Nghiên cứu điều chế và tiêu chuẩn hóa acid azelaic

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ TIÊU CHUẨN HÓA ACID AZELAIC
Trương Phương*, Trần Thế Vinh*, Nguyễn Hữu Lạc Thủy*, Lê Ngọc T ú*

TÓM TẮT
Mục tiêu: Nghiên cứu điều chế tổng hợp acid azelaic từ dầu thầu dầu trong điều kiện Việt Nam và tiêu
chuẩn hóa sản phẩm
Phương pháp: Xây dựng quy trình điều chế acid ricinoleic từ dầu thầu dầu. Định lượng acid ricinoleic
tổng hợp được bằng GC-MS. Xây dựng quy trình tổng hợp acid azelaic từ acid ricinoleic. Khảo sát và lựa chọn
các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng oxy hoá acid ricinoleic. Tối ưu hoá phản ứng oxy hoá acid ricinoleic thông
qua các bố trí thí nghiệm bậc nhất và bậc hai. Kiểm nghiệm sản phẩm acid azelaic tạo thành. Thẩm định quy
trình định lượng acid azelaic bằng HPLC. Xây dựng tiêu chuẩn cho nguyên liệu acid azelaic.
Kết quả: Xây dựng và tối ưu hóa quy trình điều chế acid azelaic từ dầu thầu dầu. Xây dựng tiêu chuẩn cho
nguyên liệu acid azelaic
Kết luận: Từ những nguyên liệu rẻ tiền, sẵn có ở Việt Nam như dầu thầu dầu, KMnO4, KOH đã xây dựng
qui trình điều chế acid azelaic một nguyên liệu phổ biến dùng trong mỹ phẩm. Qui trình đã được tối ưu hóa nên
đơn giản, phù hợp với điều kiện Việt Nam. Sản phẩm acid azelaic tổng hợp đã được tiêu chuẩn hóa giúp ích cho
việc ổn định qui trình sản xuất cũng như ổn định chất lượng sản phẩm
Từ khóa: Acid azelaic, acid dicarboxylic, acid ricinoleic, dầu thầu dầu

ABSTRACT
STUDY ON THE PREPATION AND STANDARDIZATION OF AZELAIC ACID
Truong Phuong, Tran The Vinh, Nguyen Huu Lac Thuy, Le Ngoc Tu
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh* Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 273 - 280
Objective: Study on the process for producing Azelacic acid from Castor oil in Vietnamese condition. Build
a standard for analyzing the product
Method: Setting the producing process for ricinoleic acid from castor oil. Determining the quantity of the
product ricinoleic acid by using GC-MS. Setting the producing process for azelaic acid from ricinoleic acid.

Screening the factors affecting the oxidative reaction of ricinoleic acid. Optimizing the oxidative reaction of
ricinoleic acid by using experimental design (the first order and the second order). Analyzing the derived product.
Validating the quantifying process of azelaic acid by using HPLC. Setting the standards for the material azelaic
acid.
Result: We studied and established the optimal process preparation of azelaic acid from Castor oil. Setting
the standards for azelaic acid
Conclusion: From cheap and available materials such as Castor oil, potassium permanganate (KMnO4) and
potassium hydroxide (KOH), we have synthesized azelaic acid which is a popular material for cosmetics. The
procedure has been optimized for simplicity and compatibility with Vietnamese conditions. The product azelaic
has been standardized for stabilizing the producing process as well as the quality of product.
Keywords: azelaic acid, dicarboxylic acid, ricinoleic acid, Castor oil
*Bộ môn Hóa Dược - Khoa Dược - Đại học Y Dược TP. HCM
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Trương Phương ĐT: 0908553419

Chuyên Đề Dược Khoa

Email:

273


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học
ĐẶT VẤN ĐỀ

Acid azelaic là một acid dicarboxylic no
mạch thẳng được tìm thấy trong lúa mì, lúa
mạch và mạch nha, và được tạo ra do một loài
nấm là Malassezia furfur (hay Pityrosporum ovale).

Nó có tác dụng trị bệnh da, kháng khuẩn và kích
thích mọc tóc, dùng dưới dạng cream 20%. Trên
thị trường hiện nay có nhiều biệt dược với thành
phần chính là acid azelaic có hiệu quả điều trị tốt
như Azelex, Finacea, Finevin, Skinoren(1,6)
Việc chiết xuất acid azelaic không kinh tế,
tuy nhiên acid azelaic có thể được tổng hợp từ
các acid béo như oleic, linoleic và ricinoleic(2,3,4,5,7).
Trong đó, acid ricinoleic được điều chế từ một
loại nguyên liệu phổ biến rẻ tiền ở Việt Nam là
dầu thầu dầu. Do đó, với mục tiêu tạo nguồn

nguyên liệu acid azelaic có chất lượng ổn định
cho ngành mỹ phẩm trong nước, chúng tôi tiến
hành nghiên cứu điều chế acid azelaic. Trong
nghiên cứu tổng hợp acid azelaic, chúng tôi đã
sử dụng qui hoạch thực nghiệm để tối ưu hóa
thí nghiệm với mong muốn có được một qui
trình ổn định. Ngoài ra, đề tài đã tạo ra một
nguyên liệu cho công nghiệp mỹ phẩm ở Việt
Nam.

ĐỐI TƯỢNG - NGUYÊN LIỆU - PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
Đối tượng và nguyên liệu
Đối tượng
Acid ricinoleic được tổng hợp từ phản ứng
thuỷ phân dầu thầu dầu.

+ CH3 OK

+ KOH

Acid azelaic được tổng hợp từ phản ứng oxy
hoá acid ricinoleic.
3

+ 8KMnO 4 + 4H2 O

3

+ 8MnO2 + 8KOH + 3CH 3 (CH 2 )5 CHOH-CH2 -COOH

Nguyên liệu
Dầu thầu dầu (Việt Nam)

- Hiệu suất phản ứng được xác định bằng
cách so sánh lượng sản phẩm sau tinh chế với

KOH, KMnO4 (Trung Quốc)

lượng sản phẩm theo lý thuyết

Acid azelaic đối chiếu (Acros Organics).

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Phương pháp nghiên cứu

Điều chế acid ricinoleic từ dầu thầu dầu

Chọn những thông số mà đa số các tài liệu
sử dụng. Tiến hành khảo sát các yếu tố ảnh
hưởng. Ở mỗi lần khảo sát, thay đổi thông số
cần tìm trong khi giữ nguyên các giá trị khác.

KOH, hỗn hợp sau đó được cho vào bình cầu và

- Mỗi lần khảo sát tiến hành 3 lần, lấy giá trị
trung bình.

dịch H2SO4, để yên cho hỗn hợp tách lớp, phần

- Xác định các yếu tố ảnh hưởng
- Bố trí các thí nghiệm theo bậc nhất và bậc
hai để tối ưu hoá yếu tố ảnh hưởng

274

Dầu thầu dầu được cho vào dung dịch
đun hồi lưu. Sau khi phản ứng kết thúc, rót hỗn
hợp phản ứng vào nước và acid hoá bằng dung
acid ricinoleic sẽ tách ra và nổi lên trên. Tách lấy
lớp acid, rửa với nước ấm và làm khan bằng
Na2SO4 khan.

Chuyên Đề Dược Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng

Thời gian phản ứng

Dung môi

Tiến hành thu lấy dịch phản ứng thuỷ phân
sau 1h, 2h, 3h và 4h. Triển khai SKLM các dịch
trên, so với mẫu đối chiếu là acid ricinoleic đã
được kiểm nghiệm bằng GC-MS.

Khảo sát phản ứng thuỷ phân dầu thầu dầu
lần lượt trong hai dung môi là cồn 96% và nước.
Với các điều kiện: Dầu thầu dầu = 50 g, KOH =
10 g, Dung môi = 100 ml.
Hoà 10 g KOH vào 100 ml dung môi cho đến
khi tan hoàn toàn, sau đó rót từ từ dung dịch
KOH vào bình cầu có chứa 50 g dầu thầu dầu,
đun hồi lưu trong 3 giờ, sau đó rót dịch phản
ứng vào 300 ml nước, dung dịch trở nên đục,
acid hoá bằng 10 ml dung dịch acid sulfuric đậm
đặc trong 30 ml nước. Thu lấy lượng acid béo
tách ra, rửa 2 lần với nước sạch, sau đó cho vào
10 g Na2SO4 khan để làm khan.
Tiến hành sắc ký lớp mỏng (SKLM) đối với
mỗi sản phẩm tạo thành và so với mẫu đối
chiếu là acid ricinoleic được kiểm nghiệm bằng

GC-MS.
Hệ dung môi khai triển: Benzen - Ethyl
acetat - Acid acetic (90:10:2).
Bản mỏng: Silicagel F254 Merck.
Thuốc thử hiện màu: xanh bromocresol.
Vết acid ricinoleic đối chiếu cho màu vàng
và vết dầu thầu dầu cho màu xanh với thuốc thử
xanh bromocresol. Từ kết quả của SKLM, chúng
tôi nhận thấy lượng acid ricinoleic tạo ra trong
dung môi nước rất ít, không đáng kể so với
lượng acid ricinoleic tạo ra trong dung môi cồn
96%. Vì vậy, chọn dung môi thuỷ phân dầu thầu
dầu là cồn 96%.
Lượng KOH
Tiến hành phản ứng thuỷ phân 50 g dầu
thầu dầu với lượng KOH lần lượt là 8,5 g, 9 g và
10 g. Mỗi phản ứng thực hiện 3 lần, ghi nhận
lượng acid ricinoleic tạo ra. (xem bảng 1)
Bảng 1. Lượng acid ricinoleic tạo ra đối với mỗi
lượng dùng KOH
Thí nghiệm
Lần 1
Lần 2
Lần 3
Trung bình

KOH = 8,5 g
43,50 g
47,24 g
41,15 g

43,96 g

KOH = 9 g
48,60 g
42,17 g
40,39 g
43,72 g

KOH = 10 g
43,12 g
40,47 g
48,22 g
43,94 g

Như vậy lượng KOH ảnh hưởng đến lượng
acid ricinoleic được tạo ra.

Chuyên Đề Dược Khoa

Hệ dung môi triển khai: Benzen - Ethyl
acetat - Acid acetic (90:10:2).
Bản mỏng: Silicagel F254 Merck.
Thuốc thử hiện màu: xanh bromocresol.
Kết quả của SKLM, cho thấy sau 1 giờ, sản
phẩm acid ricinoleic đã được tạo ra, tuy nhiên
phản ứng vẫn chưa xảy ra hoàn toàn. Tiếp tục
phản ứng, sau 2 giờ, lượng acid ricinoleic đã
được tạo ra hoàn toàn và dầu thầu dầu đã hết.
Sau đó, thời gian phản ứng có kéo dài ra cũng
không làm tăng thêm sản phẩm tạo ra. Các vết

sắc ký từ sau 2 giờ trở đi không có gì thay đổi.
Như vậy thời gian phản ứng có ảnh hưởng
đến lượng acid ricinoleic được tạo ra, tuy nhiên,
khi thời gian đã đạt tối ưu thì có tăng thêm nữa
thì hiệu suất cũng không tăng thêm. Vì vậy,
chúng tôi quyết định chọn thời gian phản ứng là
2 giờ.
Lượng H2SO4
Thay đổi lượng H2SO4 dùng acid hoá dung
dịch sau phản ứng, lượng acid sulfuric đậm đặc
dùng lần lượt là 5 ml, 10 ml và 15 ml. Ghi nhận
lượng acid ricinoleic thu được. (xem bảng 2)
Bảng 2. Lượng acid ricinoleic thu được đối với mỗi
lượng H2SO4
Thí nghiệm
Lần 1
Lần 2
Lần 3
Trung bình

5 ml
42,50 g
39,91 g
47,87 g
43,43 g

10 ml
43,50 g
47,24 g
41,15 g

43,96 g

15 ml
44,12 g
45, 60 g
40, 27 g
43,33 g

Lượng acid sulfuric đậm đặc 5 ml là đủ để
acid hoá hoàn toàn dung dịch sau phản ứng, do
đó, khi dùng lượng H2SO4 nhiều hơn thì lượng
acid ricinoleic thu được cũng không tăng lên.
Tiến hành xác định hàm lượng acid
ricinoleic bằng GC-MS hàm lượng là 86,4%.
Với các điều kiện trên, lượng acid béo tạo ra có
hàm lượng acid ricinoleic cao. chúng tôi chọn các
điều kiện này để tiến hành thuỷ phân dầu thầu
dầu và không khảo sát sâu thêm. (xem bảng 3)

275


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Bảng 3. Các yếu tố thích hợp cho tổng hợp acid
ricinoleic
Các yếu tố khảo sát
Lượng dầu thầu dầu

Dung môi
Lượng KOH
Thời gian phản ứng
Lượng H2SO4

Tổng hợp acid azelaic từ acid ricinoleic
Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng

Kết quả
50g
cồn 96%
8,5 g
2h
5 ml

Lượng KMnO4 sử dụng
Tiến hành: cố định thời gian phản ứng là 30
phút và nhiệt độ phản ứng là nhiệt độ phòng,
lần lượt thay đổi lượng dùng KMnO4 từ 6,12 g
đến 9,79 g, ghi nhận lượng acid azelaic thu được
và tính hiệu suất.

Bảng 4. Kết quả khảo sát lượng KMnO4 sử dụng
Thí nghiệm
Lần 1
Lần 2
Lần 3
Trung bình

6,12 g

Mazelaic (g) Hiệu suất %
0,8341
30,6
1,1306
41,4
1,0880
39,9
1,0176
37,3

7,34 g
8,57 g
9,79 g
Mazelaic (g) Hiệu suất % Mazelaic (g) Hiệu suất % Mazelaic (g) Hiệu suất %
0,8299
30,4
0,8120
29,7
0,5387
19,7
1,1890
43,6
0,7619
27,9
0,7114
26,1
1,1214
41,1
1,1063
40,5

0,9173
33,6
1,0468
38,4
0,8934
32,7
0,7225
26,5

Từ bảng kết quả trên, chúng tôi nhận thấy
khi tăng lượng KMnO4 từ 6,12 g lên 7,34 g thì
hiệu suất sản phẩm tăng lên từ 37,3% lên 38,4%.
Tuy nhiên, nếu tiếp tục tăng lượng KMnO4 lên
nữa thì hiệu suất lại giảm xuống, từ 38,4%
xuống 26,5%.

Thời gian phản ứng
Cố định lượng KMnO4 là 7,34 g và nhiệt độ
phản ứng là nhiệt độ phòng, lần lượt thay đổi
thời gian phản ứng từ 15 phút đến 60 phút, ghi
nhận lượng acid azelaic thu được và tính hiệu
suất.

Bảng 5. Kết quả khảo sát thời gian phản ứng
Thí nghiệm
Lần 1
Lần 2
Lần 3
Trung bình

T1 = 15 phút
T2 = 30 phút
Mazelaic (g) Hiệu suất % Mazelaic (g) Hiệu suất %
1,0842
39,7
0,8299
30,4
1,2097
44,3
1,1890
43,6
1,0185
37,3
1,1214
41,1
1,1041
40,4
1,0468
38,4

Khi tăng dần thời gian phản ứng từ 15 phút
lên 60 phút, chúng tôi nhận thấy hiệu suất phản
ứng có xu hướng giảm dần, từ 40,4% xuống còn
38,2%. Như vậy thời gian phản ứng có ảnh
hưởng đến hiệu suất phản ứng, chúng tôi chọn
thời gian phản ứng là 15 phút cho những khảo
sát về sau.

T3 = 45 phút
T4 = 60 phút

Mazelaic (g) Hiệu suất % Mazelaic (g) Hiệu suất %
1,0313
37,8
1,1593
42,5
1,0631
38,9
0,9774
35,8
1,1254
41,2
0,9967
36,5
1,0733
39,3
1,0445
38,2

Nhiệt độ phản ứng
Cố định lượng KMnO4 là 7,34 g và thời gian
phản ứng là 15 phút, lần lượt tiến hành phản
ứng ở 0 oC (nhiệt độ tan chảy của nước đá), 30 oC
(nhiệt độ phòng) và 100 oC (nhiệt độ sôi của
nước), ghi nhận lượng acid azelaic thu được.

Bảng 6. Kết quả khảo sát nhiệt độ phản ứng
Thí nghiệm
Lần 1
Lần 2
Lần 3

Trung bình

t1 = 0 oC
Mazelaic (g)
Hiệu suất %
1,0032
36,7
1,2309
45,1
1,1023
40,4
1,1121
40,7

t2 = 30 oC
Mazelaic (g)
Hiệu suất %
1,0842
39,7
1,2097
44,3
1,0185
37,3
1,1041
40,4

Khi thay đổi nhiệt độ phản ứng từ 0 oC
(nhiệt độ tan chảy của nước đá) đến 30 oC (nhiệt
độ phòng) và đến 100 oC (nhiệt độ sôi của nước),

276

t3 = 100 oC
Mazelaic (g)
Hiệu suất %
0,9998
36,6
1,1176
40,9
1,2003
44
1,1059
40,5

chúng tôi nhận thấy hiệu suất phản ứng thay
đổi không đáng kể, các hiệu suất lần lượt là
40,7%, 40,4% và 40,5%.

Chuyên Đề Dược Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Nhiệt độ môi trường ngoài không ảnh
hưởng đến hiệu suất phản ứng, chúng tôi quyết
định chọn nhiệt độ phản ứng là 30 oC (nhiệt độ
phòng) để tiến hành các khảo sát tiếp theo.

Tối ưu hoá phản ứng
Bố trí thí nghiệm bậc nhất
Đại lượng tối ưu Y: hiệu suất sản phẩm acid

azelaic
Các thông số khảo sát:
X1: tỉ lệ cơ chất KMnO4
X2: thời gian phản ứng
Bố trí ma trận thí nghiệm (TN)
Trong khảo sát này, chúng tôi chọn phương
pháp bố trí thí nghiệm kiểu yếu tố đủ, vì số yếu

Nghiên cứu Y học

tố cần khảo sát là 2 yếu tố (khối lượng KMnO4
và thời gian phản ứng) nên số thí nghiệm cần
phải tiến hành là 4 thí nghiệm.
Thí nghiệm 1: tiến hành phản ứng với X1 =
7,95 g và X2 = 20 phút
Thí nghiệm 2: tiến hành phản ứng với X1 =
6,73 g và X2 = 20 phút
Thí nghiệm 3: tiến hành phản ứng với X1 =
7,95 g và X2 = 10 phút
Thí nghiệm 4: tiến hành phản ứng với X1 =
6,73 g và X2 = 10 phút
Mỗi thí nghiệm tiến hành 3 lần và lấy kết
quả trung bình. Hiệu suất thu được của các thí
nghiệm được thể hiện trong bảng sau:

Bảng7. Hiệu suất thu được của các thí nghiệm bố trí theo ma trận
TN1
TN2
TN3
TN4

Mazelaic (g) Hiệu suất % Mazelaic (g) Hiệu suất % Mazelaic (g) Hiệu suất % Mazelaic (g) Hiệu suất %
1,0581
38,8
1,0727
39,3
1,1110
40,7
1,1548
42,3
1,1228
41,1
1,2282
45
1,4622
53,6
1,0227
37,5
1,4583
53,4
1,1246
41,2
1,3770
50,4
0,9726
35,6
1,2131
44,4
1,1418
41,8
1,3167

48,2
1,0500
38,5

Thí nghiệm
Lần 1
Lần 2
Lần 3
Trung bình

Từ bảng kết quả trên, chúng tôi tìm được:

39,7 + 44,3 + 37,3 + 36,6 + 42,8
b0 = y =
= 40,14
5

S y2 =

∑ ( yu − y) 2
N0 −1

→ S bi =

Sy

⇒ TTN1 =

b1

TTN 2 =

b2
S bi

N
S bi
=

=
=

= 11,293

sẽ bị loại bỏ trong phương trình hồi quy. Điều
này có nghĩa là các mức cơ bản mà chúng tôi xác
định được trong phản ứng oxy hoá acid
ricinoleic đã nằm trong vùng tối ưu và các thay
đổi nhỏ trong vùng này đều không có ý nghĩa

11,293
= 1,68
4
3,075
= 1,83
1,68

0,125
= 0,074
1,68

Tra bảng Student với xác suất p = 0,95 và bậc
tự do f = N0 – 1 = 4, ta được

ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. Vì vậy,
chúng tôi tiến hành bố trí thí nghiệm bậc hai để
khảo sát sâu hơn và tìm điểm cực trị cho phản
ứng trong vùng tối ưu này.
Bố trí thí nghiệm bậc hai theo mô hình Central
Composite Design với sự hỗ trợ của phần mềm JMP
4.0
Chúng tôi tiếp tục khảo sát sự ảnh hưởng

TLT = T(p,f)= 2,78

khối lượng KMnO4 và thời gian lên hiệu suất

So sánh: TTN1 < T(p,f) (1,83 < 2,78)

phản ứng. Từ các khảo sát ở trên, chúng tôi đã

TTN2 < T(p,f) (0,074 < 2,78)

xác định được khoảng giá trị hợp lý cho từng

Cả hai giá trị TTN1 và TTN2 đều nhỏ hơn T(p,f),

yếu tố và mã hoá nó như sau:

tức là các hệ số b1 và b2 đều không có ý nghĩa và

Chuyên Đề Dược Khoa

277


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

Bảng 8. Khoảng giá trị các yếu tố khảo sát (đã mã
hoá)
Các mức
Yếu tố

Mức Mức cơ Mức
dưới -1 sở 0 trên+1

X1 – Khối lượng KMnO4 (g)

6,73

7,34

7,95

X2 – Thời gian phản ứng(phút)

10

15

20

Tiến hành bố trí thí nghiệm theo ma trận và
ghi nhận kết quả, các mã thí nghiệm do phần
mềm JMP 4.0 quy ước.

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20

Mã thí

nghiệm
0a
-+
00
-+
++
+++
0A
A0
a0
-0a
0A
-00
+A0
00
a0
00

KMnO4 (g)
7,34
6,73
7,34
6,73
7,95
7,95
7,95
7,34
7,95
6,73
6,73

7,34
7,34
6,73
7,34
7,95
7,95
7,34
6,73
7,34

Thời gian
(phút)
10
20
15
20
20
10
20
20
15
15
10
10
20
10
15
10
15
15

15
15

Mô hình thể hiện tính tương quan giữa các
yếu tố lên hiệu suất phản ứng được thể hiện
trong hình 3 cho thấy sự tương quan giữa các
yếu tố lên đáp ứng hiệu suất có ý nghĩa ở độ tin
cậy 95%. Tuy nhiên, sự tương thích này chưa
thật sự chặt chẽ, thể hiện thông qua hệ số
R2=0,66.

Bảng 9. Kết quả bố trí thí nghiệm
STT

Kết quả phân tích ảnh hưởng của các yếu tố khảo sát
đến hiệu suất phản ứng

Hiệu suất
%
43,2
45,0
39,7
41,2
41,1
53,6
53,4
44,3
45,5
33,4
42,3

40,8
38,8
37,5
37,3
50,4
45,6
36,6
42,1
42,8

Hình 1. Mô hình thể hiện tính tương thích giữa các
yếu tố lên hiệu suất
Những phân tích trong bảng 4.10 dưới đây
cho thấy rõ hơn mức độ tác động của từng yếu
tố lên hiệu suất phản ứng. Theo đó, ảnh hưởng
của các thông số khảo sát lên hiệu suất là có ý
nghĩa khi p < 0,05.

Hình 2. Tác động của các yếu tố lên đáp ứng hiệu suất.
lên hiệu suất với độ tin cậy 95%, yếu tố thời
Theo phân tích từ hình 2, chúng tôi nhận
gian ảnh hưởng không ý nghĩa (p > 0,05). Do
thấy khối lượng KMnO4 ảnh hưởng có ý nghĩa

278

Chuyên Đề Dược Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

đó, phương trình bề mặt đáp ứng đối với hiệu
suất được thiết lập như sau:
Y = 38,746 + 4,008X1
với X1 là khối lượng KMnO4.

Mặc dù yếu tố thời gian ảnh hưởng không
ý nghĩa lên hiệu suất phản ứng, chúng ta vẫn
có thể dự đoán những điều kiện tiến hành cho
hiệu suất tối ưu thông qua sử dụng chức năng
“Maximize Desirability” trên giản đồ đường
đồng mức (Conour Profile).

Nghiên cứu Y học

phần này chúng tôi tiến hành xây dựng tiêu
chuẩn cho sản phẩm trên cơ sở:
Các chuyên luận dược điển Việt Nam.
Các tài liệu về tiêu chuẩn hóa và thẩm định
qui trình kiểm nghiệm.
Các phân tích về qui trình tổng hợp acid
azelaic.
Tuy nhiên trong khuôn khổ bài này chúng
tôi không trình bày quá trình thẩm định qui
trình kiểm nghiệm mà chỉ nêu các kết quả
kiểm nghiệm.

Cảm quan
Bột kết tinh màu trắng, có mùi đặc trưng, ít
tan trong nước, tan trong cồn.

Hình 3. Giản đồ tối ưu hoá các yếu tố lên đáp ứng
hiệu suất.
Theo hình 3, khi cố định thời gian là 10
phút, hiệu suất phản ứng sẽ tăng dần khi
tăng khối lượng KMnO4. Trong khi đó, khi cố
định khối lượng KMnO4 là 7,95 g, hiệu suất
phản ứng sẽ giảm dần khi tăng thời gian từ
10 phút đến 20 phút. Như vậy, hiệu suất
phản ứng sẽ đạt cao nhất khoảng 51,7% khi
khối lượng KMnO4 dùng cho phản ứng là
7,95 g (cho 5 g acid ricinoleic) và thời gian
phản ứng là 10 phút.
Chúng tôi tiến hành trên thực nghiệm với
các điều kiện dự đoán như trên. (xem bảng 10)
Bảng 10. Hiệu suất phản ứng ở điều kiện tối ưu.
Thí nghiệm
Lần 1
Lần 2
Lần 3
Trung bình

Mazelaic (g)
1,3758
1,4591
1,3671
1,4001

Hiệu suất %
50,4
53,4

50,1
51,3

Hiệu suất trung bình thu nhận được là
51,3%, hiệu suất này phù hợp với dự đoán.

Kiểm nghiệm acid azelaic tổng hợp được
Acid azelaic chưa có trong các dược điển
nên chưa có tiêu chuẩn chính thức. Trong

Chuyên Đề Dược Khoa

Định tính
- Phổ hồng ngoại của mẫu thử phù hợp với
phổ hồng ngoại của acid azelaic đối chiếu (của
hãng Acros).
- Sắc ký lớp mỏng: tiến hành SKLM mẫu thử
và mẫu chuẩn trên 3 hệ dung môi khác nhau,
vết mẫu thử có màu sắc và Rf tương đương với
vết mẫu chuẩn trên cùng một sắc ký đồ.
- Nhiệt độ nóng chảy: 102,5.

Thử tinh khiết
- Xác định mất khối lượng do làm khô: 2,61%.
-Xác định giới hạn kim loại nặng: thấp hơn 0,3
phần triệu.
-Xác định giới hạn sulfat: thấp hơn 25 phần
triệu.
-Xác định giới hạn tạp chất liên quan: Dựa
vào sắc ký đồ của HPLC, so sánh diện tích

đỉnh của vết tạp với diện tích đỉnh tổng cộng ở
cùng một bước sóng để xác định giới hạn tạp
chất liên quan. Không tìm thấy đỉnh phụ.

Định lượng
Bằng phương pháp HPLC, cho hàm lượng
95,2%.

KẾT LUẬN
Từ những nguyên liệu rẻ tiền, sẵn có ở Việt
Nam như dầu thầu dầu, KMnO4, KOH đã thu
được acid azelaic một nguyên liệu phổ biến
dùng trong mỹ phẩm. Qui trình đã được tối

279


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

ưu hóa nên đơn giản, phù hợp với điều kiện
Việt Nam. Đã xây dựng tiêu chuẩn kiểm
nghiệm cho sản phẩm azelaic.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.
2.

280

AHFS Drug Information (1998), Vol. 4, p. 2953
Fitzpatrick J.D. and Meyers L.D. (1948), Method of oxidizing
unsaturated fatty bodies, U.S. Pat. 2,450,858

3.
4.
5.
6.
7.

Goebel C. G., Brown A. C., Oehlschlaeger H. F. and Rolfes R.
P. (1957), Method of making azelaic acid, U.S. Pat, 2,813,113
Hill J.W. and McEwen W.L. (1943), Organic Syntheses, Vol. 2,
p. 53.
Kashio I. and Toshihiko O. (1953), Studies on the preparation of
azelaic acid from Silkworm Chrysalis Oil
Merck Index 12th edition (1996), Vol. I, p. 155, p. 1413
Ohlschlaeger H.F. and Rodenberg H.G. (1968), Process for the
production of a purified grade of azelaic acid by treatment with
ozone during purification, U.S. Pat. 3,402,108

Chuyên Đề Dược Khoa