Đặc điểm di truyền trong ung thư nguyên bào võng mạc

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005

ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN TRONG UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC
Nguyễn Công Kiệt*, Nguyễn Trí Dũng **

TÓM TẮT
Trong lô nghiên cứu của 30 ca UTNBVM của chúng tôi, yếu tố tuổi bệnh và số mắt bệnh có ý nghóa
đánh giá kiểu di truyền bệnh. Kết quả NST đồ UTNBVM có bất thường di truyền là 1 ca (1/30 ca). Các yếu
tố khảo sát di truyền khác như cây gia hệ, yếu tố ung thư thứ 2 và sự di truyền cho con cái chưa xác đònh
được. Tuổi phát bệnh < 24 tháng của các trường hợp UTNBVM 2 mắt cao (10/12 ca). Biểu hiện đồng tử
trắng là tiêu chí có ý nghóa trong UTNBVM 1 bên và 2 bên (19/30 ca) và có ở tất cả các ca UTNBVM 2 mắt
và xuất hiện trước 24 tháng (10/12 ca). Không có trường hợp UTNBVM sau 10 tuổi (0/30 ca).

SUMMARY
INHERHITANT TRAITS IN RETINOBLASTOMA
Nguyen Cong Kiet, Nguyen Tri Dung
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 9 * Supplement of No 1 * 2005: 99 – 103

In our research on 30 retinoblastomas, age and number of eye are important factors to estimate the
hereditary traits of retinoblastoma. Karyotyping result is 1 case (1/30 cases). Other genetic factors such as
pedegree analysing, second cancers and the inheritance to next generation could not be accounted.
Children under 24 months age have high incidence of bilateral retinoblastoma (10/12 cases). Leukocoria
is very important factor in unilateral and bilateral retinoblastoma (19/30 cases) and presents in most of
bilateral cases those appear before 24 month (10/12 cases). No cases with age over 10 years old.

GEN UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC
(RB1)
Gần đây, gen UTNBVM (RB1) hay retinoblastoma
protein (pRB), đôi khi thể hiện ở protein có trọng

lượng phân tử 53.000 kDa (p53), đã được phát hiện có
các đặc điểm cấu tạo và chức năng sau(1):

biến và diễn ra vô tận, sinh u.
Một số u có liên quan bất thường p53, gây ra các
bệnh ung thư khác ngoài UTNBVM, giải thích bệnh lý
ung thư thứ 2 trong UTNBVM ở trẻ em.

Có vai trò điều hòa âm chu kỳ tế bào dừng ở pha
G1-S.
Khi pRB không có phospho hóa (không gắn với
phospho, trong hình mẫu ký hiệu là P), tức pRB hoạt
động, thì có khả năng gắn kết với chuỗi E2F và làm
cho chu kỳ tế bào dừng ở pha G1-S.
Các yếu tố như tín hiệu tế bào cyclin/cdk (điều
kiện bình thường), protein của virus (bệnh lý), tổn
thương ở ổ gen (bệnh lý di truyền) có khả năng bất
hoạt gen RB1 bằng cách gắn phospho vào RB1 (bất
hoạt RB1) làm giải phóng E2F và chu kỳ tế bào diễn

Hình 1: Cấu trúc gen RB1

MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN TRONG
UTNBVM(2)
Các kỹ thuật hiện đại của sinh học phân tử đã

* Bộ môn Mắt - ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh
** Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh

99

phát triển mạnh trong thập kỷ qua, mang lại nhiều
hiểu biết về sự sinh ung thư và nhân dòng được gen
UTNBVM (RB1).
Các bệnh nhân UTNBVM 2 mắt có thể sinh con
bò UTNBVM 1 mắt, và các bệnh nhân UTNBVM 1 mắt
có thể sinh con bò UTNBVM 2 mắt. Các trường hợp
UTNBVM 2 mắt là hệ quả của sự tiếp nhận đột biến di
truyền qua ngã giao tử sang thế hệ kế tiếp. UTNBVM
1 mắt có tỉ lệ tiếp nhận đột biến di truyền là 8%-10%.
Năm 1984, Murphree ghi nhận chỉ có 1 ổ gen duy
nhất chòu trách nhiệm cho tất cả các dạng lâm sàng
UTNBVM, nằm ở vò trí 13q14. Năm 1983 và 1986, tác
giả Cavenee và cộng sự chứng minh bệnh UTNBVM có
liên quan đến 1 alen đột biến ở băng thứ 14 trên NST
13, sau này được gọi là gen RB1. Đặc điểm cấu trúc
gen RB1 đã được làm rõ đầy đủ, và người ta đã nhân
dòng toàn bộ 180 kilobase của gen này.
Gen UTNBVM có 27 exon, được tạo từ 31-1889 cặp
base (hình 1). Đây là loại gen ung thư có chức năng
kìm hãm sự sinh sản của các phôi bào chứ không kích
thích phôi bào tăng sinh. Sản phẩm gen là
phosphoprotein p110 (có trọng lượng phân tử là 110
kDa) có 928 acid amin như thường gặp ở tất cả các loại
tế bào. Protein RB (pRB) tác động vào chu kỳ tế bào.
Khi gắn kết với yếu tố phiên mã E2F, RB1 ức chế sự
sinh sản tế bào. Khi không có RB1, các phôi bào sinh
sản bất tận dẫn đến bệnh ung thư. Hoạt động tương
tác giữa RB1 và E2F được điều hòa bởi các yếu tố như

cyclin D1, cdk4 và p16. Một alen của RB1 cũng có khả

năng ngăn chận sinh ung thư. Vì vậy, UTNBVM là 1
trong các loại bệnh ung thư ở người hình thành do có
đột biến mất chức năng ở ổ gen, được gọi là gen ung
thư tính lặn. Sự chuyển dạng ác tính của các tế bào
võng mạc xảy ra ở cả 2 alen của gen UTNBVM và tế
bào bò đột biến mất chức năng.
Phát hiện này củng cố giả thuyết “two hit” của
Knudson, cho rằng UTNBVM hình thành cần có 2 cú
hích gây tổn thương di truyền. Công trình nghiên cứu
của ông dựa trên khảo sát so sánh tuổi chẩn đoán các
trường hợp UTNBVM 1 mắt và UTNBVM 2 mắt. Cơ chế
bệnh sinh này được giải thích tốt nhất bằng việc khảo
sát sự di truyền của UTNBVM. Các tế bào sinh dục có 2
alen: 1 alen bình thường (alen kháng ung thư) và 1
alen bệnh. Alen bệnh có ý nghóa là cú hích 1 theo
thuyết Knudson. Alen thứ 2 bình thường có vai trò kìm
chế sự sinh u. Sau đó, đột biến xảy ra cho alen bình
thường và ức chế hoạt động của nó, tạo ra cú hích thứ
2 dẫn đến sự hình thành UTNBVM. Việc mất chức
năng có ý nghóa quyết đònh gây ung thư.
Gen RB1 bất hoạt còn có thể gây ra các loại bệnh
ung thư khác nữa như sarcom xương, carcinoma
tuyến phó giáp và các sarcom mô mềm.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG LIÊN QUAN DI
TRUYỀN(3)
Tần suất tiếp nhận di truyền trong UTNBVM là
khoảng 40%, có liên quan UTNBVM 1 bên và 2 bên.

UTNBVM

1 mắt
60%

TB sinh dục
15%

100

2 mắt
40%

TB sinh dưỡng
85%

TB sinh dục
100%

TB sinh dưỡng
0%


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005

Khoảng 40% UTNBVM là 2 bên và 60% là 1 bên.
Tất cả các trường hợp đều có đột biến ở 2 alen. Trong

các trường hợp UTNBVM 1 bên, 15% là đột biến ở tế
bào mầm và 85% là đột biến ở tế bào sinh dưỡng.
Bệnh sử gia đình có tỉ lệ 8-10%, điều này cho
biết tần suất UTNBVM ngẫu nhiên chiếm 92%.
Trong số các UTNBVM ngẫu nhiên, khoảng 25% có
đột biến ở tế bào sinh dục và 75% có đột biến ở tế
bào sinh dưỡng.
Đột biến ở tế bào sinh dục có ở tất cả các
trường hợp UTNBVM có bệnh sử gia đình. Bệnh
nhân UTNBVM 2 bên có tần suất 50% di truyền
bệnh gen bệnh (cú hích 1) cho con trai hay con
gái, và tần suất con cái bò bệnh là 90%.
Các bệnh nhân UTNBVM 1 mắt và ngẫu nhiên
chỉ có tần suất 10-15% di truyền gen bệnh cho con
cái.
Trẻ UTNBVM có cha mẹ bình thường và không
có bệnh sử gia đình thì tần suất trẻ kế tiếp bò
UTNBVM là 1%, và là 5% đối với trẻ ở thế hệ gia
đình liên quan.

ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU
Đối tượng nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp tiền cứu và mô tả cắt ngang.
Các tiêu chí nghiên cứu

Về yếu tố lâm sàng liên quan di truyền
Thực hiện tại bệnh viện Mắt tp. HCM.

Xác đònh tuổi bệnh UTNBVM
Xác đònh triệu chứng lâm sàng nổi trội (theo 11
tiêu chí)
Ghi nhận số mắt bệnh
Về xét nghiệm NST đồ và phân tích cây gia
hệ
Thực hiện tại bộ môn Mô Phôi Di truyền Khoa Y
– ĐHYD tp. HCM.
Gởi bệnh nhi và thân nhân bệnh nhi về ĐHYD,
gọi điện thoại liên hệ báo trước và liên hệ biết kết quả
hoặc các diễn biến khác. Sau mỗi tuần, đến lấy kết
quả tổng hợp.
Khảo sát tổn thương di truyền tế bào (trong đó
chú ý mất đoạn trên nhánh dài NST 13).
Xếp loại kiểu gen UTNBVM (tiếp nhận di truyền,
đột biến tế bào sinh dục, đột biến tế bào sinh dưỡng)
Ghi nhận các yếu tố có liên quan đặc điểm di
truyền trong UTNBVM (1 bên và 2 bên)

Tiêu chuẩn chọn bệnh

Ghi nhận u thứ 2

30 bệnh nhi nhập viện bệnh viện Mắt thỏa các
điều kiện:

Phương tiện nghiên cứu

Đã được kết luận UTNBVM trên lâmsàng và cận
lâm sàng.

Bệnh nhi và gia đình bệnh nhi đồng ý tham gia
nghiên cứu và đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn nghiên
cứu (có cha mẹ ruột, nắm vững bệnh tật trong gia
đình và dòng họ gần).
Tiêu chuẩn loại trừ

Các trường hợp có kết luận cuối cùng không xác
đònh UTNBVM qua lâm sàng hoặc xét nghiệm cận
lâm sàng.
Các trường hợp thân nhân bệnh nhi không triệu
tập được để xét nghiệm và hỏi bệnh sử gia đình, hoặc
còn chưa rõ về tiền sử gia đình và dòng họ.

Về các yếu tố lâm sàng và hỏi bệnh sử gia
đình thực hiện cây gia hệ
Thực hiện theo các tiêu chí của các tác giả nước
ngoài (bảng mẫu cây gia hệ, 11 tiêu chí lâm sàng,
một số xét nghiệm cận lâm sàng có thể hay chưa thể
làm được).
Về khảo sát di truyền
Lấy máu, thực hiện theo kỹ thuật di truyền tế
bào, đọc kết quả với máy đọc NST đồ dùng hệ thống
kính hiển vi Olympus M60 (có tính năng cao, ghi
hình, phóng hình, lưu hình và hoạt động tự động) và
phần mềm phân tích NST Cytovision phiên bản
2002, tại bộ môn Mô-Phôi-Di truyền Đại học Y Dược
Tp. HCM.

101

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

án UTNBVM mẫu).

Về yếu tố tuổi bệnh trong đặc điểm di
truyền của UTNBVM

Về yếu tố số mắt ung thư trong di
truyền UTNBVM

Bảng 1. Tuổi bệnh và biểu hiện đầu tiên

Bảng 2. Số mắt bệnh ghi theo tuổi bệnh, kết quả NST
đồ và cây gia hệ

Tuổi bệnh
Biểu hiện
Đồng tử trắng
Lé mắt
Viêm màng bồ
đào
X. huyết tiền
phòng
Mắt đỏ
Tăng nhãn áp
Lồi mắt
Viêm nội nhãn
Viêm mô hốc
mắt

Kích thích mắt
Nhìn không rõ
Tổng
Pha tạp

< 6 < 12 <24 < 5 <10 >10
Tổng
tháng tháng tháng tuổi tuổi tuổi
2
0

4
0

8
2

5
2

0
0

0
0

19
4

0

0

0

0

1

0

1

0

0

0

1

0

0

1

0
0
0

0

1
0
0
0

2
2
0
0

2
1
0
0

0
0
2
0

0
0
0
0

5
3
2

0

0

0

1

0

0

0

1

0
0
2
0

0
0
5
1

3
5
23
12

2
4
17
8

1
0
4
0

0
0
0
0

6
9
51
21

Nhận xét:

Về yếu tố tuổi bệnh: Số trường hợp trẻ được
phát hiện có tuổi đời > 1 tuổi và < 2 tuổi chiếm đa
số (12/30 ca), trẻ phát hiện UTNBVM < 1 tuổi là 7/30
ca. Về mặt lý thuyết di truyền, các trường hợp
UTNBVM phát hiện trước 1 tuổi có bệnh sử gia đình
(có tiếp nhận di truyền) và tỉ lệ này là khoảng 810%(4); trong lô nghiên cứu của chúng tôi số ca phát
bệnh < 1 tuổi là 7 (7/30 = 42%). Các ca UTNBVM

phát hiện sau 2 tuổi nghiêng về trường hợp ngẫu
nhiên, và trong lô nghiên cứu của chúng tôi không có
bất thường NST (0/23 = 0%).
Về triệu chứng lâm sàng biểu hiện chẩn đoán
UTNBVM: đồng tử trắng là triệu chứng nổi trội để
phát hiện UTNBVM trong lô nghiên cứu của chúng
tôi (19/30 ca) (theo lý thuyết xuất hiện ở các trường
hợp UTNBVM tiếp nhận di truyền và ngẫu nhiên).
Biểu hiện viêm nội nhãn không có (0/30 ca). Nhìn
không rõ có 9/30 ca. Tổng số các ca có biểu hiện pha
tạp là 21/51 triệu chứng. Tổng số các biểu hiện lâm
sàng của 30 ca 11 tiêu chí và tổng các triệu chứng là
51 (các tiêu chí lâm sàng ghi nhận theo bảng bệnh

102

Tuổi bệnh

< 6 < 12 <24 < 5 <10 >10
Tổng
tháng tháng tháng tuổi tuổi tuổi

Số mắt bệnh
1 mắt
0
2 mắt
2
Kết quả NST del13q
đồ
14

Kết quả cây
0
gia hệ

4
1
0

7
7
0

5
1
0

2
1
0

0
0
0

18
12
1

0

0

0

0

0

0

Nhận xét:

Về yếu tố số mắt bệnh: Số ca UTNBVM 2 bên là
12 (12/30 = 42%) và UTNBVM 1 bên là 18 ca (18/30
= 58%). Các số liệu này tương đương với ghi nhận
nghiên cứu di truyền lý thuyết cho biết tần suất
UTNBVM 2 mắt là 40%, UTNBVM 1 mắt là khoảng
60%(5).
Về yếu tố bất thường NST: mất đoạn băng 14
trên nhánh dài NST 13 (del13q14) xảy ra ở ca
UTNBVM 2 bên và < 6 tháng, gợi ý đến tình trạng
UTNBVM có tính tiếp nhận di truyền từ cha/mẹ.
Về tần suất lý thuyết, các trường hợp UTNBVM 2
bên có đặc điểm tiếp nhận di truyền qua ngã dòng tế
bào sinh dục là 100%(2); điều này khuyến cáo chúng
tôi về tính tiếp nhận di truyền của trẻ UTNBVM 2 bên
trong thực hiện NST đồ và cây gia hệ, và trong trả lời
thắc mắc thân nhân bệnh nhi.
Trong số các trường hợp UTNBVM 2 bên, đa số
các ca phát bệnh trước 2 tuổi (10/12 ca). Ghi nhận về

tuổi phát bệnh phù hợp với tính chất tiếp nhận di
truyền của UTNBVM 2 mắt.
Kết quả NST đồ và bệnh sử gia đình
Thực hiện hỏi bệnh sử trực tiếp cho thân nhân
bệnh nhi (cha/mẹ bệnh nhi), qua 30 ca UTNBVM (cả
UTNBVM 2 bên và UTNBVM 1 bên, cả < 2 tuổi và >
2 tuổi) chúng tôi không ghi nhận kết quả cây gia hệ
cho biết có bệnh sử gia đình. Hầu hết các trường hợp


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005

bệnh nhi UTNBVM đều có ở gia đình ít con (< 2 con)
và thời gian theo dõi ngắn (bệnh nhi không lập gia
đình và sinh con). Các nghiên cứu di truyền
UTNBVM của các tác giả nước ngoài tiến hành trong
15 đến 20 năm ghi nhận được tính chất di truyền và
đặc điểm tử vong (bò ung thư thứ 2) của bệnh nhi cụ
thể hơn chúng tôi.
Kết quả nhiễm sắc thể đồ có 1 ca mất đoạn băng
14 trên nhánh dài NST 13 (1/30 ca = 3,3%). Kết quả
NST đồ của 60 cha mẹ bệnh nhi trong giới hạn bình
thường. Kết quả này không phản ánh tính chất tiếp
nhận di truyền có bệnh sử gia đình khoảng 8-10% (4)
(về lý thuyết). Các lý do có thể là số ca quá ít và yêu
cầu thực hiện xét nghiệm di truyền phân tử (chúng
tôi chưa thực hiện được).
Các trường hợp ung thư thứ 2 trong UTNBVM

không ghi nhận. Lý do có thể là thời gian theo dõi
của chúng tôi ngắn, không quản lý bệnh nhi sau mổ
đầy đủ, và do múc bỏ mắt; về mặt lý thuyết, nếu cây
gia hệ cho biết cha mẹ bình thường thì tần suất bệnh
nhi lập gia đình sinh con bò UTNBVM là 1%, và 5% ở
trẻ có bệnh sử gia đình không thể đánh giá (với thời
gian nghiên cứu dưới 20 năm).
Các trường hợp UTNBVM 1 bên và 2 bên xuất
hiện ở các tuổi phát bệnh khác nhau một lần nữa
củng cố thuyết “two hit” của Knudson. Khoảng thời
gian cửa sổ cho cú hích thứ 2 là từ tuần lễ thứ 12 của
thai kỳ đến khi trẻ 4-5 tuổi. Trong số tất cả các đột

biến RB1 qua tế bào sinh dục, chỉ có 3-5% có thể
được xác đònh bằng kỹ thuật di truyền tế bào.

KẾT LUẬN
Trong lô nghiên cứu của 30 ca UTNBVM của
chúng tôi, yếu tố tuổi bệnh và số mắt bệnh có ý nghóa
đánh giá kiểu di truyền bệnh, tiêu chí NST đồ cho
biết UTNBVM có tính tiếp nhận di truyền (1/30 ca).
Các yếu tố khảo sát di truyền khác như cây gia hệ,
yếu tố ung thư thứ 2 và sự di truyền cho con cái chưa
xác đònh được. Tuổi phát bệnh < 24 tháng của các
trường hợp UTNBVM 2 mắt cao (10/12 ca). Biểu hiện
đồng tử trắng là tiêu chí có ý nghóa trong UTNBVM 1
bên và 2 bên (19/30 ca) và có ở tất cả các ca UTNBVM
2 mắt và xuất hiện trước 24 tháng (10 ca). Không có
trường hợp UTNBVM sau 10 tuổi (0/30 ca).

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.
2.

3.

4.

5.

Duane’s Clinical Opthalmology. (2004). Lippencott
Williams & Wilkins, vol 3, chapter 35, p 1-33.
Fortney JT, Halperin EC, Hertz CM, Schulman SR.
(1999). Anesthesia for pediatric external beam
radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, page
587-591.
Thomas E. Ogden, Andrew P. Schachat. (1994).
RetinaVol.1: Basic science and Inherited retinal
disease - Tumors of retina. Retinoblastoma. Arch
Opthalmology, page 513-570.
Shields CL, Shields JA. (1999). Recent developments
in the management of retinoblastoma. J Pediatr
Opthalmol Strabismus, page 8-18.
Yanoff Opthalmology. (1999). Mosby Internaltional
Ltd. First edition, page 1-22.

103