong
hoạt động chuyển hóa các chất, (2) Tăng các sản
phẩm chuyển hóa với các chất, chống lại quá
trình ức chế trong tế bào, (3) Tăng các chất ức chế
hoạt động của hệ thống men trong tế bào, (4) Tạo
nên một hệ thống men có tác dụng làm suy yếu
quá trình ức chế trong tế bào, và (5) Giảm thẩm

thấu các chất và VK qua màng tế bào. Đối với
VK lao kháng SM, có sự gia tăng hoạt động của
các
men
aspartamino-transferase
và
valinaminotransferase làm giảm hoạt tính men
alaniaminotransferase, giảm khả năng tổng hợp
inozid. Đối với VK lao kháng INH có thể giảm
tính kháng cồn toan của M. tuberculosis, giảm độc
lực và giảm khả năng gây bệnh. Đối với VK lao
kháng RIF, có thể hoạt động của men catalase
vẫn giữ nguyên (Meisner; Schrider, 1971) nhưng
Dadi (1967) và Mancini (1971) lại thấy VK lao
giảm độc lực trên thí nghiệm ở chuột. Năm 1993,
những hiểu biết cơ bản về phân tử đã cho thấy
được cơ chế kháng thuốc đối với một vài loại
thuốc. Zang và cộng sự báo cáo về sự biến mất
của một gen riêng rẽ mã hóa phản ứng catalase
và peroxydase sẽ tạo nên kháng với INH. Năm
2003, những phát hiện mới cho thấy rằng hiện
tượng kháng thuốc là do chuyển vị hay nhiều
gen trong nhiễm sắc thể của VK lao. Nhiều
nghiên cứu cho thấy rằng hiện tượng VK lao
kháng với nhiều loại thuốc là kết quả của những
thay đổi gen mã hóa protein là bia tác dụng của
các thuốc kháng lao. Vấn đề này nói lên sự phức
tạp trong điều trị MDR-TB cũng như cần phát
hiện sớm MDR-TB – một vấn đề thời sự hiện
nay. Với phương pháp cổ điển, quá trình cấy và

làm kháng sinh đồ phải mất 2 – 3 tháng mới có
kết quả. Nhưng hiện nay, với kỹ thuật BACTEC,
có thể cho biết kết quả đề kháng hay nhạy cảm
của VK lao với thuốc trong 7 – 10 ngày. Cùng với
các phương pháp sinh học phân tử, có 3 phương
pháp giúp phát hiện VK lao thụ cảm hay kháng
thuốc đã ra đời. Trong đó, hai kỹ thuật dựa trên

5


Tổng Quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013

khuyếch đại gen của vùng chốt những gen phối
hợp với hiện tượng kháng thuốc. Các đoạn ADN
khuyếch đại được phân tích với đoạn ADN
(PCR – SSCP). Những thay đổi gen liên quan
đến kháng thuốc được so sánh với các đoạn PCR
có được từ các VK lao thụ cảm. Kỹ thuật thứ ba
dựa trên đoạn chứa gen luciferase flux. Những
đoạn luciferase cho phép lây bệnh cho VK lao.
Kỹ thuật này đang thịnh hành để tìm những
thuốc kháng lao mới hơn là để đánh giá khả
năng thụ cảm của thuốc. Điều này đã mở ra
nhiều triển vọng trong điều trị bệnh lao trong
tương lai gần, đặc biệt là bệnh LKT(1,6,9,11,21,26,29,31).
Những chủng hoang dại của M. tuberculosis
mà chưa bao giờ tiếp xúc với thuốc kháng lao sẽ

không bao giờ có đề kháng về phương diện lâm
sàng. Tuy nhiên cũng có một vài ngoại lệ, nhưng
những ngoại lệ này không được xem là có đóng
góp đáng kể đến toàn bộ vấn đề LKT. Chẳng
hạn, những chủng M. tuberculosis tìm thấy ở
Madras, Ấn độ có một mức độ đề kháng cao đối
với thiacetazone (TB1) và para-aminosalicylic
acid (PAS) hơn là những chủng VK lao ở Anh.
Hầu hết những chủng Bovine thì kháng tự nhiên
với PAS và PZA, và phần lớn các Mycobacteria
khác không gây ra bệnh lao có khuynh hướng đề
kháng với các thuốc kháng lao ưu tiên hàng thứ
nhất(17,22,34).
Bệnh LKT được định nghĩa khi VK lao M.
tuberculosis kháng với ít nhất một loại thuốc
kháng lao hàng thứ nhất. Năm 2008, Liên đoàn
chống lao và bệnh phổi quốc tế (IUATLD) đã
chia bệnh LKT thành 4 loại(42):
 Lao đơn kháng thuốc (Mono–resistant
Tuberculosis): khi VK lao M. tuberculosis kháng
với một loại thuốc kháng lao hàng thứ nhất.
 Lao kháng nhiều thuốc (Poly–resistant
Tuberculosis): khi VK lao M. tuberculosis kháng
với ít nhất hai loại thuốc kháng lao hàng thứ
nhất nhưng không bao gồm cả hai Rifampicin và
Isoniazid.
 Lao đa kháng thuốc (Multidrug–resistant
Tuberculosis, MDR-TB): khi VK lao M.

6

tuberculosis kháng với ít nhất cả hai Rifampicin
và Isoniazid.
 Lao siêu kháng thuốc (Extensively
Resistant Tuberculosis, XDR-TB) là gồm MDRTB kết hợp với kháng bất kỳ một thứ thuốc
fluoroquinolones và kháng tối thiểu với một
trong ba thuốc kháng lao loại chích hàng thứ hai
(như capreomycin, amikacin, kanamycin).
Đồng thời, ngày nay, LKT không còn được
phân nhóm là LKT tiên phát và LKT mắc phải
như trước đây nữa. Vì để thuận lợi cho việc quản
lý bệnh LKT theo CTCL nên IUATLD(42) cũng
phân LKT thành 2 nhóm: (1) LKT mới: là khi một
BN chưa bao giờ điều trị lao trước đó hoặc đã
điều trị lao dưới một tháng có tiếp xúc với chủng
VK LKT; (2) LKT xảy ra ở những BN đã có điều
trị lao như lao tái phát, lao bỏ trị, lao thất bại với
phác đồ I và II (thường do điều trị lao không
đúng nguyên tắc như BN tự ý bỏ trị, hoặc dùng
thuốc lao không đủ liều, không đủ thời gian,
hoặc cơ địa BN đang mắc bệnh nặng trầm trọng
gây suy giảm miễn dịch nhất là nhiễm
HIV/AIDS, đái tháo đường, sử dụng corticoid
kéo dài, bệnh lý ác tính…).

CƠ CHẾ DI TRUYỀN HỌC TRONG LAO
KHÁNG THUỐC
Trong những năm gần đây có một số đáng
kể công trình nghiên cứu để làm sáng tỏ hơn về
cơ chế kháng thuốc và để xác định những gen bị

ảnh hưởng. Sử dụng cơ sở dữ liệu phân tử giúp
phát triển những phương pháp mới để phát hiện
MDR-TB sớm hơn(1,6,9,11,12,19,21,26,29,31).

Đề kháng RIF
RIF có phổ kháng khuẩn rộng, có tác dụng
ngăn cản tổng hợp mARN bằng cách gắn với
ARN polymerase. Đối với các VK thường như
Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Neisseria
meningitidis kháng với RIF bằng cách gây đột
biến gen tiểu đơn vị  (rpoB) của chuỗi ARN
polymerase. Đối với VK lao M. tuberculosis và M.
leprae, cũng tìm thấy đột biến gen rpoB của hơn
97% trường hợp LKT. Mặc dù, ghi nhận có đột

Chuyên Đề Nội Khoa I


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013

Tổng Quan

biến gen rpoB ở M. avium và M. intra-cellulare
kháng RIF, nhưng đây là đề kháng tự nhiên đối
với RIF, là kết quả của cơ chế thoái biến thường
xảy ra ở VK lao tăng trưởng nhanh.

hoạt động và sự đề kháng đối với INH như gen
kasA (ketoacid synthase), gen ceoA (UDP
galactopyranose reductase), và các gen chi phối

NADH và men dehydrogenase của VK lao.

Đề kháng INH

Đề kháng PZA

Hiện nay có rất nhiều thông tin với những
bước tiến vượt bậc cả về di truyền học lẫn hóa
sinh học, đề cập đến quá trình hoạt hóa tiền chất
INH thành một dẫn suất mạnh, và hoạt động
cuối cùng là trên sự tổng hợp sinh học acid
mycolic. INH được tiếp nhận bởi M. tuberculosis
một cách tích cực và được oxýt hóa bởi men
catalase-peroxidase của VK lao. Sự thiếu vắng
hoạt động của men catalase kéo dài là một chỉ
điểm cho sự kháng INH và ngày nay được biết
là do có sự đột biến gen chi phối men này. Hiện
tượng này được quan sát ở khoảng 50% trường
hợp lâm sàng. Đồng thời, với sự hiện diện của
men catalase-peroxidase, một chất trung gian
hoạt động được tạo ra, sẽ ức chế hoạt động của
men enol-ACP reductase, được ký hiệu là inhA,
có ảnh hưởng trong việc tổng hợp acid mycolic.
Đột biến gen inhA có liên quan đến đề kháng
INH trong khoảng 25% trường hợp. Sự đề kháng
Isoniazid xảy ra với nồng độ thấp (MIC 
1mg/ml). Phần lớn đột biến gen gây nên sự điều
chỉnh biểu hiện của gen inhA. Vì vậy, số lượng
men tương ứng gia tăng đã làm mất hoàn toàn
hoạt động tác dụng ức chế của thuốc. Ngoài ra,

hiếm khi đột biến xảy ra tại vị trí tương tác với
dạng hoạt hóa của INH. Chính cấu trúc không
gian ba chiều của men enol-ACP reductase đã
cho phép phân tích chi tiết sự tương tác của men
với INH để từ đó đề ra phác đồ điều trị hợp lý
trong tương lai. Ngoài ra, sau khi xác định được
gen katG và inhA, có 10 – 20% trường hợp đề
kháng INH bị thiếu sự đột biến gen. Khi nghiên
cứu những gen hỗ trợ thì phát hiện gen ahpC, là
ký hiệu của men alkyl hydroperoxide reductase.
Đột biến gen ahpC được xác định trong khoảng
10 – 15% trường hợp là nguyên nhân gây ra sự
đột biến kháng thuốc. Khoảng dưới 10% trường
hợp LKT INH không rõ cơ chế. Có một vài gen
đang được nghiên cứu có ảnh hưởng lớn đến

Có một sự hiểu biết khá rõ về cơ chế đề
kháng thuốc của M.tuberculosis (mắc phải) và
M.bovis (tiên phát) bằng cách phá vỡ men
pyrazinamidase/nicotinamidase. Những chủng
M. tuberculosis nhạy cảm tạo ra men
pyrazinamidase chuyển đổi PZA thành acid
pyrazinoic, được xem là một chất bán hoạt động.
Hoạt động của acid pyrazinoic được cho là có
ảnh hưởng kết hợp của tính hoạt động chuyên
biệt và khả năng làm pH thấp hơn dưới mức
dung nạp của cơ quan đích. Tuy nhiên, cơ chế
hoạt động chính xác của thuốc thì chưa rõ ràng.

Chuyên Đề Nội Khoa I

Đề kháng EMB
EMB đặc biệt ức chế sinh tổng hợp thành
tế bào VK lao. Sự kháng EMB liên quan đến
những thay đổi ở một vùng thuộc hệ gen được
xác định là embCAB, là ký hiệu của men
arabinosyl-transferases, có tác dụng duy nhất
trong tổng hợp những thành phần của thành
tế bào VK lao như arabino-galactan và
lipoarabinomannan. Sự kháng thuốc là do sự
tích lũy quá mức những dữ kiện di truyền
quyết định biểu hiện protein Emb và sự đột
biến cấu trúc ở EmbB. Sự đột biến gen liên
quan đến sự đề kháng ở nồng độ cao, xảy ra
dưới 65% trường hợp kháng thuốc của M.
tuberculosis. Trong khi đó, sự đề kháng ở nồng
độ thấp hơn (< 10 mg/ml) thường xảy ra nhất
đối với 35% trường hợp kháng thuốc không có
biểu hiện đột biến gen EmbB. Sự kháng thuốc
hay nhạy cảm tự nhiên với EMB của nontuberculous mycobacteria cũng được xác định
bởi vùng gen Emb.

Đề kháng SM
Cơ chế kháng aminoglycosides thường gặp
nhất ở VK là do những men làm giảm hoạt tính
của aminoglycosides bằng plasmids hoặc
transposons. Tuy nhiên, yếu tố quyết định gây

7

Tổng Quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013

nên sự đề kháng ngoại sinh thì không được mô
tả ở VK lao. M. tuberculosis gây kháng thuốc bằng
cách gây đột biến gen mục tiêu của SM trong
ribosome. Vị trí đột biến gen chính yếu là gen
rpsL (là ký hiệu của ribosomal protein S12) và

gen rrs (là ký hiệu của 16S rARN). Những vòng
16S rARN tương tác với ribosomal protein S12
tạo nên vị trí đột biến gen thứ phát. Sự đột biến
gen ở những cấu trúc đó được xác định trong
50% và 20% trường hợp LKT.

Bảng 1: Cơ chế di truyền học về đề kháng thuốc lao của Mycobacterium tuberculosis
Thuốc kháng
lao

Cơ chế tác dụng

Những gen bị ảnh
hưởng

INH

Ức chế sinh tổng hợp
acid mycolic

katG (catalaseperoxidase)
inhA (enol-acyl
carrier protein
reductase)
ahpC (alkyl
hydroperoxide
reductase)
rpoB

RIP
SM

EMB

PZA

Fluoro
quinolones

21 – 34%

10 – 15%

Ức chế quá trình sao
chép
Ức chế tổng hợp protein rpsL (ribosomal protein
S12)
rrs (16S rARN)
Ức chế sinh tổng hợp embCAB (arabinosyl

rabinogalactan và
transferase)
lipoarabinomannan
Không biết

96 – 98%
52 – 59%
8 – 21%
47 – 65%

pncA (pyrazinamidasenicotinamidase)

72 – 97%

Ức chế chuỗi xoắn kép gyrA (tiểu đơn vị A của
DNA
ADN)
gyrB (tiểu đơn vị B của
ADN)

75 – 94%

Đề kháng Fluoroquinolones
Bùng nổ hiện nay của MDR-TB là sử dụng
Fluoroquinolones như là những thuốc kháng
lao hàng thứ hai. Bởi vì sử dụng thường xuyên
Fluoroquinolones trong cộng đồng như là
thuốc kháng sinh toàn thân nên khi sử dụng
Fluoroquinolones trong điều trị bệnh nhân bị
MDR-TB, sẽ tạo ra những chủng M. tuberculosis

kháng fluoroquinolones. Mặt khác, cơ chế phân
tử của sự đề kháng fluoroquinolones là một quá
trình phức tạp gồm nhiều bước. Nghiên cứu ở
vi khuẩn thường cho thấy biểu hiện của gen đột
biến kháng thuốc xảy ra ở: (1) chuỗi xoắn kép
ADN (bao gồm hai tiểu đơn vị gen gyrA và
gyrB), (2) men đồng phân hóa định khu IV

8

Tần suất
đột biến gen
42 – 58%

Cơ chế
kháng thuốc
-Gây đột biến gen katG dẫn đến thất bại
tạo ra chất trung gian hoạt động của
INH
-Biểu hiện quá mức inhA cho phép tiếp
tục tổng hợp acid mycolic.
-Đột biến ahpC có thể vừa là một chất
chỉ điểm đối với những sang thương
trong katG
Đột biến gen rpoB để ngăn cản sự tương
tác với rifampicin
Đột biến để ngăn cản tương tác với SM.
Sự đề kháng không liên hệ với đột biến
rpsL hoặc rrs thường ở mức độ thấp.
Biểu hiện quá mức hoặc đột biến gen

embB cho phép tiếp tục sinh tổng hợp
arabinan. Sự đề kháng không liên hệ với
đột biến embB thường ở mức độ thấp.
Làm mất tác dụng của PZA dẫn đến làm
giảm chuyển đổi PZA thành acid
pyrazinoic.
Đột biến gen ở gyrA để ngăn cản tương
tác với fluoroquinolones. Đột biến gen ở
gyrB và bơm đẩy có thể góp phần gây nên
kháng thuốc.

(Topoisomerase IV), (3) protein màng tế bào
điều chỉnh nồng độ thuốc trong tế bào bằng
cách dung hòa tính hấp thụ và tính đẩy thuốc
ra. Sự tích lũy đột biến ở một vài gen này là cần
thiết để đạt được sự kháng thuốc mức độ cao.
Khi thí nghiệm với M. tuberculosis cho thấy một
kiểu phát triển kháng thuốc quen thuộc bao
gồm một quá trình, đó là sự hiện diện đột biến
gen gyrA kháng ciprofloxacin và sự kháng chéo
những fluoroquinolones khác như ofloxacin.
Gần đây, sự phát hiện về đặc tính bơm đẩy của
VK lao, sự đột biến gen gyrA (gây sự kháng
quinolones mức độ thấp) và gyrB đã đóng góp
một hiểu biết hoàn chỉnh hơn về cơ chế kháng
fluoroquinolones ở VK lao.

Chuyên Đề Nội Khoa I

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013

Tổng Quan

MỘT VÀI KHUYẾN CÁO MỚI VỀ DI
TRUYỀN HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ LAO
KHÁNG THUỐC

nhưng có thể đạt được trong tế bào. Vì vậy, mặc

Đầu tiên, tính chất phân tử có thể cung cấp

dùng kết hợp với các thuốc kháng lao hàng hai

thông tin về khả năng độc hại của một chuỗi đặc

dù tính nhạy cảm chưa thích hợp, nhưng INH và
EMB gây tổn thương thành tế bào có thể được
nhằm nâng cao hiệu quả điều trị LKT.

biệt. Vì vậy, một chủng VK lao kháng INH bằng

Có những báo cáo nghiên cứu đang còn

cách gây đột biến gen inhA (catalase dương tính)

trong giai đoạn thử nghiệm ủng hộ vai trò

sẽ có thể biểu hiện mối đe dọa lớn cho BN và

kháng sinh nhóm  -lactam như imipenem hoặc

những người tiếp xúc hơn là một chủng VK lao

amoxicilline-clavulanate trong điều trị bệnh

kháng INH bị đột biến gen chi phối men catalase

nhân MDR-TB. Điều này có thể là một phản

peroxidase. Chủng VK lao đột biến gen inhA

ánh hiệu quả của những thuốc này khi tính

cũng có thể hiện diện mức độ đề kháng thấp ( 1

thấm và tương tác của thành tế bào với men  -

g/ml), do đó trong một tình huống mà quyền

lactamase bị làm giảm. Những chiến lược khác

lựa chọn điều trị bị giới hạn thì có thể cho phép

đối với tính thấm thành tế bào khi sử dụng

dùng

những thuốc ức chế những bơm đẩy (reserpin,

tiếp

INH

trong

phác

đồ

điều

(1,9,11,12,16,21,26,31

trị

).

thuốc ức chế kênh calcium, cycloserine, và

Đối với RIF, thầy thuốc lâm sàng có thể

những thuốc khác) vẫn còn chưa được hiểu

dựa vào ưu thế của những đột biến gen rpoB

biết rõ về mặt VK học. Vai trò điều trị đối với

riêng biệt và vẫn sử dụng tính nhạy cảm của

những hợp chất như clarythromycin và ngay

rifabutin và dẫn chất rifamycin mới (KRM

cả những thuốc điều chỉnh miễn dịch như

1648). Điều này quan trọng trong việc quản lý

interferon  thì chưa được biết.

những chủng VK lao kháng RIF có những đột
biến gen chuyên biệt đó.

Cuối cùng, sự phát triển của thuốc đang
được tiếp tục bằng các nghiên cứu chuyên sâu về

Đối với EMB, EMB là một thuốc cần quan

sinh học phân tử nhằm tạo ra những thuốc

tâm, đặc biệt EMB vẫn còn hữu dụng trong quản

kháng lao mới, hiệu quả hơn những thuốc kháng

lý nhiễm M. avium mặc dù kết quả về tính nhạy

lao hiện nay. Các thuốc mới hàng đầu đang

cảm trên thí nghiệm thấp. Điều này là do EMB

nghiên cứu như 5 – chloropyrazinoic esters của

làm cho thành tế bào không được tổ chức hóa và

Pyrazinamide có tác dụng chống lại những

vì vậy làm tăng tính nhạy cảm đối với các thuốc

chủng kháng pyrazinamide; PA824 là một dạng

khác. Thật ra, gen đột biến kháng thuốc tăng

tương tự nitroimidazolpyran liên quan đến

trưởng trong sự hiện diện của EMB có thể làm

metronidazole; oxazolidinones như là U –

mất lipoarabinomannan của thành tế bào. Một

100480, U – 100592 và U – 100766; và

quan điểm khác cho rằng EMB liên quan đến sự

thiolactomycins. Sự khám phá ra bộ gen hoàn

tồn tại gen đột biến ở nồng độ thấp là do sự biểu

chỉnh của M. tuberculosis cũng góp phần quan

hiện quá mức của những protein Emb và có giá

trọng trong sự phát triển thuốc kháng lao mới

trị MIC < 10 g/ml. Trong khi ở nồng độ này của

trong tương lai.

EMB không thể đạt được trong huyết tương,

Chuyên Đề Nội Khoa I

9


Tổng Quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013

Bảng 2: Thuốc kháng lao hàng thứ hai dùng trong điều trị LKT
Thuốc
Thuốc nhóm hai cũ và mới:
Fluoroquinolones, Ethionamide, Prothionamide
PAS, Clofazimine, Kanamycin, Amikacin,
Capreomycin, D-Cycloserine, Thiazetazone
Imipenem
Amoxicilline-clavulanate
Clarythromycin
Dùng trong những trường hợp chuyên biệt:
Isoniazid

Ethambutol
Rifabutin hoặc KRM1648
Interferon 
Đang nghiên cứu
5 – chloropyrazinoic esters của PZA
PA824
Oxazolidinomes
Thiolactomycins

Chú thích
Fluoroquinolones là những thuốc tác dụng mạnh nhất trong nhóm này

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng và trên thí nghiệm ủng hộ vai trò của kháng
sinh -lactam trong quản lý MDR-TB
Có tác dụng hợp lực trong điều trị phối hợp
Mức đề kháng thấp ( 1 g/ml), đột biến gen inhA.
Mức đề kháng thấp ( 1 g/ml),không có đột biến gen embB. Có thể hữu
ích không tương ứng của MIC.
Hữu ích trong sự hiện diện của sự đột biến gen rpoB gây kháng RIF.
Một vài cơ sở lý luận ủng hộ cách sử dụng ngoại lệ của nó
Tác dụng chống chủng vi khuẩn lao kháng PZA
Chất đồng đẳng Nitroimidazolpyran liên quan đến metronidazole
Nhóm thuốc mới có tác dụng kháng lao
Nhóm thuốc mới có tác dụng kháng lao

KẾT LUẬN
Bệnh lao đa kháng thuốc vẫn còn đe dọa sức
khỏe cộng đồng, đặc biệt ở những vùng có tỉ lệ
mắc lao cao và hoạt động CTCL không hiệu quả.
Do đó, sự hiểu biết sâu sắc về dịch tễ học, sinh

bệnh học của bệnh lao kháng thuốc cũng như
nắm vững cơ chế di truyền học của VK lao
kháng thuốc là cơ sở khoa học giúp giải quyết
các vấn đề quan trọng như phát hiện, chẩn đoán
sớm bệnh lao kháng thuốc, phát minh những
thuốc kháng lao mới và chiến lược điều trị lao
thích hợp trong quản lý và kiểm soát tốt bệnh lao
kháng thuốc trong cộng đồng, đặc biệt là MDRTB và XDR-TB.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.
2.

3.
4.
5.

6.

Anandi Martin et al (2007), “Drug resistance and Drug
resistance detection”, Textbook of Tuberculosis, pp. 635-660.
Aziz MA, Wright A, Laszlo A, et al. (2006), “Epidemiology of
antituberculosis drug resistance (the Global Project on Antituberculosis Drug Resistance Surveillance): an updated
analysis”, Lancet, (368), pp.2142-54.
Bộ Y tế - CTCLQG (2001), Phát hiện và điều trị bệnh lao (sách
dịch), Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 221-235.
Bộ Y tế (2009), Hướng dẫn quản lý bệnh lao, Chương trình chống
lao quốc gia Việt nam, Nhà xuất bản Y học Hà nội.
Chaulet P, Boulahbal F, Grosset J (1995), “Surveillance of drug
resistance for tuberculosis control: why and how?”, Tubercle

and Lung Disease 76, pp: 487-492.
Cheng, AF, Yew WW, Chan EW et al (2004), “Multiplex PCR
amplimer conformation analysis for rapid detection of gyrase
mutations in fluoroquinolone-resistant Mycobacterium

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

10

tuberculosis clinical isolates”, Antimicrobial Agents and
Chemotherapy 48, pp: 596–601.
Chu Thị Mão, Hoàng Hà (2007), “Đặc điểm lâm sàng, Xquang

và tính chất vi khuẩn kháng thuốc ở bệnh nhân lao phổi mới
AFB (+) tại Thái Nguyên”, Tạp chí Thông Tin Y Dược, Nhà xuất
bản TU, Hà Nội, tr. 153-158.
Crofton J (1994), “Multidrug resistance: danger for the Third
World”. In Porter JDH, McAdam, KDNJ. Editors: “Tuberculosis
back to the future”, Chichester, John Wiley & Sons Ltd, 231-233.
Espasa M, Gonzalez-Martin J, Alcaide F, et al (2005), “Direct
detection in clinical samples of multiple gen mutations
causing resistance of Mycobacterium tuberculosis to isoniazid
and rifampicin using fluorogenic probes”, J. Antimicrob.
Chemother. (55), pp.860-5.
Espinal MA, Laszlo A, Simonsen L, Boulahbal F, Kim SJ.
(2001), “Global trends in resistance to antituberculosis drugs”.
New England Journal of Medicine, 344, pp: 1294-1302.
Hazbon MH (2004), “Recent advances in molecular methods
for early diagnosis of tuberculosis and drug-resistant
tuberculosis”, Biomedica, (24), pp.149-62.
Hillemann D, Weizenegger M, Kubica T, Richter E, Niemann
S (2005), “Use of the genotype MTBDR assay for rapid
detection of rifampin and isoniazid resistance in
Mycobacterium tuberculosis complex isolates”, J. Clin.
Microbiol., (43), pp.3699-703.
Hoàng Thị Phượng, Trần Văn Sáng, Lê Thị Kim Hoa, Phạm
Thị Thái Hà (2009), “Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng của lao phổi có vi khuẩn lao kháng đa thuốc”, Kỷ yếu Hội
nghị khoa học bệnh phổi toàn quốc lần thứ III-11/2009, tp.HCM, tr.
265-271.
Hoàng Thị Quý, D.C. Giang, N.C. Quy, M. BorgDorff. (2004)
“Phân tích kết quả điều tra nhóm bệnh nhân lao mạn tính tại
thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1997-2000”. Kỷ yếu các công

trình nghiên cứu khoa học lao và bệnh phổi năm 2004.
Jeon CY et al (2008), “Extensively drug-resistant tuberculosis
in South Korea: risk factors and treatment outcomes among
patients at a tertiary referral hospital”, Clinical Infectious
Diseases, 46(1), pp.42–49.
Kim SY, Park YJ, Song E, et al (2006), “Evaluation of the

Chuyên Đề Nội Khoa I


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.
31.

CombiChip Mycobacteria Drug-Resistance detection DNA
chip for identifying mutations associated with resistance to
isoniazid and rifampin in Mycobacterium tuberculosis”,
Diagn. Microbiol. Infect. Dis., (54), pp.203-10.
Kochi A, Vareldzis B, Styblo K (1993), “Multi-drug resistant
tuberculosis and its control”, Research in Microbiology, 73, pp:
219-224.
Lê Ngọc Vân (1996), “Tình hình kháng thuốc ban đầu của
Mycobacterium tuberculosis phân lập từ BN lao phổi mới phát
hiện tại một số địa phương phía bắc Việt nam (1989 - 1992)”,
Luận án phó tiến sỹ Y học, Viện Vệ sinh Dịch tễ học, Hà Nội.
Mailaender C, Reiling N, Engelhardt H et al (2004), “The
MspA porin promotes growth and increases antibiotic
susceptibility of both Mycobacterium bovis BCG and
Mycobacterium tuberculosis”. Microbiology, 150: 853-64.
Martin A, Portaels F, Palomino JC (2007), “Colorimetric redoxindicator methods for the rapid detection of multidrug
resistance in Mycobacterium tuberculosis: a systematic review
and meta-analysis”, J. Antimicrob. Chemother., (59), pp.175-83.
Micheal LR (2006), “Diagnosis and treatment of MultidrugResistant Tuberculosis”, Reichman and Hershfield’s Tuberculosis,

pp.417-458.
Mitchison DA (1998), “How drug resistance emerges as a
result of poor compliance during short course chemotherapy
for tuberculosis”, Int J Tuberc Lung Dis; 2, pp: 10–15.
Phan Xuân Trường, Trần Quang Phục, Vũ Ngọc Trường và
cộng sự (2011), “Tình hình đa kháng thuốc ở bệnh nhân lao
phổi tại Hải Phòng từ năm 2007 đến năm 2010”, Tạp chí Lao và
Bệnh phổi, Kỷ yếu Hội nghị khoa học bệnh phổi toàn quốc lần thứ
IV- 11/2011, tr.120.
Portaels F, Rigouts L, Shamputa IC, Van Deun A, Aziz M
(2006), “Tuberculosis drug resistance in the world”, Chapter
32, 0-8493-9271-3-Raviglione-CH32-R1-050206, in press.
Rieder HL (1993); “Drug-resistant tuberculosis: issues in
epidemiology and challenges for public health”, Tuber Lung
Dis; 75, pp: 321–323.
Riska E, Jacobs WR, Alland D (2000); “Molecular
determinants of drug resistance in tuberculosis”; Int J Tuberc
Lung Dis;42, pp: S4–S10.
Rusch-Gerdes S, Pfyffer GE, Casal M, Chadwick M, Siddiqi S
(2006), “Multicenter laboratory validation of the BACTEC
MGIT 960 technique for testing susceptibilities of
Mycobacterium tuberculosis to classical second-line drugs and
newer antimicrobials”, J. Clin. Microbiol., (44), pp.688-92.
Sajduda A, Brzostek A, Poplawska M, et al (2004), “Molecular
characterization of rifampin- and isoniazid-resistant
Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Poland”, J.
Clin. Microbiol., (42), pp.2425-31.
Shamputa IC, Rigouts L, Portaels F (2004), “Molecular gentic
methods for diagnosis and antibiotic resistance detection of
mycobacteria from clinical specimens”, APMIS, (112), pp.72852.

Snider DE, Castro DK (1998); “The global threat of drugresistant tuberculosis”; N Engl J Med; 338, pp: 1689–1690.
Traore H, van Deun A, Shamputa IC, Rigouts L, Portaels F
(2006), “Direct Detection of Mycobacterium tuberculosis-

Chuyên Đề Nội Khoa I

32.

33.

34.
35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

Tổng Quan

complex DNA and Rifampin Resistance in Clinical Specimens
from Tuberculosis Patients by the Line Probe Assay; a Large
Scale Study”, J. Clin. Microbiol., (44), pp.4384-8.
World Health Organization (1997), Anti-tuberculosis drug
resistance in the world. Report No. 1. Prevalence and trends. WHO/
TB/97.229, 1997.
World Health Organization (2000). Guidelines for establishing
DOTS- PLUS pilot projects for the management of multi-drug
resistant tuberculosis (MDR-TB). Geneva, (WHO/CDS/ TB/2000.
279).
World Health Organization (2001). Global Strategy for
Containment of Antimicrobial Resistance, Geneva, 2001.
World Health Organization (2002). DOTS-Plus: Preliminary
Results and Emerging Issues. Proceedings of the Meeting of the Stop
TB Working Group on DOTS-Plus for MDR TB.
WHO/CDS/TB/2002. 307.
World Health Organization (2003), Guidelines for surveillance of
drug
resistance
in
tuberculosis,
WHO,
Geneva

(WHO/TB/2003.320), (WHO/CDC/ CSD/RND/2003.3), pp. 7-8.
World Health Organization (2006), Guidelines for the
programmatic management of drug-resistant tuberculosis, WHO,
Geneva (WHO/HTM/TB/2006. 361), pp. 57-74.
World Health Organization (2007), “MDR-TB surveillance
and control”, Global tuberculosis control: Serveillance, planning,
financing - WHO Report 2007, WHO, Geneva
(WHO/HTM/TB/2007.376), pp. 66-67.
World Health Organization (2007), The Global MDR-TB &
XDR-TB Response Plan 2007-2008, WHO-Stop TB Partnership
(WHO/HTM/TB/2007. 387), pp. 5-10.
World Health Organization (2008), “Epidemiology, treatment
outcomes”, Tuberculosis Control in the Western Pacific Region 2008 Report, WHO, Western Pacific Region, pp. 3-21.
World Health Organization (2008), “TB/HIV, MDR-TB and
other challenges”, Global tuberculosis control: Serveillance,
planning, financing-WHO Report 2008, WHO, Geneva
(WHO/HTM/TB/ 2008.393), pp. 50-55.
World Health Organization (2008), Anti-tuberculosis drug
Resistance in the world. The fourth global report. Genva, World
Health Organization (WHO/HTM/TB/ 2008.394).
World Health Organization (2009), Global tuberculosis control:
epidemiology, strategy, financing, WHO Report 2009. Genva,
World Health Organization (WHO/HTM/TB/ 2009.411).
World Health Organization (2009), “Countries that had report
at least one XDR-TB case by end March 2009”, © WHO 2009,
WHO-The Stop TB Department.
World Health Organization (2010), Guidelines for the
surveillance of drug resistance in tuberculosis – 4th ed. Geneva,
World Health Organization, 2010 (WHO/HTM/TB/2009.422).
World Health Organization (2011). WHO Global TB control

report 2011, Geneva, World Health Organization
(WHO/HTM/TB/2011.16).

11