Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu khiếm thính không mắc phải ở trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHẠM ĐÌNH NGUYÊN

NGHIÊN CỨU KHIẾM THÍNH KHÔNG MẮC PHẢI
Ở TRẺ EM

Chuyên ngành: Tai- Mũi- Họng
Mã số: 62720155

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Thành Phố Hồ Chí Minh- Năm 2018

1


Công trình được hoàn thành tại: Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Người hướng dẫn khoa học:
Hướng dẫn 1: PGS. TS.Lâm Huyền Trân
Hướng dẫn 2: TS.Nguyễn Hữu Dũng

Phản biện 1:

Phản biện 2:

Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Trường họp tại:
Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh

Vào hồi……giờ…….ngày……tháng…….năm

Có thể tìm hiểu luận án tại:

2


GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
Đặt vấn đề
Tại các nước phát triển chương trình tầm soát khiếm thính được
áp dụng thường quy cho tất cả trẻ sơ sinh ngay khi chào đời. Bên cạnh
đó, việc thực hiện xét nghiệm gen được xem là một trong những bước
quan trọng trong quy trình tầm soát khiếm thính nhằm hạn chế bỏ sót
những trường hợp khiếm thính có thể không được phát hiện trong quá
trình khảo sát thính học, đồng thời xác định nguyên nhân gây khiếm thính
làm cơ sở cho việc tiên lượng diễn tiến khiếm thính và tình trạng sức khoẻ
của trẻ nhằm lựa chọn phương pháp hỗ trợ, can thiệp và theo dõi thích
hợp.
Không dừng lại ở việc khảo sát gen gây khiếm thính trên trẻ sơ
sinh và trẻ nhỏ, xét nghiệm gen còn được thực hiện ở phụ nữ có thai và
những thành viên khác trong gia đình có người khiếm thính bẩm sinh để
dự đoán khả năng sinh ra trẻ khiếm thính trong tương lai nhằm phát hiện
sớm tình trạng khiếm thính của đứa trẻ ngay khi vừa chào đời, giúp gia
đình chủ động hơn trong việc lập kế hoạch chăm sóc, phối hợp chặt chẽ
với bác sĩ can thiệp sớm, hiệu quả và phù hợp với hoàn cảnh gia đình.
Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới (TCYTTG), Việt Nam là một trong

những quốc gia có tỷ lệ người khiếm thính cao nhất khu vực với hơn
1.500-2.000 trẻ khiếm thính chào đời mỗi năm. Tuy nhiên việc tầm soát
khiếm thính ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ hiện tại chỉ áp dụng ở một số bệnh
viện lớn. Hơn nữa, các nghiên cứu về khiếm thính ở trẻ em tại Việt Nam
còn ít và phần lớn chỉ dừng lại ở việc xác định tỷ lệ trẻ khiếm thính trong
cộng đồng hay ở nhóm trẻ có nguy cơ cao. Đến nay rất ít nghiên cứu về
đặc điểm chung của trẻ khiếm thính thuộc nhóm nguyên nhân không mắc
phải và phân tích vai trò của yếu tố di truyền trong việc gây ra khiếm
thính ở nhóm trẻ này.
Với mong muốn tìm hiểu đặc điểm chung của trẻ khiếm thính
không mắc phải nhằm góp phần xây dựng chương trình tư vấn di truyền,
dự phòng, tầm soát và can thiệp khiếm thính sớm phù hợp với đặc điểm
và hoàn cảnh kinh tế của người Việt Nam, chúng tôi tiến hành đề tài

1


“Nghiên cứu khiếm thính không mắc phải ở trẻ em” tại Khoa Tai Mũi
Họng Bệnh viện Nhi Đồng 1 với 03 mục tiêu:
1. Xác định đặc điểm lâm sàng và thính học của trẻ khiếm thính không
mắc phải.
2. Xác định đột biến gen thường gặp ở trẻ khiếm thính không mắc phải.
3. Xác định tương quan về lâm sàng và thính học giữa trẻ có đột biến
gen và trẻ chưa ghi nhận có đột biến gen.
Tính cấp thiết của đề tài:
- Di truyền là nguyên nhân khiếm thính cho hơn 50% trường hợp
khiếm thính ở trẻ em. Đa số các trẻ khiếm thính do di truyền đều nghe
kém ở mức độ nặng hoặc sâu. Do đó ở các quốc gia trên thế giới đã
thực hiện nhiều nghiên cứu về di truyền để xây dựng quy trình khảo
sát đột biến gen gây khiếm thính nhằm tư vấn, tầm soát, phòng ngừa

và can thiệp khiếm thính từ trước khi mang thai, trong thai kỳ và sau
khi trẻ chào đời.
- Tại Việt Nam, rất ít đề tài nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng của trẻ
khiếm thính và chưa có nghiên cứu nào sử dụng kỹ thuật giải trình tự
thế hệ mới để xác định những đột biến gen gây khiếm thính thường
gặp làm cơ sở để xây dựng quy trình khảo sát đột biến gen gây khiếm
thính phù hợp. Do vậy luận án có tính cấp thiết, thời sự, có ý nghĩa
khoa học và thực tiễn.
Những đóng góp mới của luận án
- Cung cấp thêm thông tin về đặc điểm lâm sàng và thính học của trẻ
khiếm thính thuộc nhóm nguyên nhân không mắc phải làm cơ sở cho
việc tầm soát, chẩn đoán và can thiệp khiếm thính sớm.
- Phát hiện những đột biến gen gây khiếm thính thường gặp ở Việt Nam
làm cơ sở để đề xuất quy trình và chỉ định khảo sát đột biến gen gây
khiếm thính tại Việt Nam.
Bố cục của luận án
Luận án có 129 trang, gồm: đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu 3
trang, tổng quan tài liệu 41 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu
15 trang, kết quả nghiên cứu 27 trang, bàn luận 39 trang, kết luận 3 trang,
kiến nghị 1 trang. Có 40 bảng, 9 biểu đồ, 20 hình và 167 tài liệu tham
khảo (5 tiếng Việt, 162 tiếng nước ngoài).

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1.4. NGUYÊN NHÂN GÂY KHIẾM THÍNH Ở TRẺ EM
Nguyên nhân gây khiếm thính được chia ra làm 2 nhóm: mắc phải và
không mắc phải. Nhóm nguyên nhân không mắc phải thường gây khiếm
thính ngay khi đứa trẻ được sinh ra và nhóm nguyên nhân mắc phải

thường gây khiếm thính muộn hơn.
1.1.4.1. Nhóm nguyên nhân mắc phải
+ Nhiễm trùng: Nhiễm TORCHES (Toxoplamosis, Rubella, CMV,
Herpes, Syphilis) là tác nhân thường gặp có thể lây nhiễm cho trẻ ở
giai đoạn bào thai hoặc trong lúc sinh và thường gây khiếm thính xảy
ra ở giai đoạn trước ngôn ngữ. Đôi khi tình trạng khiếm thính sẽ xuất
hiện muộn hơn ở giai đoạn sau ngôn ngữ với mức độ nghe kém ngày
càng trầm trọng. Viêm tai giữa, sởi, quai bị, HIV, thuỷ đậu, viêm nãomàng não có thể gây khiếm thính sớm hay muộn tuỳ theo thời điểm
mắc bệnh của trẻ.
+ Chấn thương: Khiếm thính xảy ra sau chấn thương như sang chấn sản
khoa, chấn thương đầu, tiếp xúc với chất gây độc cho tai, hoá trị, xạ trị,
chấn thương sau phẫu thuật hoặc tiếp xúc với tiếng ồn có cường độ
cao trong thời gian dài có thể gây khiếm thính trước ngôn ngữ hoặc
tiến triển với nhiều mức độ khác nhau.
1.1.4.2. Nhóm nguyên nhân không mắc phải
+ Nhóm nguyên nhân không mắc phải (di truyền và chưa rõ nguyên
nhân) chiếm 75% các trường hợp khiếm thính xảy ra ở giai đoạn trước
khi hình thành ngôn ngữ, trong đó yếu tố di truyền chiếm khoảng 5060%. Đến nay đã phát hiện khoảng 200-250 gen có liên quan đến
khiếm thính bẩm sinh. Tần suất đột biến của gen thay đổi khác nhau
tuỳ theo khu vực địa lý và chủng tộc.
+ Đột biến gen gây khiếm thính có thể di truyền theo tính lặn (75-85%),
tính trội (15-25%) trên nhiễm sắc thể thường hay trên nhiễm sắc thể
giới tính hoặc ty thể (1-2%). Trong đó 75% trường hợp có biểu hiện
khiếm thính đơn thuần, 25% còn lại có tình trạng khiếm thính đi kèm
với các triệu chứng khác hiện diện trong hơn 400 hội chứng khác
nhau.

3

1.2.2. ĐẶC ĐIỂM CỦA TRẺ KHIẾM THÍNH DO DI TRUYỀN
1.2.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Tuỳ theo gen, dạng và vị trí đột biến mà trẻ có thể khiếm thính
dẫn truyền, tiếp nhận hay hỗn hợp ở nhiều mức độ xảy ra ở giai đoạn
trước ngôn ngữ hoặc tiến triển. Phần lớn các trường hợp khiếm thính do
di truyền đều nghe kém nặng hoặc sâu ở cả hai tai do vậy ảnh hưởng rất
nhiều đến sự phát triển ngôn ngữ. Ngoài ra, trẻ có thể mắc bệnh lý ở các
cơ quan khác liên quan đến gen bị đột biến.
1.2.2.2. Đột biến gen gây khiếm thính đơn thuần
Phần lớn các đột biến mang tính trội gây khiếm thính tiến triển ở
tần số cao, trong khi đó các đột biến mang tính lặn lại thường gây khiếm
thính mức độ nặng hoặc sâu xảy ra ở giai đoạn trước ngôn ngữ.
1.2.2.3. Đột biến gen gây khiếm thính có hội chứng
Khiếm thính mang tính hội chứng có thể là dẫn truyền, tiếp nhận
hay hỗn hợp tuỳ theo bất thường xảy ra ở tai ngoài, tai giữa hay tai trong.
Đa số nghiên cứu đều ghi nhận các trường hợp này thường khiếm thính
tiếp nhận do có bất thường tai trong. Tuỳ theo gen đột biến, trẻ sẽ có biểu
hiện bất thường ở những cơ quan khác như sọ mặt, mắt, thần kinh, hệ cơ
xương khớp, tim, thận…
1.2.2.4. Thời điểm và lý do phát hiện khiếm thính
Hầu hết các trường hợp khiếm thính bẩm sinh đều là khiếm thính
đơn thuần và không có biểu hiện bất thường nào khác. Nếu không được
tầm soát khiếm thính ở giai đoạn sơ sinh, trẻ thường chỉ được cha mẹ
hoặc người chăm sóc lưu ý và phát hiện khiếm thính sau 2 tuổi với lý do
chậm nói. Nếu khiếm thính ở mức độ nhẹ hay trung bình hoặc chỉ một
bên tai, trẻ sẽ được phát hiện khiếm thính muộn hơn, khi bắt đầu đi học
vì nói ngọng, nghe khó, thành tích học tập kém. Theo K. Dedhia, thời
gian phát hiện khiếm thính trung bình ở trẻ khiếm thính nhẹ là 6 tuổi,
trung bình là 5,5 tuổi và nặng hoặc sâu là 4 tuổi.
1.2.2.5.Tiền sử gia đình có người khiếm thính

Nghiên cứu ở nhiều quốc gia trên thế giới đã ghi nhận yếu tố gia
đình có người khiếm thính gặp ở khoảng 10% trường hợp trẻ khiếm thính
bẩm sinh.

4


1.3. TỔNG QUAN VỀ NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN GÂY
KHIẾM THÍNH VÀ ỨNG DỤNG TRONG PHÒNG NGỪA, TẦM
SOÁT VÀ ĐIỀU TRỊ KHIẾM
1.3.1. KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN GEN GÂY KHIẾM THÍNH
1.3.1.1. Các phương pháp khảo sát đột biến gen
Phương pháp Sanger vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng để giải
trình tự các đoạn gen có kích thước nhỏ. Tuy nhiên phương pháp này sẽ
tốn rất nhiều thời gian và chi phí khi sử dụng để giải trình tự gen có kích
thước lớn hoặc phân tích nhiều gen cùng một lúc.
Dựa trên những điểm cơ bản của phương pháp Sanger, phương
pháp giải trình tự thế hệ mới (Next Generation Sequence-NGS) cho phép
phân tích cùng lúc nhiều gen có kích thước lớn với thời gian và chi phí
thấp hơn.
1.3.1.2.Quy trình khảo sát đột biến gen gây khiếm thính
Theo phác đồ của ACMG, tất cả trẻ sơ sinh và trẻ em sau khi
được xác định khiếm thính cần được đánh giá toàn diện để ghi nhận các
yếu tố nguy cơ, gia đình có người khiếm thính, đặc điểm thính học và thời
điểm xuất hiện khiếm thính, dị tật và bệnh lý khác đi kèm. Quá trình này
cung cấp thông tin cần thiết để định hướng nguyên nhân gây khiếm thính
của trẻ là di truyền, bẩm sinh hay mắc phải.
Nếu trên lâm sàng tìm thấy những biểu hiện bất thường có thể
gợi ý 1 trong 400 hội chứng đã xác định trước thì sẽ khảo sát gen liên
quan đến hội chứng đó. Để giảm chi phí, có thể khảo sát những đột biến

thường gặp nhất của gen trước khi tiến hành khảo sát tất cả các vị trí còn
lại. Chỉ tiếp tục khảo sát các gen khác khi không phát hiện được đột biến
gây bệnh trên gen này.
Nếu trẻ không có biểu hiện nào có thể gợi ý đến một trong những hội
chứng đã biết thì sẽ khảo sát gen theo từng bước:
- Nếu ghi nhận có yếu tố gia đình gợi ý đến những đột biến mang tính
trội, có thể dựa vào đặc điểm trên lâm sàng để sàng lọc đột biến gen
phù hợp. Nếu trong gia đình có những yếu tố gợi ý đột biến gen ty
thể thì có thể khảo sát đột biến A1555G và A7445G.
- Sàng lọc tìm đột biến gen GJB2 trước. Nếu xét nghiệm âm tính sẽ

5


tiếp tục tìm các đột biến gen khác.
Việc khảo sát các đột biến khác cần được thực hiện trên những gen
có đột biến thường gặp trong cộng đồng hay dân tộc của bệnh nhân
trước khi khảo sát các gen còn lại.
1.3.2. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ ĐỘT BIẾN GEN GÂY KHIẾM
THÍNH
1.3.2.1.Nghiên cứu về đột biến gen gây khiếm thính và ứng dụng
trong lĩnh vực thính học
+ Nghiên cứu về đột biến gen gây khiếm thính trên thế giới:
Trên thế giới, nhiều nghiên cứu về đột biến gen gây khiếm thính đã được
thực hiện để xác định gen gây khiếm thính thường gặp ở từng chủng tộc
và từng quốc gia. Dựa trên kết quả nghiên cứu này, các chuyên gia đã đưa
ra quy trình xét nghiệm gen gây khiếm thính phù hợp với từng quốc gia
để sử dụng trong quá trình tầm soát khiếm thính ở trẻ sơ sinh, xác định
nguyên nhân gây khiếm thính, trước khi cấy điện ốc tai, dự đoán khả năng
sinh ra trẻ khiếm thính trước khi có thai hoặc trong thai kỳ.

+ Ứng dụng của nghiên cứu đột biến gen trong lĩnh vực thính học
trên thế giới:
 Xác định nguyên nhân gây khiếm thính và tư vấn di truyền:
Theo các chuyên gia di truyền, khảo sát gen để xác định chính xác nguyên
nhân gây bệnh giúp phụ huynh chủ động hơn trong việc lập kế hoạch nuôi
dưỡng, chăm sóc và phối hợp tốt với bác sĩ trong các chương trình can
thiệp khiếm thính phù hợp với tình trạng của trẻ.
Khảo sát gen không chỉ thực hiện trên trẻ khiếm thính mà đôi khi còn
khuyến cáo thực hiện trên các thành viên khác trong gia đình. Một khi
nguyên nhân gây khiếm thính được xác định, vấn đề tư vấn di truyền sẽ
được đặt ra. Tư vấn di truyền dự đoán khả năng tiếp tục sinh ra những
đứa trẻ khiếm thính trong gia đình nhằm giúp phụ huynh chủ động hơn
trong việc quyết định sinh con, phát hiện và lựa chọn phương pháp hỗ trợ,
can thiệp ngay khi trẻ vừa được sinh ra.
 Ứng dụng trong điều trị và tiên lượng hiệu quả điều trị:
Phẫu thuật cấy điện ốc tai là phương pháp hiệu quả trong điều trị
khiếm thính tiếp nhận từ nặng đến sâu do đột biến gen. Sự thành công của
-

6


phẫu thuật phụ thuộc nhiều vào biểu hiện của từng đột biến trên mỗi cá
thể. Độ an toàn và sự phức tạp của phẫu thuật phụ thuộc vào mức độ loạn
sản của cấu trúc tai trong. Kết quả phẫu thuật cũng phụ thuộc vào sự tồn
tại của các cấu trúc thần kinh có thể đáp ứng với kích thích điện sau khi
cấy điện cực. Theo các nghiên cứu của Sinathuray, Fukushima,
Abdurehim Y và Baur, hiệu quả cấy điện ốc tai, khả năng đọc hiểu và
giao tiếp phi ngôn ngữ của trẻ có đột biến gen GJB2 sẽ tốt hơn so với trẻ
khiếm thính do các nguyên nhân khác.

Đối với những trường hợp có biểu hiện khiếm thính đi kèm với những
bệnh lý khác trong hội chứng, xác định được nguyên nhân cho phép phẫu
thuật viên có thể quyết định thời điểm cấy điện ốc tai, tiên lượng nguy cơ
và khả năng thành công của phẫu thuật. Khi thực hiện cấy điện ốc tai cho
các trường hợp mắc hội chứng Jervell-Lange Neilsen (hội chứng khoảng
QT kéo dài), do khiếm khuyết dẫn truyền tim bệnh nhân có thể gặp nguy
hiểm khi gây mê, thậm chí bị rung thất không hồi phục ngay cả khi đã
được đặt máy tạo nhịp trước đó. Tương tự như hội chứng Jervell, bất
thường ở vùng sọ mặt và khiếm khuyết ở tim (tứ chứng Fallot và thông
vách liên thất) của bệnh nhân mang hội chứng Charge sẽ làm tăng nguy
cơ xảy ra trong lúc phẫu thuật cấy điện ốc tai như suy hô hấp, suy tim…
Do đó những bệnh nhân này cần được đo điện tâm đồ và hội chẩn với bác
sĩ tim mạch trước khi phẫu thuật. Trong hội chứng Usher, khiếm thính và
giảm thị lực tiến triển ngày càng trầm trọng nên sau khi xác định được
nguyên nhân gây bệnh cần chỉ định cấy điện ốc tai sớm để bảo tồn chức
năng nghe trước khi trẻ bị mất thị lực hoàn toàn. Điều này có ý nghĩa đặc
biệt quan trọng trong việc huấn luyện âm ngữ và trang bị cho trẻ các kỹ
năng cần thiết để hạn chế những khó khăn trong sinh hoạt, giao tiếp mà
trẻ sẽ gặp phải sau này.
1.3.2.2. Tình hình nghiên cứu đột biến gen gây khiếm thính tại Việt Nam
Năm 2015, Nguyễn Thuỳ Dương đã khảo sát đột biến gen GJB2, GJB6,
12S-rRNA trên 76 bệnh nhi khiếm thính tại Hà Nội và ghi nhận đột biến
gen GJB2 có thể là một trong những nguyên nhân gây khiếm thính thường
gặp ở người Việt Nam. Tuy nhiên do hạn chế về số lượng gen khảo sát,
nghiên cứu này chưa xác định được những gen gây khiếm thính thường

7


gặp để xây dựng quy trình khảo sát đột biến gen gây khiếm thính phù hợp

với đặc điểm di truyền và điều kiện kinh tế của người Việt Nam.
Chương 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu
Trẻ đến khám tại Khoa Tai Mũi Họng Bệnh viện Nhi Đồng 1 được chẩn
đoán khiếm thính theo phân độ Goodman, đáp ứng các tiêu chuẩn: Cha
mẹ hoặc người giám hộ đồng ý tham gia nghiên cứu và không có bất kỳ
yếu tố nào thuộc nhóm mắc phải theo khuyến cáo của JCIH (2007) và
Kenna MA (2015): Mẹ có bệnh lý hay dùng thuốc trong thai kỳ đã được
chứng minh có thể gây khiếm thính cho trẻ; trẻ phải nằm hồi sức sơ sinh
>5 ngày; từng chấn thương đầu phải nhập viện theo dõi hay mắc bệnh sởi,
quai bị, viêm não, viêm màng não; đang bị viêm tai giữa hoặc tiền căn có
viêm tai giữa, chấn thương tai; đã từng hoá trị, xạ trị.
2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ:
Cha mẹ hoặc người giám hộ không đồng ý tham gia nghiên cứu hoặc có
ít nhất 01 yếu tố thuộc nhóm mắc phải theo khuyến cáo của JCIH (2007)
và Kenna MA (2015).
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Mô tả tiến cứu. Cỡ mẫu: 91 trường hợp.
2.2.2. Thời gian nghiên cứu: từ tháng 5/2014 đến 3/2017.
2.2.3. Xử lý số liệu: Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16.0.
2.3. PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU
2.3.1. Dụng cụ và thiết bị tai mũi họng
Dụng cụ khám tai mũi họng và thiết bị khảo sát thính học.
2.3.2. Phương tiện và thiết bị khảo sát đột biến gen
Dụng cụ chứa mẫu máu, tách chiết và tinh sạch ADN; các dụng cụ, thiết
bị, phần mềm để thiết kế gen mồi, khuếch đại gen và tinh sạch sản phẩm
được khuếch đại; máy giải trình tự ABI 3130 genetic analyzer của Trung
tâm Y Sinh Học Phân Tử Đại Học Y Dược TP.HCM, máy giải trình tự
thế hệ mới của Trung tâm Sinh Học Phân Tử Bệnh Viện Bundang Đại

Học Quốc Gia Seoul- Hàn Quốc và Trung Tâm Sinh Học Phân Tử

8


Otogenetics- Mỹ; Dữ liệu thông tin di truyền được công bố trên trang
web của Trung Tâm Thông Tin Công Nghệ Sinh Học Quốc Gia MỹNCBI ( Phần mềm trực tuyến xác định
khả
năng gây bệnh của đột biến gen PolyPhen-2
( />2.4. TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU
2.4.1. Thu thập những thông tin cần thiết
- Giải thích quy trình, mục đích nghiên cứu cho thân nhân hoặc người
giám hộ.
- Đánh giá tiền căn gia đình và bản thân, lý do đưa trẻ đến khám, thời
điểm phát hiện, dị tật và bệnh lý kèm theo.
2.4.2. Khảo sát thính học:
Thực hiện theo hướng dẫn của Viện Thính Học Mỹ gồm các bước: (1)
khám tai, làm sạch ống tai, (2) đo nhĩ lượng đồ để loại trừ bệnh lý tai giữa,
(3) đo âm ốc tai (0AE): nếu kết quả bất thường sẽ thực lại lần 2 trước khi
đo điện thính giác thân não, (4) đo điện thính giác thân não (ABR): tập
trung phân tích sự hiện diện và ngưỡng xuất hiện của sóng V, (5) đo thính
lực đồ đơn âm với những trường hợp trẻ lớn và có khả năng hợp tác tốt.
2.4.3. Khảo sát đột biến gen
Thực hiện theo hướng dẫn của Đại học Y Sinh học Phân tử Mỹ (2014),
gồm 4 giai đoạn:
- Giai đoạn 1 (Thực hiện tại Trung tâm Y Sinh học Phân tử Đại
Học Y Dược TP.HCM): Khảo sát gen liên quan đến hội chứng đối
với những trường hợp trên lâm sàng trẻ có biểu hiện có thể gợi ý đến
một trong các hội chứng đã được mô tả trong Y văn như
Waardenburg, Pendred…

- Giai đoạn 2 (Thực hiện tại Trung tâm Y Sinh học Phân tử Đại
Học Y Dược TP.HCM): Khảo sát đột biến gen GJB2 bằng phương
pháp Sanger đối với những trường hợp chưa tìm thấy đột biến ở giai
đoạn 1 và những trường hợp trên lâm sàng trẻ không có bất kỳ bất
thường nào khác ngoài biểu hiện khiếm thính.
- Giai đoạn 3 (Thực hiện tại Trung tâm Sinh học Phân tử Bệnh
viện Bundang, Đại học Quốc Gia Seoul, Hàn Quốc): Các trường

9


-

-

hợp không phát hiện đột biến ở giai đoạn 2 sẽ được tiếp tục khảo sát
đột biến gen với bộ “U-TOPTM HL Genotying Kit”.
Giai đoạn 4 (Thực hiện tại Trung tâm Otogenetics, Mỹ): Các
trường hợp không phát hiện đột biến ở giai đoạn 3 sẽ tiếp tục khảo
sát đột biến của 129 gen với bộ “Otogenetics Deafness Panel”.
Xác định tính gây bệnh của đột biến dựa trên dữ liệu được công bố
trên ngân hàng gen NCBI và phần mềm gen PolyPhen-2 để dự đoán
tính gây bệnh đối với những đột biến mới.

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Trong thời gian 5/2014- 3/2017, chúng tôi ghi nhận được 91 trường hợp
trẻ khiếm thính đáp ứng tiêu chuẩn chọn mẫu để đưa vào nghiên cứu.
3.1.ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ THÍNH HỌC
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng
Đặc tính mẫu: Độ tuổi trung bình 45,86 tháng, lớn nhất 165 tháng, nhỏ

nhất: 8 tháng; Nam: 50,5%, nữ: 49,5%; Thời điểm phát hiện khiếm thính:
Trung bình 28,32 tháng; Lý do phát hiện khiếm thính: Chậm nói (63,7%),
không phản ứng âm thanh (18,7), học kém (8,8%), nói ngọng (3,3%),
nghe kém (1,1%), nói ngọng và nghe kém (4,4%); Dị tật và bệnh lý kèm
theo: 5 trường hợp (3 mắt xanh, 2 lổ tiểu thấp) chiếm tỷ lệ 5,5%; Tiền căn
gia đình có người khiếm thính bẩm sinh: 11 trường hợp, chiếm tỷ lệ
12,1%.
3.1.2. Đặc điểm thính học
Sau khi đo nhĩ lượng đồ để loại trừ những trường hợp có bệnh lý tai giữa,
chúng tôi đã tiến hành đánh giá thính lực và ghi nhận kết quả sau: Đo âm
ốc tai: 100% các trường hợp có kết quả “reffer” cả 2 tai; Đo điện thính
giác thân não: Sóng V hiện diện ở 15,4% tai trái và 9,9% ở tai phải; Đo
thính lực đơn âm:18/91 trường hợp trẻ được đo thính lực đơn âm để đánh
giá mức độ khiếm thính, chiếm tỷ lệ 19,8%; Mức độ khiếm thính: Tai trái:
7,7% trung bình, 18,7% nặng, 73,6% sâu; Tai phải: 5,5% trung bình,
12,1% nặng, 82,4% sâu; Thời điểm xuất hiện khiếm thính: 90,1% trước
ngôn ngữ, 9,9% tiến triển.
3.2. KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN GEN

10


Hình 0.1. Các giai đoạn khảo sát đột biến gen trong nghiên cứu
- Giai đoạn 1: Khảo sát đột biến gen mang tính hội chứng.
3 bệnh nhân có màu mắt bất thường gợi ý hội chứng Waardenburg được
khảo sát đột biến gen PAX3 và ghi nhận 2 trường hợp có đột biến
c.667C>T và 1 trường hợp có đột biến mới c.955delC có khả năng gây
bệnh khi được dự đoán bằng mềm chuyên dụng.

Hình 0.2. Bệnh nhân Phùng Minh H

(2005), khiếm thính sâu.

Hình 0.3. Bệnh nhân Lương
Ngọc Thuỳ A (2012) và anh trai
Lương Ngọc B (2010); khiếm
thính nặng

- Giai đoạn 2: Khảo sát đột biến gen GJB2.
46 bệnh nhân có đột biến gen GJB2, chiếm tỷ lệ 50,55%; với tổng số 58
đột biến gồm 8 loại cố tần suất xuất hiện tăng dần theo thứ tự c.299-

11


300delAT, c634.T>A, c235delC, c.11A>G, c.608T>C, c.341A>G,
c.79G>A và c.109G>A.
- Giai đoạn 3: Khảo sát đột biến gen với “U TOPTM HL Genotyping
kit”.
Ghi nhận được 3 trường hợp có đột biến gen gồm 2 trường hợp có
đột biến gen SLC26A4 (c.2168A>G, c.919_2A>G) và 1 trường hợp
có đột biến gen trên ty thể 12S_rRNA 1555A>G.
- Giai đoạn 4: Khảo sát đột biến gen với “Deafness genes panel”.
Ghi nhận 23 trường hợp có đột biến xảy ra trên 19 gen khác nhau.
Trong đó 14 trường hợp có 1 đột biến gen, 7 trường hợp có 2 đột biến
gen và 2 trường hợp có 3 đột biến.
- Kết thúc 4 giai đoạn: Chúng tôi ghi nhận được 75 trường hợp có đột
biến gen với tổng cộng 100 đột biến trên 23 gen khác nhau: GJB2
(61,33%), MY015A (6,65%), MYO7A (3,99%), SLC26A4 (2,66%),
POU3F4 (1,33%), 12S rRNA 1555A>G (1,33%) và đột biến của 17
gen còn lại chiếm tỷ lệ 22,71%.

PHÂN BỐ GEN TRÊN 75 BỆNH NHÂN CÓ ĐỘT BIẾN

22.71%
61.33%

1.33%
1.33%
2.66%
3.99%
6.65%

GJB2

MYO15A

MYO7A

SLC26A4

POU3F4

12S-rRNA

KHÁC

Biểu đồ 0.1. Phân bố gen trên 75 bệnh nhân có đột biến

12

3.3. TƯƠNG QUAN VỀ LÂM SÀNG VÀ THÍNH HỌC GIỮA TRẺ
CÓ ĐỘT BIẾN GEN VÀ TRẺ CHƯA XÁC ĐỊNH ĐƯỢC CÓ ĐỘT
BIẾN GEN
3.3.1.Tương quan giữa đột biến gen và tình trạng khiếm thính
+ Mức độ khiếm thính: Trong 75 trường hợp có đột biến gen, chúng
tôi ghi nhận 10,66% trung bình, 20% nặng và 69,34% sâu.
+ Thời điểm khiếm thính: 88% trước ngôn ngữ, 12% tiến triển; Đột
biến gen ở các trường hợp khiếm thính tiến triển: 6 trường hợp có đột
biến gen GJB2, 1 trường hợp có đột biến gen MYH14, 1 trường hợp
có đột biến gen MYO15A và 1 trường hợp có đột biến SLC26A4.
3.3.2. Tương quan về lâm sàng và thính học giữa trẻ có đột biến gen
và trẻ chưa xác định được có đột biến gen
3.3.2.1.Tương quan về lâm sàng: Thời điểm phát hiện khiếm thính: trung
bình 30,48 tháng ở trẻ có đột biến và trung bình 18,19 tháng ở trẻ không
có đột biến, P=0,023; Lý do phát hiện khiếm thính: P=0,092; Dị tật và
bệnh lý kèm theo: P=0,352; Tiền căn gia đình có người khiếm thính:
P=0,43.
3.3.2.2.Tương quan về thính học: Mức độ khiếm thính: Tai phải: P=
0,144; Tai trái: P=0,725; Thời điểm khiếm thính: trẻ có đột biến (88%
trước ngôn ngữ, 12% tiến triển), trẻ không có đột biến (100% trước ngôn
ngữ), P= 0,144.
Chương 4. BÀN LUẬN
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ THÍNH HỌC
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng
Thời điểm phát hiện khiếm thính: trung bình là 28,32 tháng. Kết quả này
phù hợp với nghiên cứu của Nelson, Moeller MP, Pip-Siegel S,
Yoshinago Itano C và Kennedy CR. Theo các tác giả này, nếu không được
phát hiện qua chương trình tầm soát khiếm thính ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ,
phần lớn trẻ được phát hiện rất muộn khi đã ảnh hưởng nhiều đến sự phát
triển ngôn ngữ và chất lượng cuộc sống; Lý do phát hiện khiếm thính: Lý

do người nhà đưa trẻ đến khám bệnh chủ yếu là chậm nói (63,7%), tiếp
theo là không phản ứng âm thanh (18,7%), các lý do khác như nói ngọng,

13


học kém hiện diện với tỷ lệ rất thấp và đặc biệt không có trường hợp nào
được đưa đến khám bệnh do nhân viên y tế khuyến cáo. Ghi nhận của
chúng tôi phù hợp với các nghiên cứu của Nguyễn Thị Cơi, Nguyễn Tuyết
Xương và H.Nelson. Theo những tác giả này hầu hết trẻ đều không được
cha mẹ phát hiện khiếm thính ở giai đoạn sớm. Nghiên cứu của chúng tôi
và các tác giả trên cho thấy nhu cầu cấp thiết của việc đẩy mạnh các
chương trình giáo dục sức khoẻ cộng đồng, sự phối hợp tầm soát khiếm
thính cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ giữa các ngành Sản, Nhi,Tai Mũi Họng;
Dị tật và bệnh lý kèm theo: Nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 5,6% có dị
tật kèm theo (3 bệnh nhân có màu mắt xanh bất thường và 2 bệnh nhân
có lỗ tiểu thấp), 94,4% không ghi nhận được bất thường; Tiền căn gia
đình có người khiếm thính bẩm sinh: Chúng tôi ghi nhận 11 trường hợp
(12,1%) trong gia đình có người bị khiếm thính bẩm sinh. Kết quả này
phù hợp với nghiên cứu của D. Mehtah, Alford RL và T.Yashima. Theo
các tác giả trên, tiền căn gia đình có người khiếm thính bẩm sinh được
ghi nhận ở khoảng 10% trẻ khiếm thính. Điều này phù hợp với quan điểm
của Declaude: “Nếu chỉ tầm soát trên những đối tượng có nguy cơ cao
theo khuyến cáo của JCIH 2007 thì sẽ bỏ sót rất nhiều trường hợp khiếm
thính”.
4.1.2.Đặc điểm thính học
+ Mức độ khiếm thính: 100% trường hợp trong nghiên cứu có tình
trạng khiếm thính cả 2 tai, hơn 90% khiếm thính nặng hoặc sâu. Kết
quả này phù hợp với các nghiên cứu của Nguyễn Thu Thuỷ, Nguyễn
Tuyết Xương, C.Sloan, Heggen, D.Mehta. Chúng tôi và những tác

giả trên đã ghi nhận khiếm thính bẩm sinh thường xảy ra ở cả hai bên
tai, chủ yếu ở mức độ nặng hoặc sâu, gây nhiều khó khăn cho việc
học tập, sinh hoạt của trẻ. Để giúp những trẻ này phát triển ngôn ngữ
và hoà nhập với cộng đồng tốt hơn, chúng ta cần đẩy mạnh chương
trình tầm soát và can thiệp khiếm thính sớm phù hợp với điều kiện
kinh tế, y tế của Việt Nam.
+ Thời điểm khiếm thính: Trong nghiên cứu này, phần lớn các trường
hợp khiếm thính đều xảy ra ở giai đoạn trước ngôn ngữ (90,1%), chỉ
có 9,9% khiếm thính tiến triển. Ghi nhận này phù hợp với ghi nhận

14


Barreira và Kover. Theo hai tác giả này, tầm soát khiếm thính ở giai
đoạn sơ sinh và trẻ nhỏ có khả năng bỏ sót những trường hợp khiếm
thính tiến triển do đột biến gen gây ra vì thính lực của bệnh nhân có
thể “bình thường” khi được khảo sát nhưng sau đó sẽ giảm dần và
tiến triển đến nặng hoặc sâu trước tuổi dậy thì. Việc đưa quy trình
khảo sát đột biến gen vào chương trình tầm soát khiếm thính cho phép
dự đoán tình trạng thính lực của trẻ nhằm chủ động trong quá trình
theo dõi và điều trị thích hợp.
4.2. ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN
Sau 4 giai đoạn khảo sát đột biến gen chúng tôi ghi nhận được 75
trường hợp có đột biến gen, chiếm tỷ lệ 82,42%. Kết quả này tương tự
với 2 nghiên cứu của Choi và Siqi Chen thực hiện tại Hàn Quốc và Trung
Quốc nhưng lại khác với các nghiên cứu được tiến hành tại Mỹ và Nhật
của D.Mehta và Naoko Sakuma. Sự khác biệt kết quả giữa các nghiên cứu
có thể do số lượng gen khảo sát, cỡ mẫu và đặc điểm địa lý, dân tộc.
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 16 trường hợp (17,58%) chưa phát
hiện đột biến gen. Theo báo cáo của Barbara Vona (2015), có thể khẳng

định nguyên nhân gây khiếm thính là do di truyền khi xác định được đột
biến gây bệnh trên bệnh nhân. Tuy nhiên do giới hạn về số lượng gen
khảo sát nên hoàn toàn không thể loại trừ nguyên nhân di truyền khi
không phát hiện được đột biến vì bệnh nhân có thể bị đột biến gen gây
khiếm thính khác ngoài danh mục nhóm gen đã được khảo sát.

Hình 0.4. Đặc điểm đột biến gen được phát hiện trong nghiên cứu

15


Trong 75 trường hợp có đột biến gen, khi tra cứu dữ liệu ngân
hàng gen NCBI, chúng tôi đã ghi nhận có 61 trường hợp mang gen gây
khiếm thính đơn thuần (81,33%) và 14 trường hợp mang gen gây khiếm
thính mang tính hội chứng (18,67%). Tuy nhiên ngoài 3 bệnh nhân
(3,99%) có màu mắt xanh bất thường (hội chứng Waardenburg), tất cả
những trường hợp có đột biến gen gây khiếm thính mang tính hội chứng
còn lại đều không ghi nhận được bất thường khác trên lâm sàng. Kết quả
của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu khác của Miyagawa, C.Wu và
D.Mehta. Theo các tác giả này, tình trạng khiếm thính thường xuất hiện
sớm hơn các biểu hiện khác do vậy trên lâm sàng rất khó phát hiện những
bệnh lý tiềm ẩn liên quan đến hội chứng nếu không thực hiện xét nghiệm
gen. Xét nghiệm gen không đơn thuần chỉ xác định nguyên nhân, có ý
nghĩa trong việc lựa chọn phương pháp điều trị khiếm thính mà còn phát
hiện, can thiệp sớm bất thường ở hệ cơ quan khác do đột biến gen gây ra.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, đột biến gen GJB2 được phát
hiện nhiều nhất chiếm tỷ lệ 61,33%, kế tiếp là đột biến gen MY015A
(6,65%), MYO7A (3,99%), SLC26A4 (2,66%), đột biến di truyền trên
nhiễm sắc thể giới tính (POU3F4) chiếm 1,33%, đột biến di truyền trên
ty thể (12S rRNA 1555A>G) chiếm 1,33% và đột biến của 17 gen còn lại

chiếm tỷ lệ 22,71%. Kết quả của chúng tôi có nhiều điểm tương đồng
với các nghiên cứu được thực hiện tại Trung Quốc, Đài Loan, Nhật Bản
của C.Wu, Feng Xin, Moteki nhưng lại khác với nghiên cứu Choi,
C.Sloan thực hiện tại Hàn Quốc và Mỹ. Sự khác biệt về các gen đột biến
gây khiếm thính thường gặp giữa các nước là lý do khiến ACMG và các
chuyên gia về di truyền, thính học cho rằng mỗi quốc gia cần thực hiện
nghiên cứu khảo sát đột biến gen gây khiếm thính ở nhiều dân tộc và khu
vực khác nhau để xác định nhóm đột biến gen gây khiếm thính thường
gặp nhằm xây dựng quy trình khảo sát đột biến gen phù hợp với điều kiện
kinh tế và đặc điểm di truyền của cộng đồng, dân cư đang sinh sống tại
quốc gia đó.

16


Bảng 4.2. Các gen gây khiếm thính thường gặp ở một số quốc gia
GEN ĐỘT BIẾN
QUỐC GIA
TÁC GIẢ
THƯỜNG GẶP
Đài Loan
Iran
Nhật Bản
Trung Quốc
Hàn Quốc
Mỹ
Việt Nam

GJB2, SLC26A4

Wu (2008, 2011)

GJB2, SLC26A4, TECTA,
PJVK
GJB2, SLC26A4, 12S rRNA
1555A>G, MYO15, CDH23
GJB2, SLC26A4, 12S_rRNA
1555A>G
SLC26A4, GJB2,
CDH7,CDH23
GJB2, STRC, SLC26A4,
TECTA
GJB2, MYO15A, MYO7A,
SLC26A4

Nerah Mahdie
(2010)
Moteki (2016)
Feng Xin (2013)
Yi Jiang (2015)
Choi (2014)
Jinsei Jung (2017)
C.Sloan (2016)
Chúng tôi (2017)

Với kết quả nghiên cứu này, để giảm chi phí và thời gian dành
cho việc xét nghiệm gen, chúng tôi xin đề xuất xây dựng quy trình khảo
sát đột biến gen gây khiếm thính theo từng giai đoạn:
1. Bên cạnh việc đánh giá tình trạng khiếm thính, cần thăm khám toàn
diện để tìm những những triệu chứng bất thường có thể gợi ý đến các

hội chứng thường gặp như Waardenburg, Pendred, Usher… để khảo
sát đột biến gen liên quan đến hội chứng đó. Nếu tìm được đột biến
gen có ý nghĩa gây bệnh thì sẽ xác định chẩn đoán. Trong trường hợp
không phát hiện được đột biến thì bệnh nhân sẽ được tiếp tục khảo
sát đột biến gen ở giai đoạn 2.
2. Việc khảo sát gen ở giai đoạn 2 được bắt đầu với những đột biến
thường gặp của GJB2 (đã được ghi nhận trong nghiên cứu của
Nguyễn Thuỳ Dương và của chúng tôi) gồm c.109G>A, c.79G>A và
c.341A>G trước khi tiến hành khảo sát các đột biến còn lại của gen
GJB2 để giảm thiểu chi phí dành cho việc xét nghiệm.

17


3. Do gen trên ty thể có kích thước nhỏ, chi phí xét nghiệm không cao
nên có thể xét nghiệm gen 12S_rRNA được khuyến cáo nên thực hiện
trước tiên đối với những bệnh nhân có tiền căn khiếm thính mang tính
gia đình, giảm thính lực sau sử dụng thuốc aminoglycoside.
4. Nếu không phát hiện có đột biến ở giai đoạn 3, bệnh nhân tiếp tục
được khảo sát lần lượt đột biến của gen MYO15A, MYO7A, SLC26A4.
5. Sau giai đoạn 4, nếu chưa phát hiện có đột biến, bệnh nhân sẽ được
khảo sát các đột biến gen khác bằng kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới
(NGS).

Hình 0.5. Quy trình khảo sát đột biến gen có thể thực hiện tại Việt Nam
Xác định đột biến gen không những giúp chúng ta giải đáp được
thắc mắc của phụ huynh tại sao trẻ bị khiếm thính mà còn hỗ trợ cho việc
tiên lượng diễn tiến của tình trạng khiếm thính và sức khoẻ của trẻ trong
tương lai. Hiện tại, cấy điện ốc tai vẫn được xem là một phương pháp điều
trị khiếm thính hữu hiệu và hiệu quả của phẫu thuật này ở trẻ có đột biến

gen GJB2 hoặc SLC26A4 sẽ cao hơn so với ở trẻ khiếm thính do những
nguyên nhân khác. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy đột biến
GJB2 là nguyên nhân gây khiếm thính bẩm sinh thường gặp nhất ở Việt
Nam do vậy có thể tiên lượng khả năng thành công của phương pháp cấy
điện ốc tai cho trẻ khiếm thính ở Việt Nam sẽ cao hơn so với những nước

18


có tỷ lệ đột biến gen GJB2 thấp hơn. Thực hiện xét nghiệm đột biến gen
trước khi cấy điện ốc tai giúp phẫu thuật viên có thêm thông tin để tư vấn
cho bệnh nhân, đồng thời dự phòng nguy cơ có thể xảy ra trong và sau
phẫu thuật liên quan đến những bất thường do đột biến gen gây ra.
4.3.TƯƠNG QUAN VỀ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ THÍNH HỌC
GIỮA TRẺ CÓ ĐỘT BIẾN GEN VÀ TRẺ CHƯA XÁC ĐỊNH
ĐƯỢC CÓ ĐỘT BIẾN GEN
4.3.1. Tương quan giữa đột biến gen và tình trạng khiếm thính
+ Mức độ khiếm thính
Đa số các trường hợp phát hiện có đột biến gen đều khiếm thính ở
mức độ từ nặng đến sâu (89,34%), chỉ có 8 trường hợp khiếm thính ở mức
độ trung bình chiếm tỷ lệ 10,66%. Kết quả của chúng tôi phù hợp với
nhiều nghiên cứu khác trên thế giới của D.Mehta. C.Sloan, Calin Lazar.
Theo các tác giả này, đột biến gen là nguyên nhân chủ yếu gây khiếm
thính nặng hoặc sâu. Điều này không chỉ ảnh hưởng nhiều đến sự phát
triển ngôn ngữ và chất lượng cuộc sống của trẻ mà còn là gánh nặng về
tâm lý và kinh tế cho gia đình của trẻ. Do đó chủ động tầm soát và can
thiệp khiếm thính thông qua việc tham vấn di truyền trước khi mang thai
hoặc trong thai kỳ, đặc biệt đối với những trường hợp có tiền căn gia đình
là rất cần thiết.
Tầm soát gen gây khiếm thính trong thai kỳ đã được thực hiện ở nhiều

quốc gia trên thế giới từ năm 2003, tập trung chủ yếu vào những đột biến
gen thường gặp đặc trưng ở từng dân tộc hay từng quốc gia như GJB2,
GJB3, SLC26A4, 12S_rRNA. Theo nghiên cứu của Y.Fang (2017), tầm
soát đột biến gen gây khiếm thính ở phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh có
thể tiết kiệm đáng kể chi phí dành cho Y tế và chăm sóc sức khoẻ ban
đầu.
Dựa theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi, bước đầu có thể tầm soát
gen GJB2, MYO15A, MYO7A, SLC26A4, 12S_rRNA 1555A>G trong
thai kỳ cho những trường hợp có nguy cơ sinh con bị khiếm thính cao như:
• Vợ, chồng hoặc cả hai bị khiếm thính bẩm sinh;
• Đã từng sinh con bị khiếm thính bẩm sinh;

19


•

Tiền căn gia đình có người bị khiếm thính bẩm sinh.

Hình 0.6. Quy trình khảo sát đột biến gen gây khiếm thính tiền sản
+

Thời điểm khiếm thính: Đa số các trường hợp có đột biến gen trong
nghiên cứu của chúng tôi đều khiếm thính trước ngôn ngữ (88%), chỉ
có 9 trường hợp khiếm thính tiến triển xảy ra ở giai đoạn sau ngôn
ngữ chiếm tỷ lệ 12 %. Đột biến gen được tìm thấy trong những trường
hợp khiếm thính tiến triển bao gồm GJB2, MYH14, MYO15A và
SLC26A4. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu
được thực hiện ở Mỹ, Nhật, Hàn Quốc, Malaysia, Đài Loan của
Pandey, C.Sloan, Choi…Theo các tác giả này, đột biến gen thường

gây khiếm thính trước ngôn ngữ, chỉ có một tỷ lệ nhỏ gây giảm thính
lực tiến triển dẫn đến khiếm thính nặng hoặc sâu trước tuổi dậy thì.
Nếu không thực hiện tầm soát đột biến gen sẽ có nhiều trường hợp
khiếm thính bị bỏ qua hoặc phát hiện trễ gây ảnh hưởng đến sự phát
triển ngôn ngữ, chất lượng cuộc sống và hiệu quả điều trị.
4.3.2. Tương quan về đặc điểm lâm sàng và thính học giữa trẻ có đột
biến gen và trẻ chưa xác định được có đột biến gen
4.3.2.1.Tương quan về lâm sàng: Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận
thời điểm phát hiện khiếm thính trung bình ở trẻ có đột biến gen (30,48
tháng) muộn hơn so với nhóm trẻ chưa xác định được đột biến gen (18,19

20


tháng), P<0,05. Mặc dù có sự khác biệt về thời điểm phát hiện nhưng
giữa hai nhóm trẻ này lại không có sự khác biệt về lý do phát hiện, tiền
căn gia đình có người bị khiếm thính bẩm sinh, các dị tật và bệnh lý kèm
theo. Ghi nhận của chúng tôi có nhiều điểm tương đồng với các nghiên
cứu của Antoni, Cushingm Kenna, Lammens. Theo các tác giả này, nguy
cơ khiếm thính sẽ cao hơn nếu gia đình có người bị khiếm thính bẩm sinh.
Tuy nhiên không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ của yếu tố tiền căn gia
đình giữa 2 nhóm bệnh nhân khiếm thính do di truyền và do các nguyên
nhân khác. Trên thực tế rất khó dựa vào lâm sàng để xác định nguyên
nhân gây khiếm thính, đặc biệt đối với những trường hợp khiếm thính
trước ngôn ngữ và không ghi nhận có yếu tố nguy cơ nào. Đột biến gen
có thể gây ra những bất thường ở những cơ quan khác nhưng phần lớn
triệu chứng sẽ xuất hiện muộn hơn biểu hiện khiếm thính. Do đó nhiều
quốc gia đã đưa quy trình khảo sát gen vào chương trình tầm soát khiếm
thính ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ nhằm xác định nguyên nhân gây khiếm
thính, phát hiện sớm những bệnh lý tiềm ẩn liên quan đến đột biến gen

gây ra để có kế hoạch theo dõi, kiểm soát và can thiệp thích hợp. Tỷ lệ
đột biến gen cao trong nghiên cứu của chúng tôi (82,42%) là cơ sở để đề
xuất thực hiện xét nghiệm gen đối với trẻ khiếm thính nhưng chưa xác
định được nguyên nhân trên lâm sàng.
4.3.2.2. Tương quan về tình trạng thính học
+

Mức độ khiếm thính: Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận không có
sự khác biệt về mức độ khiếm thính giữa trẻ có đột biến gen và trẻ
chưa xác định được đột biến gen, (P>0,05). Kết quả này phù hợp với
nghiên cứu khác trên thế giới của Wan Du, D.Mehta, Amboise
Wonkam. Nhiều quốc gia đã đưa việc khảo sát gen vào quy trình tầm
soát và can thiệp khiếm thính. Tuy nhiên hiện tại điều này rất khó
thực hiện ở Việt Nam do chi phí dành cho việc xét nghiệm gen còn
quá cao. Với ghi nhận đa số trường hợp trong nghiên cứu đều khiếm
thính ở mức độ nặng hoặc sâu, để giảm chi phí và thời gian dành cho
việc chẩn đoán, chúng tôi xin đề xuất bước đầu chỉ khảo sát đột biến
gen đối với bệnh nhân khiếm thính từ mức độ nặng trở lên.

21


+

Thời điểm khiếm thính: Chúng tôi đã ghi nhận 90,1% trường hợp
khiếm thính trước ngôn ngữ, 9,9% trường hợp khiếm thính tiến triển
và không có sự khác biệt về thời điểm khiếm thính giữa trẻ có đột
biến gen và trẻ chưa xác định có đột biến gen, (P>0,05). Kết quả này
có nhiều điểm tương đồng với các nghiên cứu khác trên thế giới. Theo
Chang KW, Naz S và Pandey S, đa số trường hợp khiếm thính không

mắc phải ở trẻ em đều xảy ra ở giai đoạn trước ngôn ngữ; riêng các
trường hợp khiếm thính tiến triển thường liên quan đến đột biến gen
mang tính trội gây ra. Tương tự với ghi nhận với các tác giả trên,
những trường hợp khiếm thính tiến triển trong nghiên cứu chúng tôi
đều có đột biến gen gây bệnh. Dựa trên kết quả ghi nhận, chúng tôi
đề xuất khảo sát đột biến gen để xác định nguyên nhân đối với bệnh
nhân giảm thính lực tiến triển nhưng lâm sàng không ghi nhận được
lý do nào giải thích được tình trạng này. Khi thực hiện, có thể bắt đầu
với gen GJB2, SLC26A4 trước khi tiến hành trên các gen khác. Đây
là 2 gen có tỷ lệ đột biến cao trong nghiên cứu của chúng tôi và
thường được ghi nhận ở những bệnh nhân khiếm thính tiến triển trong
các nghiên cứu khác trên thế giới.

KẾT LUẬN
Trong thời gian từ 5/2014- 3/2017, chúng tôi đã thu thập được 91 trường
hợp khiếm thính đáp ứng tiêu chí chọn mẫu (không có bất kỳ yếu tố nguy
cơ gây khiếm thính thuộc nhóm mắc phải theo khuyến cáo của JCIH,
Kenna MA) và ghi nhận kết quả như sau:
1. Đặc điểm lâm sàng và thính học của trẻ khiếm thính không mắc
phải
+ Đặc điểm lâm sàng: Thời gian phát hiện khiếm thính trung bình:
28,32 tháng; Lý do phát hiện khiếm thính: 63,7% chậm nói, 18,7%
không phản ứng âm thanh, các nguyên nhân khác 17,6%; Dị tật bẩm
sinh: 5/91 trường hợp, chiếm tỷ lệ 5,5% (3 trường hợp mắt xanh và 2
trường hợp lổ tiểu thấp); Tiền căn gia đình có người khiếm thính bẩm
sinh: 12,1%.

22

+

Đặc điểm thính học: 100% khiếm thính cả hai tai; trên 90% khiếm
thính mức độ nặng hoặc sâu (tai phải: 94,5%, tai trái: 92,3%); 90,1%
khiếm thính trước ngôn ngữ, 9,9% khiếm thính tiến triển.
2. Đột biến gen thường gặp ở trẻ khiếm thính không mắc phải
75/91 trường hợp có đột biến gen chiếm tỷ lệ 82,42%; đột biến gen gây
khiếm thính đơn thuần chiếm 81,33%, đột biến gen gây khiếm thính mang
tính hội chứng chiếm 18,67%.
GJB2 là đột biến gen thường gặp nhất trong nghiên cứu chiếm tỷ lệ
61,33%. c.109G>A, c.79G>A và c.341A>G là 3 đột biến được ghi
nhận nhiều nhất trong nhóm bệnh nhân có đột biến gen GJB2.
- MYO15A (6,65%), MYO7A (3,99%), SLC26A4 (2,66%), POU3F4
(1,33%), 12S_rRNA (1,33%) và đột biến của các gen còn lại (BSND,
COL9A3, ESPN, ESRRB, GJB3, KCNJ10, MYO3A, MYH14, OTOA,
OTOF, PCDH15, PJVK, WHRN, SLC26A5, TECTA, TMC1) được
phát hiện rải rác chiếm tỷ lệ 22,71%.
3. Tương quan về đặc điểm lâm sàng và thính học giữa trẻ có đột
biến gen và trẻ chưa xác định được đột biến gen:
+ Tương quan giữa tình trạng kiếm thính và đột biến gen: Mức độ
khiếm thính: 89,34% nặng hoặc sâu, 10,66% trung bình; Thời điểm
khiếm thính: 88% trước ngôn ngữ, 12% tiến triển; Đột biến gen ghi
những ở những trường hợp khiếm thính tiến triển: GJB2, SLC26A4,
MYO15A, MYH14.
+ Tương quan về lâm sàng và thính học giữa trẻ có đột biến gen và
trẻ chưa xác định được đột biến gen: Tương quan về lâm sàng: 14
bệnh nhân (18,67%) có đột biến gen mang tính hội chứng nhưng chỉ
có 3 trường hợp có biểu hiện bất thường trên lâm sàng (màu mắt xanhhội chứng Waardenburg), không có sự khác biệt về dị tật bẩm sinh
giữa trẻ có đột biến và không có đột biến (P=0,351); Thời gian phát
hiện khiếm thính trung bình ở nhóm có đột biến gen (30,48 tháng)

muộn hơn so với nhóm không có đột biến gen (18,19 tháng), P=0,023;
không có sự khác biệt về lý do phát hiện khiếm thính và tiền căn gia
đình có người khiếm thính bẩm sinh (P>0,05); Tương quan về thính học:
Không có sự khác biệt về mức độ và thời điểm khiếm thính (P>0,05).
-

23