Khảo sát độ ổn định viên hai lớp chứa metoprolol 50 MG phóng thích kéo dài và amlodipin 5 MG phóng thích nhanh

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

KHẢO SÁT ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN HAI LỚP
CHỨA METOPROLOL 50 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI
VÀ AMLODIPIN 5 MG PHÓNG THÍCH NHANH
Nguyễn Thị Linh Tuyền*, Lê Quan Nghiệm*, Nguyễn Đức Tuấn**

TÓM TẮT
Mở đầu – Mục tiêu: Khảo s{t độ ổn định của viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và
amlodipin phóng thích nhanh trong điều kiện lão hóa cấp tốc và dài hạn theo hướng dẫn của Asean để dự đo{n
tuổi thọ của chế phẩm.
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Ba lô nghiên cứu viên nén bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng
thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh, có số lô lần lượt là 001, 002, 003. Khảo sát ảnh hưởng của
nhiệt độ v| độ ẩm lên độ ổn định của viên nén bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin
5 mg phóng thích nhanh đã được tiến hành trên 3 lô ở điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ ẩm tương
đối 75% ± 5%) v| điều kiện dài hạn (nhiệt độ 30oC ± 2oC, độ ẩm tương đối 75% ± 5%). Các chỉ tiêu khảo sát bao
gồm cảm quan, độ hòa tan v| định lượng hoạt chất trong viên. Dựa vào kết quả khảo sát, dự đo{n tuổi thọ của
viên nghiên cứu.
Kết quả: Chế phẩm nghiên cứu đạt tất cả các chỉ tiêu khảo sát trong suốt thời gian thử nghiệm. Kết quả khảo
sát cho thấy nhiệt độ và độ ẩm có ảnh hưởng đến khả năng giải phóng hoạt chất và sự giảm h|m lượng amlodipin
và metoprolol. Kết quả dự đo{n tuổi thọ của viên nghiên cứu ở điều kiện lão hóa cấp tốc v| điều kiện dài hạn lần là
23,89 th{ng v| 24,68 th{ng khi được bảo quản ở 30oC.
Kết luận: Tuổi thọ dự đo{n của viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg
phóng thích nhanh là 24,68 th{ng khi được bảo quản ở nhiệt độ 30oC.
Từ khóa: Metoprolol succinat, amlodipin besylat, viên hai lớp, khảo s{t độ ổn định.

ABSTRACT
STABILITY TESTING OF BILAYER TABLET CONTAINING
SUSTAINED RELEASE METOPROLOL 50 MG AND IMMEDIATE RELEASE AMLODIPINE 5 MG

Nguyen Thi Linh Tuyen, Le Quan Nghiem, Nguyen Duc Tuan
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 408 - 415
Background – Objectives: Stability of bilayer tablet containing sustained release metoprolol 50 mg and
immediate release amlodipine 5 mg was investigated basing on Asean guidelines to predict the life expectancy of
this drug product.
Method: The subject of this study was the bilayer tablet containing sustained release metoprolol 50 mg and
immediate release amlodipine 5 mg. Method: investigation of temperature and humidity on stability of three pilot
batches of the bilayer tablets at accelerated conditions (temperature of 40oC  2oC and relative humidity of 75% 
5%) in six months and at long-term conditions (temperature of 30oC  2oC and relative humidity of 75%  5%)
in twelve months via testing the drug product’s appearance, dissolution, and quantification. Estimation of the
drug product’s life expectancy from the testing results.
Results: The testing results showed that the drug product’s appearance, dissolution, and quantification
*Khoa Dƣợc, Trƣờng Đại học Y Dƣợc Cần Thơ
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Nguyễn Đức Tuấn

408

**Khoa Dƣợc, Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh
ĐT: 0913 799 068
Email:

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

complied with in-house specification during stability test, and temperature and humidity impacted on dissolution
and content of metoprolol and amlodipine. The life expectancy of the drug product from stability tests at

accelerated and long-term condition was 23.89, and 24.68 months, respectively, when stored at 30oC.
Conclusion: The shelf-life of the bilayer tablet containing sustained release metoprolol 50 mg and immediate
release amlodipine 5 mg is estimated 24.68 months when stored at 30oC.
Keyword: metoprolol succinate, amlodipine besylate, stability test, bilayer tablet.
amlodipin 5 mg phóng thích nhanh, có số lô
ĐẶT VẤN ĐỀ
lần lƣợt là 001, 002, 003.
Metoprolol là chất đối kháng chọn lọc β1Nguyên vật liệu
adrenergic không có hoạt tính nội tại giống
Chất chuẩn
thần kinh giao cảm, đƣợc chỉ định trong điều
Metoprolol succinat, số lô 98418-47-4, hàm
trị tăng huyết áp(2). Amlodipin là chất ức chế
lƣợng 100,40% tính trên nguyên trạng do Fine
kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin có tác
Chemicals BU cung cấp. Amlodipin besylat, số
dụng trong điều trị tăng huyết áp(2). Viên hai
lô QT.14508114, h|m lƣợng 100,26% tính trên
lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo
nguyên trạng do Viện Kiểm nghiệm thuốc
TPHCM cung cấp.
d|i v| amlodipin 5 mg phóng thích nhanh đã

Trang thiết bị
Máy thử độ hòa tan Pharmatest (Đức), máy
sắc ký lỏng hiệu năng cao Hitachi (Nhật), bể siêu
}m Elmasomic (Đức), cân phân tích 5 số Mettler
(Đức), tủ vi khí hậu Caron (Mỹ).

đƣợc bào chế và tiêu chuẩn hóa thành công, có

độ giải phóng hoạt chất tƣơng đƣơng viên đối
chiếu Selomax® 50/5(3). Hiện nay, chế phẩm
n|y đã đƣợc nâng cấp cỡ lô để tiến hành khảo
s{t độ ổn định v| đ{nh gi{ tƣơng đƣơng sinh

Hóa chất và dung môi
Acetonitril đạt tiêu chuẩn dùng trong sắc
ký lỏng (Merck). Acid phosphoric, acid
hydrocloric, kali dihydrophosphat đạt tiêu
chuẩn phân tích.

học in vivo. Trong nghiên cứu này, chúng tôi
công bố kết quả khảo s{t độ ổn định trong
điều kiện lão hóa cấp tốc và dài hạn theo
hƣớng dẫn của Asean để dự đo{n tuổi thọ của
viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng

Phƣơng pháp nghiên cứu

thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích

Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm
Nghiên cứu độ ổn định đƣợc thực hiện
trên 3 lô đƣợc sản xuất ở quy mô pilot. Điều
kiện bảo quản và thời gian lấy mẫu đƣợc trình
bày trong bảng 1(1). Các chỉ tiêu khảo sát bao
gồm cảm quan, độ hòa tan v| định lƣợng hoạt
chất trong viên.

nhanh.

ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU
Đối tƣợng nghiên cứu
Ba lô nghiên cứu viên hai lớp chứa
metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và
Bảng 1: Điều kiện bảo quản và thời gian lấy mẫu
Thử nghiệm
Cấp tốc

Dài hạn

Chuyên Đề Dƣợc

Số lô
001
002
003
001
002
003

Điều kiện bảo quản
o

Mẫu khảo sát

0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 tháng

Vỉ nhôm (10 viên/vỉ)

o

Nhiệt độ: 40 C ± 2 C
Độ ẩm tương đối: 75% ± 5%
o

Thời gian lấy mẫu

o

Nhiệt độ: 30 C ± 2 C
Độ ẩm tương đối: 75% ± 5%

0, 1, 3, 6, 9, 12 tháng

409


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

Áp dụng quy trình định lƣợng đồng thời
metoprolol và amlodipin trong chế phẩm và
trong môi trƣờng hòa tan bằng phƣơng ph{p
HPLC với đầu dò PDA đã đƣợc x}y dựng v|
thẩm định(3), với điều kiện sắc ký nhƣ sau: cột
sắc ký Restek UltraI C18 (250 x 4,6 mm; 5 µm),
đầu dò PDA, bƣớc sóng phát hiện 230 nm, pha
động acetonitril - đệm phosphat pH 4 (32:68),

tốc độ dòng 0,6 ml/phút, nhiệt độ cột 55oC.
Dung dịch chuẩn gốc amlodipin besylat có
nồng độ 500 µg/ml pha động. Dung dịch
chuẩn gốc metoprolol succinat có nồng độ 500
µg/ml pha động. Hỗn hợp chuẩn amlodipin 10
µg/ml và metoprolol 100 µg/ml: hút chính xác
1 ml dung dịch chuẩn gốc amlodipin besylat
và 10 ml dung dịch chuẩn gốc metoprolol
succinat, cho v|o bình định mức 50 ml, thêm
pha động đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc
milipore 0,45 µm trƣớc khi tiến hành sắc ký.

Dự đoán tuổi thọ của viên nén chứa metoprolol
50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg
phóng thích nhanh
X{c định hằng số tốc độ phản ứng (K) của
từng lô ở c{c điều kiện bảo quản theo công thức:

Trong đó: Dt h|m lượng hoạt chất tại thời điểm t (%). Do
h|m lượng hoạt chất tại thời điểm ban đầu (%). t thời điểm
khảo sát (ngày).

Ƣớc tính tuổi thọ của viên nghiên cứu dựa
vào thử nghiệm cấp tốc. Tuổi thọ của thuốc tính
theo từng hoạt chất đƣợc tính theo công thức:

Trong đó: Ktb là hằng số tốc độ phản ứng trung bình. To là
thời gian tính từ lúc thuốc được sản xuất đến khi thử
nghiệm (lô 001: 14 ngày, lô 002: 12 ngày, lô 003: 7 ngày).

Ƣớc tính tuổi thọ của viên nghiên cứu dựa
vào thử nghiệm dài hạn:

Nếu chênh lệch tuổi thọ của thuốc ở 2 lô
lớn hơn 60 ng|y thì loại bỏ giá trị lớn. Nếu
chênh lệch tuổi thọ của thuốc ở 2 lô bé hơn
hoặc bằng 60 ngày thì tính giá trị trung bình.
So sánh tuổi thọ của thuốc tính theo từng hoạt
chất, chọn giá trị nhỏ hơn l| tuổi thọ của viên
nghiên cứu.

KẾT QUẢ
Khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ và độ ẩm

Cảm quan của sản phẩm
Kết quả theo dõi chỉ tiêu cảm quan của sản
phẩm đƣợc trình bày trong bảng 2.

Bảng 2: Kết quả theo dõi chỉ tiêu cảm quan của viên nghiên cứu
Điều kiện bảo quản

Số lô

Cấp tốc

001
002
003

Dài hạn

001
002
003

0
Đạt
Đạt
Đạt
0
Đạt
Đạt
Đạt

1
Đạt
Đạt
Đạt
1
Đạt
Đạt
Đạt

Nhận xét: Về mặt cảm quan, tất cả các viên
đều giữ đƣợc bề mặt nhẵn bóng, màu sắc hầu
nhƣ không thay đổi so với trƣớc khi thử
nghiệm.

410

Thời gian theo dõi (tháng)
2
3
4
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
3
6
9
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

5
Đạt
Đạt
Đạt

12
Đạt
Đạt
Đạt

6
Đạt
Đạt
Đạt

Độ hòa tan của hoạt chất
Kết quả theo dõi chỉ tiêu độ hòa tan
metoprolol v| amlodipin đƣợc trình bày trong
bảng 3, bảng 4 và bảng 5.

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

Bảng 3: Kết quả theo dõi chỉ tiêu độ hòa tan metoprolol ở điều kiện lão hóa cấp tốc (% ± SD, n = 12)
Thời điểm
Số lô
lấy mẫu
1 giờ

4 giờ

8 giờ

20 giờ

Thời gian theo dõi (tháng)
0

1

2

3

4

5

6

001

13,58 ± 0,67

17,23 ± 1,46

17,92 ± 2,06

19,53 ± 1,95

20,39 ± 3,01

21,50 ± 2,89

22,63 ± 3,78

002

14,74 ± 1,15

18,43 ± 1,92

19,92 ± 1,84

20,97 ± 2,68

21,31 ± 2,89

21,37 ± 3,09

21,89 ± 3,21

003

13,39 ± 0,56

17,89 ± 1,76

18,25 ± 2,05

21,25 ± 3,01

20,79 ± 3,25

20,93 ± 3,25

21,99 ± 2,59

001

37,78 ± 1,05

38,17 ± 2,01

40,05 ± 1,91

42,49 ± 1,83

42,05 ± 2,46

43,44 ± 2,70

43,35 ± 3,86

002

38,29 ± 0,94

39,05 ± 1,32

42,18 ± 2,11

43,40 ± 3,16

43,87 ± 3,11

44,92 ± 2,89

44,96 ± 1,36

003

37,62 ± 1,10

39,37 ± 2,09

40,74 ± 1,83

41,79 ± 1,98

41,98 ± 2,89

42,18 ± 3,23

43,13 ± 2,80

001

56,48 ± 1,08

57,83 ± 1,93

58,89 ± 2,56

59,03 ± 2,88

59,25 ± 1,95

60,12 ± 3,04

60,78 ± 3,06

002

55,17 ± 1,71

56,01 ± 1,57

56,83 ± 1,91

57,68 ± 2,75

57,18 ± 2,90

58,91 ± 3,35

59,02 ± 2,50

003

55,43 ± 0,81

58,63 ± 1,25

57,15 ± 2,34

59,86 ± 2,90

59,82 ± 3,78

60,64 ± 2,80

60,82 ± 4,04

001

86,91 ± 0,96

86,22 ± 0,92

85,39 ± 1,09

86,26 ± 1,05

87,02 ± 2,59

85,98 ± 2,21

87,22 ± 2,98

002

82,65 ± 2,68

84,89 ± 1,67

83,05 ± 1,25

86,15 ± 2,01

83,39 ± 2,45

84,19 ± 3,25

85,34 ± 2,47

003

86,22 ± 0,96

87,19 ± 1,02

88,22 ± 1,45

85,02 ± 2,19

85,91 ± 2,96

87,31 ± 1,98

88,26 ± 2,09

Bảng 4: Kết quả theo dõi chỉ tiêu độ hòa tan metoprolol ở điều kiện dài hạn (% ± SD, n = 12)
Thời điểm
Số lô
lấy mẫu
1 giờ

4 giờ

8 giờ

20 giờ

Thời gian theo dõi (tháng)
0

1

3

6

9

12

001

13,58 ± 0,67

16,49 ± 1,89

19,11 ± 2,19

21,27 ± 2,99

21,01 ± 3,02

21,52 ± 2,45

002

14,74 ± 1,15

16,05 ± 1,67

19,86 ± 2,59

21,04 ± 2,16

22,42 ± 1,92

22,84 ± 2,14

003

13,39 ± 0,56

15,93 ± 2,01

18,43 ± 3,01

20,87 ± 3,02

21,74 ± 2,01

22,30 ± 1,01

001

37,78 ± 1,05

38,43 ± 2,35

41,51 ± 3,25

41,73 ± 2,79

42,01 ± 1,79

42,96 ± 1,89

002

38,29 ± 0,94

39,05 ± 2,03

42,79 ± 2,89

43,66 ± 1,94

43,97 ± 3,78

44,10 ± 3,17

003

37,62 ± 1,10

38,91 ± 1,96

41,88 ± 3,11

42,03 ± 2,59

42,43 ± 1,56

43,08 ± 2,79

001

56,48 ± 1,08

56,81 ± 2,16

56,01 ± 2,47

56,43 ± 2,18

57,15 ± 3,56

57,83 ± 4,12

002

55,17 ± 1,71

56,25 ± 1,94

57,46 ± 2,19

57,74 ± 3,78

58,24 ± 2,05

59,83 ± 4,01

003

55,43 ± 0,81

56,11 ± 2,15

56,22 ± 2,19

56,93 ± 3,25

57,23 ± 2,89

58,02 ± 3,45

001

86,91 ± 0,96

86,21 ± 1,19

85,45 ± 2,80

86,14 ± 2,10

87,14 ± 2,17

88,45 ± 2,89

002

82,65 ± 2,68

85,16 ± 2,16

86,83 ± 2,78

87,51 ± 2,46

88,13 ± 1,89

88,61 ± 2,49

003

86,22 ± 0,96

86,02 ± 1,07

85,62 ± 1,91

86,68 ± 2,28

86,28 ± 3,01

87,82 ± 3,02

Bảng 5: Kết quả theo dõi chỉ tiêu độ hòa tan amlodipin ở điều kiện lão hóa cấp tốc v| điều kiện dài hạn
(%±SD, n = 12)
Thời gian theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc (tháng)

Thời điểm
Số lô
lấy mẫu
30 phút

0

1

2

001

93,70 ± 2,01

94,71 ± 2,15

95,06 ± 3,79

96,41 ± 2,58 100,40 ± 2,05 101,42 ± 4,15 105,20 ± 3,11

002

94,25 ± 1,79

95,46 ± 2,79

96,47 ± 2,58

97,48 ± 1,18

003

94,08 ± 1,93

97,03 ± 3,68

4

5

6

96,86 ± 4,03

97,92 ± 3,02 100,58 ± 2,79 103,07 ± 3,14 102,83 ± 3,78

99,93 ± 2,46 104,05 ± 3,09 106,79 ± 2,96

Thời gian theo dõi ở điều kiện dài hạn (tháng)

Thời điểm
Số lô
lấy mẫu
30 phút

3

0

1

3

6

001

93,70 ± 2,01

94,68 ± 2,89

95,83 ± 4,05

97,04 ± 3,67

002

94,25 ± 1,79

95,33 ± 2,78

97,39 ± 3,01

98,55 ± 4,15 100,63 ± 1,59 104,65 ± 3,07

003

94,08 ± 1,93

94,71 ± 3,13

95,57 ± 2,88

98,11 ± 2,89

Chuyên Đề Dƣợc

9

12

98,28 ± 2,79 100,18 ± 2,84
99,07 ± 3,27 103,65 ± 2,47

411


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học
Hàm lượng hoạt chất trong chế phẩm

Kết quả theo dõi h|m lƣợng metoprolol và
amlodipin ở điều kiện lão hóa cấp tốc v| điều

kiện dài hạn đƣợc trình bày trong bảng 6 và
bảng 7. Hình 1 và hình 2 minh họa sắc ký đồ chế
phẩm lô 001.

Bảng 6: Kết quả theo dõi h|m lượng metoprolol và amlodipin ở điều kiện lão hóa cấp tốc
Thời gian theo dõi
(tháng)
0
1
2
3
4
5
6

Lô 001

101,64
100,76
99,42
98,95
98,67
97,61
97,31

Hàm lượng metoprolol (%)
Lô 002
Lô 003
100,93
101,26
100,19
100,42
99,54
99,86
98,59
98,80
97,83
97,82
97,11
97,00
97,01
95,69

Lô 001
100,40
99,38
98,42

97,54
97,49
96,94
95,77

Hàm lượng amlodipin (%)
Lô 002
Lô 003
100,37
101,37
99,01
100,98
98,95
100,81
97,82
98,62
96,84
97,78
95,91
97,56
95,31
94,72

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)
Hình 1: Sắc ký đồ chế phẩm khảo s{t độ ổn định lô 001 ở điều kiện lão hóa cấp tốc. a. 0 tháng, b. 1 tháng, c. 2 tháng,
d. 3 tháng, e. 4 tháng, f. 5 tháng, g. 6 tháng.

412

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)
Hình 2: Sắc ký đồ chế phẩm khảo s{t độ ổn định lô 001 ở điều kiện dài hạn.

(f)

a. 0 tháng, b. 1 tháng, c. 3 tháng, d. 6 tháng, e. 9 tháng, f. 12 tháng.

Bảng 7: Kết quả theo dõi h|m lượng metoprolol và amlodipin ở điều kiện dài hạn
Hàm lượng metoprolol (%)
Lô 001
Lô 002
Lô 003
101,64
100,93
101,26
101,30
100,27
100,46
100,65
100,54
99,71
99,21
98,80
99,40
98,41
97,39
98,19
94,71
96,42
95,99

Thời gian theo dõi
(tháng)
0

1
3
6
9
12

Hàm lượng amlodipin (%)
Lô 001
Lô 002
Lô 003
100,40
100,37
101,37
100,6
100,03
100,7
99,50
98,89
99,80
98,56
97,68
99,06
96,49
96,48
98,07
94,85
96,14
96,14

Dự đoán tuổi thọ của viên nén chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg

phóng thích nhanh

Thử nghiệm lão hóa cấp tốc
Bảng 8: Kết quả ước tính tuổi thọ của thuốc nghiên cứu ở điều kiện lão hóa cấp tốc
Thời gian theo dõi
(ngày)
0
30
60
90
120
150
180
KTB
T90 (30°C) (ngày)

Lô 001
0,000289
0,000368
0,000298
0,000247
0,000269
0,000242
0,000286
751,70

Chuyên Đề Dƣợc

Metoprolol (Kt)
Lô 002

0,000244
0,000231
0,000260
0,000259
0,000257
0,000220
0,000245
871,22

Lô 003
0,000276
0,000231
0,000273
0,000288
0,000286
0,000314
0,000278
764,88

Lô 001
0,000339
0,000331
0,000321
0,000245
0,000233
0,000262
0,000289
743,99

Amlodipin (Kt)

Lô 002
0,000455
0,000238
0,000286
0,000299
0,000303
0,000288
0,000311
689,22

Lô 003
0,000185
0,000093
0,000306
0,000301
0,000255
0,000377
0,000253
840,67

413


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

Thử nghiệm dài hạn
Bảng 9: Kết quả ước tính tuổi thọ của thuốc nghiên cứu ở điều kiện dài hạn
Thời gian theo dõi

(ngày)
0
90
180
270
360
KTB
T90 (30°C) (ngày)

Lô 001
0,000109
0,000134
0,000120
0,000196
0,000140
768,70

Metoprolol (Kt)
Lô 002
0,000043
0,000118
0,000132
0,000127
0,000105
1014,49

BÀN LUẬN

Lô 003
0,000170

0,000103
0,000114
0,000148
0,000134
794,44

Lô 001
0,000100
0,000102
0,000147
0,000158
0,000127
844,72

Amlodipin (Kt)
Lô 002
0,000165
0,000151
0,000147
0,000119
0,000146
735,59

Lô 003
0,000173
0,000128
0,000123
0,000147
0,000143
744,94

Với amlodipin: số ngày chênh lệch giữa lô 003

Về chỉ tiêu độ hòa tan, tất cả c{c viên đều đạt

với lô 001 và lô 002 lần lƣợt là 96,68 ngày và

về tốc độ phóng thích hoạt chất metoprolol và

151,45 ngày (> 60 ngày) nên loại bỏ giá trị của lô

amlodipin tại các thời điểm. Kết quả phân tích

003, số ngày chênh lệch giữa lô 001 với lô 002 là

thống kê Anova 2 yếu tố có lặp ( = 0,05; độ tin

54,77 ng|y (< 60 ng|y). Do đó, gi{ trị trung bình

cậy 95%) cho thấy nhiệt độ, độ ẩm và thời gian

của lô 001 v| lô 002 đƣợc dùng để ƣớc tính tuổi

bảo quản có ảnh hƣởng đến khả năng giải phóng

thọ của thuốc nghiên cứu, cụ thể là: (743,88 +

hoạt chất metoprolol và amlodipin. Riêng độ

689,22)/2 = 716,60 ngày.

phóng thích hoạt chất metoprolol ở thời điểm 20

Nhƣ vậy tuổi thọ ƣớc đo{n của viên nghiên

giờ ở điều kiện lão hóa cấp tốc (p = 0,65) v| điều

cứu từ các kết quả khảo sát ở điều kiện lão hóa

kiện dài hạn (p = 0,1) không ảnh hƣởng đến sự

cấp tốc là 716,60 ngày ( 23,89 tháng) khi đƣợc

giảm h|m lƣợng vì ở thời điểm này hoạt chất

bảo quản ở 30oC.

phóng thích gần nhƣ ho|n to|n.

Thử nghiệm dài hạn

Về chỉ tiêu định lƣợng hàm lƣợng hoạt chất

Với metoprolol: số ngày chênh lệch giữa lô 002

trong chế phẩm, tất cả c{c viên đều đạt chỉ tiêu

với lô 001 và lô 003 lần lƣợt là 245,79 ngày và

định lƣợng. Kết quả phân tích thống kê phân

220,05 ngày (> 60 ngày) nên loại bỏ giá trị của lô

tích Anova 2 yếu tố có lặp ( = 0,05; độ tin cậy

002, số ngày chênh lệch giữa lô 001 với lô 003 là

95%) cho thấy nhiệt độ, độ ẩm và thời gian bảo

25,74 ng|y (< 60 ng|y). Do đó, gi{ trị trung bình

quản có ảnh hƣởng đến sự giảm h|m lƣợng

của lô 001 v| lô 003 đƣợc dùng để ƣớc tính tuổi

metoprolol và amlodipin.

thọ của thuốc nghiên cứu, cụ thể là: (768,70 +

Thử nghiệm lão hóa cấp tốc

794,44)/2 = 781,57 ngày.

Với metoprolol: số ngày chênh lệch giữa lô 002

Với amlodipin: số ngày chênh lệch giữa lô 001

với lô 001 và lô 003 lần lƣợt là 119,52 ngày và

với lô 002 và lô 003 lần lƣợt là 109,13 ngày và

108,34 ngày (> 60 ngày) nên loại bỏ giá trị của lô

99,78 ngày (> 60 ngày) nên loại bỏ giá trị của lô

002, số ngày chênh lệch giữa lô 001 với lô 003 là

001, số ngày chênh lệch giữa lô 002 với lô 003 là

13,18 ngày (< 60 ng|y). Do đó, gi{ trị trung bình

9,35 ng|y (< 60 ng|y). Do đó, giá trị trung bình

của lô 001 với lô 003 đƣợc dùng để ƣớc tính tuổi

của lô 002 v| lô 003 đƣợc dùng để ƣớc tính tuổi

thọ của thuốc nghiên cứu, cụ thể là: (751,70 +

thọ của thuốc nghiên cứu, cụ thể là: (735,59 +

764,88)/2 = 758,29 ngày.

744,94)/2 = 740,26 ngày.

414

Chuyên Đề Dƣợc

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

Nhƣ vậy tuổi thọ ƣớc đo{n của viên

Dựa theo kết quả khảo s{t độ ổn định ở điều

nghiên cứu từ các kết quả khảo sát ở điều kiện

kiện dài hạn, tuổi thọ ƣớc đo{n của viên

dài hạn là 740,26 ngày ( 24,68 tháng) khi đƣợc

nghiên cứu l| 24,68 th{ng khi đƣợc bảo quản ở

bảo quản ở 30oC.

nhiệt độ 30oC.

KẾT LUẬN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Khảo s{t độ ổn định của viên nén bao

1.

phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo

2.

d|i v| amlodipin 5 mg phóng thích nhanh đã

3.

đƣợc tiến hành trên 3 lô ở điều kiện lão hóa
cấp tốc (nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ ẩm tƣơng đối
75% ± 5%) v| điều kiện dài hạn (nhiệt độ 30oC

ASEAN (2013), Asean guideline on stability study of drug
product.
Bộ Y tế (2009), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học,
Hà Nội, tr. 207-213, 2275-2286.
Nguyễn Thị Linh Tuyền, Đỗ Quang Dƣơng, Lê Thị Cẩm Thúy,
Nguyễn Đức Tuấn, Lê Quan Nghiệm (2016), “Nghiên cứu bào
chế v| đ{nh gi{ tƣơng đƣơng độ hòa tan in vitro viên bao
phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và
amlodipin 5 mg phóng thích nhanh với viên đối chiếu
Selomax® 50/5”, Tạp chí dƣợc học, 6, 38-42.

± 2oC, độ ẩm tƣơng đối 75% ± 5%). Các chỉ tiêu
theo dõi bao gồm cảm quan, độ hòa tan và

Ngày nhận bài báo:

18/10/2017

h|m lƣợng hoạt chất trong viên nghiên cứu

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

01/11/2017

đều đạt trong suốt thời gian khảo sát. Kết quả

Ng|y b|i b{o được đăng:

15/03/2018

khảo sát cho thấy nhiệt độ v| độ ẩm có ảnh
hƣởng đến khả năng giải phóng hoạt chất và
sự giảm h|m lƣợng amlodipin và metoprolol.

Chuyên Đề Dƣợc

415