Nghiên cứu điều chế và hóa rắn hệ vi tự nhũ chứa exemestane

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ HÓA RẮN HỆ VI TỰ NHŨ
CHỨA EXEMESTANE
Lê Thị Thanh Nga*, Nguyễn Đức Hạnh*

TÓM TẮT
Mở đầu: Exemestane là thuốc điều trị ung thư vú phụ thuộc estrogen ở phụ nữ sau mãn kinh, thuộc nhóm
IV theo hệ thống phân loại sinh dược học với độ tan thấp và tính thấm qua màng thấp, dẫn đến sinh khả dụng
đường uống thấp. Với khả năng cải thiện độ tan và nâng cao sinh khả dụng đường uống, hệ vi tự nhũ
(SMEDDS) được ứng dụng để tải hoạt chất exemestane. Đề t|i được thực hiện với mục tiêu điều chế và hóa rắn
hệ vi tự nhũ chứa exemestane.
Đối tượng v| phương ph{p nghiên cứu: Sàng lọc t{ dược hệ E-SMEDDS được tiến hành trên 6 dầu
(Maisine 35-1, Capryol 90, Labrafac lipophile, Labrafac CC, dầu Gấc, Plurol oleique CC 497), 4 chất diện hoạt
(Labrasol, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Tween 80) và 2 chất đồng diện hoạt (Transcutol P, Lutrol E-400).
Công thức hệ vi tự nhũ chứa exemestane (E-SMEDDS) được xây dựng thông qua việc khảo sát các giản đồ pha
của dầu, chất diện hoạt, đồng diện hoạt v| đặc điểm của vi nhũ tương hình th|nh. E-SMEDDS v| vi nhũ tương
exemestane hình th|nh được đ{nh gi{ độ bền sau khi pha loãng, ly tâm, thời gian tự nhũ, dãy ph}n bố kích thước
tiểu phân (PDI), thế zeta và ảnh hưởng của pH môi trường pha loãng trên hệ E-SMEDDS. Công thức hệ vi tự
nhũ hóa rắn chứa exemestane (SE-SMEDDS) được xây dựng sử dụng phương ph{p hấp phụ trên giá mang rắn.
Hệ SE-SMEDDS được đ{nh gi{ thông qua kết quả nghiên cứu hình thái học sử dụng kính hiển vi điện tử quét
(SEM) v| x{c định kích thước tiểu phân trung bình của vi nhũ tương hình th|nh. Độ hòa tan của viên nén bao
đường Aromasine (Pfizer), viên nang nguyên liệu exemestane, viên nang E-SMEDDS và viên nang SESMEDDS được khảo sát và so sánh.
Kết quả: Công thức hệ E-SMEDDS được chọn gồm exemestane/Capryol 90/Cremophor EL/Transcutol P
với tỉ lệ 6,10/46,95/37,56/9,39 (kl/kl/kl/kl). E-SMEDDS được nhũ hóa ho|n to|n trong 1,05 phút; hình th|nh vi
nhũ tương exemestane có kích thước tiểu phân trung bình là 66,6 nm, PDI là 0,320 và thế zeta là -11,4 mV;
không xảy ra hiện tượng tách pha hay kết tủa hoạt chất sau 8 giờ pha loãng hay sau thử nghiệm ly tâm; pH môi
môi trường pha loãng có ảnh hưởng lên kích thước tiểu phân trung bình của vi nhũ tương tạo thành. Công thức
hệ SE-SMEDDS được chọn gồm exemestane/Capryol 90/Cremophor EL/Transcutol P/Florite R/Vivastar® P với

tỉ lệ 1,42/10,72/8,58/2,14/73,14/4 (kl/kl/kl/kl/kl/kl). Viên nang E-SMEDDS và SE-SMEDDS có khả năng cải
thiện độ hòa tan của exemestane so với nguyên liệu exemestane. So với viên nén bao đường Aromasine (, viên
nang E-SMEDDS phóng thích exemestane nhanh hơn trong cả 2 môi trường dạ dày giả định không có enzyme
(SGFwe) v| môi trường SLS 0,5%. Viên nang SE-SMEDDS phóng thích exemestane nhanh hơn viên nén bao
đường Aromasine trong môi trường SGFwe v| tương đương trong môi trường SLS 0,5%.
Kết luận: Công thức hệ E-SMEDDS và SE-SMEDDS đã được nghiên cứu phát triển. E-SMEDDS và SESMEDDS đã được chứng minh có khả năng cải thiện độ hòa tan của exemestane. E-SMEDDS và SE-SMEDDS
có thể là một giải pháp tiềm năng giúp n}ng cao sinh khả dụng đường uống của exemestane.
Từ khóa: exemestane, hệ vi tự nhũ, hệ vi tự nhũ hóa rắn, độ tan, sinh khả dụng

* Khoa Dƣợc, Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: TS. Nguyễn Đức Hạnh
ĐT: 0913576748

Chuyên Đề Dƣợc

Email:

315


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

ABSTRACT
FORMULATION AND EVALUATION OF LIQUID AND SOLID
SELF-MICROEMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEMS OF EXEMESTANE
Le Thi Thanh Nga, Nguyen Duc Hanh
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 315 - 324
Introduction: Exemestane is used in the treatment of estrogen receptor-positive breast cancer in

postmenopausal women. Exemestane belongs to group IV according to Biopharmaceutics classification system
with low solubility and low membrane permeability resulted in low oral bioavailability. The aim of this study was
to formulate and evaluate the liquid exemestane loaded self-microemulsifying drug delivery systems (ESMEDDS) and solid exemestane loaded self-microemulsifying drug delivery systems (SE-SMEDDS).
Methods: Excipient screening was carried out with six oils (Maisine 35-1, Capryol 90, Labrafac lipophile,
Labrafac CC, Gac oil, Plurol oleic acid CC 497), four surfactants (Labrasol, Cremophor RH 40, Cremophor EL,
Tween 80) and two cosurfactants (Transcutol P, Lutrol E-400). E-SMEDDS formulation was developed based on
several pseudo-ternary phase diagrams of selected oils, surfactant and cosurfactant and characteristics of resultant
microemulsions. The optimized E-SMEDDS formulation and the resultant microemulsions were characterized by
dilution study, self-emulsification performance, droplet size, polydispersity index, zeta potential and effects of pH
of dilution media on E-SMEDDS. Formulation of the SE-SMEDDS was developed by absorbing E-SMEDDS
into solid carriers. In vitro dissolution study of Aromasine sugar-coated tablets, exemestane capsules, ESMEDDS capsules and SE-SMEDDS capsules were carried out.
Results: The optimized E-SMEDDS formulation consisted of exemestane/Capryol 90/ Cremophor
EL/Transcutol P (6.10/46.95/37.56/9.39) in % w/w. E-SMEDDS formed microemulsions with a mean droplet
size of 66.6 nm, a PDI of 0.320 and a zeta potential of -11.4 mV. The optimized SE-SMEDDS formulation
consisted
of
exemestane/Capryol
90/Cremophor
EL/Transcutol
P/Florite
R/Vivastar®
P
(1.42/10.72/8.58/2.14/73.14/4) in % w/w. Both E-SMEDDS and SE-SMEDDS could improve the watersolubility of exemestane in comparison with pure exemestane. E-SMEDDS capsules released exemestane faster
than Aromasine tablets in simulated gastric fluid without enzyme (SGFwe) and SLS 0.5% media. SE-SMEDDS
capsules released exemestane faster than Aromasine tablets in SGFwe and similar to Aromasine tablets in SLS
0.5% medium.
Conclusion: E-SMEDDS and SE-SMEDDS formulations were successfully developed and could be the
promising solutions for enhancing not only exemestane solubility but also its oral bioavailability.
Keywords: exemestane, self-microemulsifying drug delivery systems, solid self-microemulsifying drug
delivery systems, solution, bioavailability.

sinh khả dụng đƣờng uống của exemestane
ĐẶT VẤN ĐỀ
thấp(5). Hệ vi tự nhũ (SMEDDS) đã v| đang đƣợc
Exemestane (Hình 1) là thuốc ức chế chọn lọc
nghiên cứu cải thiện khả năng hấp thu của
không hồi phục enzyme aromatase thế hệ thứ
những hoạt chất kém tan trong nƣớc. Các
ba, đƣợc FDA khuyến cáo sử dụng trong điều trị
SMEDDS dạng lỏng hiện nay chủ yếu đƣợc
ung thƣ vú phụ thuộc estrogen ở phụ nữ sau
phân liều dƣới dạng viên nang mềm và viên
mãn kinh(2) . Theo hệ thống phân loại sinh dƣợc
nang cứng, thƣờng gặp một số vấn đề khó khăn
học (BCS), exemestane là hoạt chất thuộc nhóm
trong sản xuất, đặc biệt là sự rò rỉ thuốc khỏi vỏ
IV với độ tan thấp (độ tan trong nƣớc 0,08 mg/ml
nang. Hệ SMEDDS hóa rắn là một trong những
ở 37°C) và tính thấm qua màng thấp(3). Do đó,
phƣơng ph{p tiếp cận gần đ}y để khắc phục các

316

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018
vấn đề nêu trên. Vì vậy, mục tiêu của nghiên cứu
nhằm điều chế và hóa rắn hệ vi tự nhũ chứa
exemestane.

Nghiên cứu Y học

Bƣớc sóng phát hiện: 247 nm. Thời gian
ph}n tích 8 phút. Phƣơng ph{p HPLC định
lƣợng exemestane đƣợc thẩm định về tính
đặc hiệu, tính tƣơng thích hệ thống, tính
tuyến tính, độ lặp lại v| độ đúng.

Chuẩn bị mẫu thử định lượng exemestane
trong c{c t{ dược
Hòa tan hoàn toàn 25 µl mẫu cần định lƣợng
bằng ethanol trong bình định mức 5 ml, thêm
ethanol đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc
nylon kích thƣớc lỗ lọc 0,22 µm.
Hình 1: Công thức hóa học của exemestane

ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPH[P NGHIÊNCỨU
Đối tƣợng nghiên cứu
Exemestane nguyên liệu (độ tinh khiết
98,90%) và exemestane chuẩn (độ tinh khiết 99,8
%) do công ty Qilu Antibiotics Pharmaceutical
(Trung Quốc) cung cấp. Cremophor RH 40,
Cremophor EL, Lutrol E-400 là mẫu t{ dƣợc do
công ty BASF (Ludwigshafen, Đức) tặng.
Maisine 35-1, Capryol 90, Labrafac lipophile,
Labrafac CC, Labrasol, Transcutol P do công ty
Gattefosse (Sant-Priest, Pháp) cung cấp. Syloid
244 FP silica đƣợc mua từ công ty W. R. Grace
(Mỹ). Florite R do công ty Tomita
Pharmaceutical (Tokyo, Nhật bản) cung cấp.

Dầu Gấc đƣợc mua từ công ty cổ phần nông
nghiệp Đông Phƣơng (TP. HCM, Việt Nam).
Colloidal silicon dioxide do công ty Madhu Silica
Pvt (Ấn Độ) cung cấp. Vivastar® P do công ty JRS
Pharma (Mỹ) tặng. Kyron T-314 do công ty Corel
Pharma Chem (Ahmedabad, Ấn Độ) cung cấp.
Vỏ nang cứng 00 do công ty Capsugel
(Indonesia) cung cấp. Viên nén bao đƣờng
Aromasine 25 mg (số lô 299AB) đƣợc mua từ
công ty Pfizer (Italia).
Phƣơng ph{p HPLC định lƣợng exemestane
Điều kiện HPLC định lượng exemestane:
Máy HPLC Azura (Knauer, Đức), đầu dò
2.1L. Cột sắc ký Syncronis C18 (250 x 4,6
mm; 5µm) và tiền cột C18HQ 105 (4 x 10
mm;5 µm). Hệ pha động: acetonitril – nƣớc
(75 – 25; tt/tt). Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút.
Nhiệt độ cột: 30°C. Thể tích tiêm mẫu: 20 µl.

Chuyên Đề Dƣợc

Chuẩn bị mẫu thử định lượng exemestane
trong viên nang nguyên liệu exemestane, viên
nang E-SMEDDS, viên nang SE-SMEDDS,
viên nén bao đường Aromasine 25 mg
Cân 20 viên, tính khối lƣợng trung bình của
bột/dịch thuốc trong nang, nghiền thành bột mịn
hoặc trộn thành dịch đồng nhất. Cân chính xác
khoảng 0,2 g bột/dịch trên cho v|o bình định
mức 25 ml, thêm dung môi ethanol đến vạch, lắc

đều. Cho 0,8 ml dung dịch trên v|o bình định
mức 10 ml, thêm dung môi ethanol đến vạch, lắc
đều, lọc qua màng lọc nylon kích thƣớc lỗ lọc
0,22 µm.
Chuẩn bị mẫu thử định lượng exemestane từ
thử nghiệm độ hòa tan
Lọc mẫu thu đƣợc trong thử nghiệm độ
hòa tan qua màng lọc nylon kích thƣớc lỗ lọc
0,22 µm.
Xây dựng công thức E-SMEDDS

Khảo s{t độ tan của exemestane trong t{ dược
Độ tan của exemestane trong 6 loại dầu
(Maisine 35-1, Capryol 90, Labrafac
lipophile, Labrafac CC, dầu Gấc, Plurol
oleique CC 497), 3 chất diện hoạt (Labrasol,
Cremophor RH 40, Cremophor EL, Tween
80) và 2 chất đồng diện hoạt (Transcutol P,
Lutrol E-400) đƣợc x{c định bằng phƣơng
pháp quá bão hòa. Lựa chọn dầu có khả
năng hòa tan exemestane cao nhất.
Khảo sát lựa chọn chất diện hoạt

317


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Phối hợp dầu đƣợc chọn với mỗi chất diện
hoạt (Labrasol, Cremophor RH 40, Cremophor
EL, Tween 80) theo tỉ lệ 3:7 (kl/kl). Pha loãng
100 lần với nƣớc cất, lắc đều v| so s{nh độ trong.
Lựa chọn chất diện hoạt tạo nhũ tƣơng trong
suốt và bền.

Khảo sát lựa chọn chất đồng diện hoạt
Thiết lập các giản đồ pha gồm: nƣớc, dầu
đƣợc chọn, hỗn hợp chất diện hoạt đƣợc chọn/
chất đồng diện hoạt khảo sát (Transcutol P,
Lutrol E-400) tỷ lệ chất diện hoạt/đồng diện hoạt
(3:1, kl/kl) theo phƣơng ph{p chuẩn độ nƣớc(1).
Lựa chọn chất đồng diện hoạt tạo đƣợc vùng vi
nhũ tƣơng rộng.
Khảo sát lựa chọn công thức t{ dược SMEDDS
(bl-SMEDDS)
Thiết lập các giản đồ pha gồm: nƣớc, dầu
đƣợc chọn, hỗn hợp chất diện hoạt đƣợc chọn/
chất đồng diện hoạt đƣợc chọn (4:1, 3:1, 2:1, 1:1,
kl/kl) theo phƣơng ph{p chuẩn độ nƣớc (water
titration). Lựa chọn công thức bl-SMEDDS từ
giản đồ pha có vùng vi nhũ tƣơng rộng.
Tải exemestane vào bl-SMEDDS
Tải exemestane vào bl-SMEDDS với các hàm
lƣợng exemestane khác nhau (45, 55, 65, 70
mg/g), tạo thành các E-SMEDDS. Pha loãng
E-SMEDDS 100 lần trong c{c môi trƣờng khác
nhau (nƣớc cất, đệm pH 1,2; đệm pH 4,5; đệm
pH 6,8). Quan s{t độ trong v| đ{nh gi{ độ bền

của vi nhũ tƣơng tại thời điểm ngay sau khi pha
loãng và 8 giờ sau pha loãng. Chọn công thức
E-SMEDDS tối ƣu.
Đ{nh gi{ tính chất của E-SMEDDS

Khảo sát thời gian tự nhũ của E-SMEDDS
1 ml E-SMEDDS đƣợc cho v|o 250 ml nƣớc
cất ở 37°C và khuấy bằng máy khuấy từ với tốc
độ 100 vòng/phút. Ghi nhận thời gian cần thiết
để hệ E-SMEDDS đƣợc nhũ hóa ho|n to|n.
Phân bố kích thước tiểu phân và thế zeta
E-SMEDDS đƣợc pha loãng 100 lần với nƣớc
cất. C{c vi nhũ tƣơng hình th|nh đƣợc x{c định
kích thƣớc tiểu phân trung bình, PDI và thế zeta

318

bằng phƣơng ph{p tán xạ ánh sáng trên máy
SZ-100 (Horiba, Nhật).

Ảnh hưởng của p môi trường pha loãng trên
hệ E-SMEDDS
Hệ bl-SMEDDS và E-SMEDDS đƣợc pha
loãng 100 lần với c{c môi trƣờng khác nhau
(nƣớc cất; đệm pH 1,2; đệm pH 4,5 v| đệm pH
6,8). Đ{nh gi{ độ bền và đo kích thƣớc tiểu phân
của vi nhũ tƣơng hình th|nh tại các thời điểm
ngay sau khi pha loãng và 2, 4, 6, 8 giờ sau khi
pha loãng.
Nghiên cứu độ ổn định nhiệt động lực học

Thử nghiệm ly tâm: pha loãng E-SMEDDS
100 lần với nƣớc cất và ly tâm ở tốc độ 10.000
rpm trong 15 phút và kiểm tra sự tách lớp(4).
Thử nghiệm đông – rã đông: thực hiện 3
chu kỳ đông – rã đông giữa nhiệt độ -20°C và
+40°C. Thời gian giữ ở mỗi nhiệt độ không ít
hơn 48 giờ. Sau 3 chu kì, mẫu E-SMEDDS
đƣợc pha loãng 100 lần với nƣớc cất và ly tâm
ở tốc độ 10.000 vòng/phút trong 15 phút để
kiểm tra sự tách lớp(4).
Xây dựng công thức hệ SE-SMEDDS

Khảo sát lựa chọn giá mang rắn hấp phụ hệ ESMEDDS
Khảo sát khả năng hấp phụ tối đa
E-SMEDDS của 3 giá mang rắn Florite R, Syloid
244 FP và Colloidal silicon dioxide (CSD). Phối
hợp từ từ E-SMEDDS với từng giá mang rắn cho
đến khi tạo thành hỗn hợp ẩm không còn khả
năng hấp phụ thêm E-SMEDDS nữa, tính tỉ lệ
hấp phụ tối đa E-SMEDDS. Chọn giá mang rắn
có khả năng hấp phụ E-SMEDDS cao nhất. Lựa
chọn tỉ lệ giá mang rắn/E-SMEDDS thấp nhất mà
bột SE-SMEDDS vẫn khô tơi.
Khảo sát lựa chọn t{ dược rã sử dụng cho viên
nang SE-SMEDDS
Phối hợp từng t{ dƣợc siêu rã (Vivastar® P,
croscarmelose và Kyron T-314) với giá mang
lựa chọn đã hấp phụ E-SMEDDS theo các tỉ lệ
0%, 2%, 4%, 8%. Cân khối lƣợng bột tƣơng
đƣơng 25 mg exemestane v| đóng v|o nang số

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018
00. Thử độ rã của viên nang với 250 ml nƣớc
cất ở 37°C, tốc độ 100 vòng/phút, chọn t{ dƣợc
siêu rã để viên nang có thời gian rã ngắn nhất
và tỉ lệ dùng nhỏ nhất.
Đ{nh gi{ tính chất SE-SMEDDS

Phân bố kích thước tiểu phân
SE-SMEDDS đƣợc pha loãng 100 lần với các
môi trƣờng kh{c nhau (nƣớc cất; đệm pH 1,2;
đệm pH 4,5 v| đệm pH 6,8), để yên 8 giờ để các
chất rắn không tan trong nƣớc lắng xuống, gạn
lấy phần trên đ{nh gi{ kích thƣớc giọt của vi
nhũ tƣơng hình th|nh bằng phƣơng ph{p t{n xạ
ánh sáng trên máy SZ-100 (Horiba, Nhật).
Phân tích hình thái học
C{c đặc điểm hình thái bên ngoài của bột
exemestane, giá mang rắn đƣợc chọn và
SE-SMEDDS đƣợc nghiên cứu sử dụng kính
hiển vi điện tử quét (SEM, JSM-IT 100, Nhật).
Khảo s{t độ hòa tan
Nghiên cứu sự phóng thích exemestane in
vitro đƣợc thực hiện đối với viên nang nguyên
liệu exemestane, viên nang E-SMEDDS, viên
nang SE-SMEDDS v| viên nén bao đƣờng

Nghiên cứu Y học

Aromasine 25 mg, sử dụng máy thử độ hòa
tan Erweka DT 700 (Đức) ở 37oC ± 0,5oC, tốc
độ giỏ quay là 100 vòng/phút, môi trƣờng thử
độ hòa tan: 900 ml dung dịch dịch SLS 0,5 %
hoặc SGFwe pH 1,2 ± 0,05. Sau các khoảng thời
gian: 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180 phút, 5
ml môi trƣờng đƣợc lấy ra, đồng thời 5 ml môi
trƣờng mới đƣợc hoàn trả. Nồng độ
exemestane trong các mẫu đƣợc x{c định bằng
phƣơng ph{p HPLC.

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Thẩm định phƣơng ph{p HPLC định lƣợng
exemestane
Phƣơng ph{p HPLC định lƣợng exemestane
trong t{ dƣợc, trong E-SMEDDS, trong SESMEDDS và trong mẫu thử nghiệm độ hòa tan
đạt yêu cầu về tính tƣơng thích hệ thống, tính
đặc hiệu, tính tuyến tính trong khoảng nồng độ
0,252 – 403,192 µg/ml với phƣơng trình tƣơng
quan tuyến tính y = 68,317x với R2 = 0,9999; đạt
độ lặp lại với RSD = 0,61% v| độ đúng với độ
phục hồi từ 98,01% - 101,71%.

Xây dựng công thức E-SMEDDS

Độ tan của exemestane trong t{ dược

Hình 2: Độ tan của exemestane trong t{ dược

Độ tan của exemestane trong các loại dầu
(Maisine 35-1, Capryol 90, Labrafac lipophile,
Labrafac CC, dầu Gấc, Plurol oleique CC 497),
chất diện hoạt (Labrasol, Cremophor RH 40,

Chuyên Đề Dƣợc

Cremophor EL, Tween 80) và chất đồng diện
hoạt (Transcutol P, Lutrol E-400) đƣợc trình
bày trong Hình 2.

319


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Exemestane tan tốt trong c{c t{ dƣợc khảo
s{t, cao hơn rất nhiều lần trong nƣớc (0,08 mg/ml
ở 37°C). Trong 6 loại dầu khảo sát, exemestane
tan tốt nhất trong Capryol 90. Do đó, Capryol 90
đƣợc chọn làm pha dầu cho hệ E-SMEDDS.

Khảo sát lựa chọn chất diện hoạt
Chất diện hoạt đƣợc chọn dựa trên khả năng
nhũ hóa pha dầu. Trong 4 chất diện hoạt khảo
sát, Labrasol có khả năng nhũ hóa dầu Capryol
90 kém nhất, tạo nhũ tƣơng thô, do đó Labrasol
không đƣợc chọn. Ba chất diện hoạt còn lại

(Cremophor RH 40, Cremophor EL, Tween 80)
đƣợc lựa chọn để tiếp tục khảo sát.

Khảo sát lựa chọn chất đồng diện hoạt
Hình 3 cho thấy các giản đồ pha sử dụng
Lutrol E-400 làm chất đồng diện hoạt có vùng vi
nhũ tƣơng hẹp hơn v| vùng tạo gel rộng hơn so
với các giản đồ pha sử dụng Transcutol P làm
chất đồng diện hoạt. Do đó, transcutol P đƣợc
chọn làm chất đồng diện hoạt cho công thức ESMEDDS.

Hình 3: Giản đồ pha của nước, Capryol 90, chất diện hoạt (Cremophor EL, Cremophor RH 40, Tween 80)/chất
đồng diện hoạt Lutrol E-400 hoặc Transcutol P với tỷ lệ S/CoS 3:1. Vùng chấm bi là vùng tạo vi nhũ tương.
Vùng tô màu xám là vùng tạo gel

320

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

Khảo sát lựa chọn công thức hệ SMEDDS

(a)

(b)

(c)
Hình 4: Giản đồ pha của nước, Capryol 90, hỗn hợp chất diện hoạt/đồng diện hoạt: (a) Cremophor EL/Transcutol
P tỉ lệ 4:1, (b) Cremophor EL/Transcutol P tỉ lệ 3:1, (c) Cremophor RH 40/Transcutol P tỉ lệ 4:1. Vùng chấm bi là
vùng tạo vi nhũ tương. Vùng tô m|u x{m l| vùng tạo gel
Capryol 90 có khả năng hòa tan
exemestane cao nhất và có vai trò chính trong
sự hòa tan exmestane trong công thức
SMEDDS. Do đó, cần chọn công thức có tỉ lệ
Capryol 90 cao nhất. Từ các giản đồ pha khảo
sát, có 3 giản đồ pha cho đƣợc công thức với tỉ
lệ Capryol 90 cao nhất (50% kl/kl) tạo vùng vi
nhũ tƣơng rộng (Hình 4). Vì vậy, ba công thức
đƣợc chọn để tiếp tục khảo sát là CT1
(Capryol 90: Cremophor EL: Transcutol P tỉ lệ
50:40:10),
CT2
(Capryol
90:Cremophor
EL:Transcutol P tỉ lệ 50:37,5:12,5) và CT3
(Capryol 90:Cremophor RH 40:Transcutol P tỉ
lệ 50:40:10).

Khả năng tải exemestane vào hệ SMEDDS
Sau khi tải exemestane với tỉ lệ 65 mg/g

Chuyên Đề Dƣợc

vào hệ bl-SMEDDS đƣợc chọn (CT1, CT2 và
CT3) thì công thức CT3 cho hệ E-SMEDDS đục

do exemestane không tan hết. Công thức CT1
và CT2 cho hệ E-SMEDDS có thể chất trong
suốt v| đồng nhất. Ở tỉ lệ pha loãng 100 lần
trong nƣớc cất, cả 2 công thức CT1 v| CT2 đều
cho nhũ tƣơng bền vững, không có hiện tƣợng
tách pha, kết tủa hoạt chất tại thời điểm 0 giờ
và 8 giờ sau pha loãng. Tuy nhiên, vi nhũ
tƣơng hình thành từ công thức CT1 trong hơn
công thức CT2. Vì vậy, chọn công thức CT1
cho hệ SMEDDS với tỷ lệ tải exemestane là 65
mg/g. Nhƣ vậy, công thức E-SMEDDS tối ƣu
đƣợc chọn gồm exemestane/Capryol 90
/Cremophor EL/Transcutol P với tỉ lệ
6,10/46,95/37,56/9,39 (kl/kl/kl/kl).

321


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Đ{nh gi{ tính chất E-SMEDDS

Thời gian tự nhũ
Hệ E-SMEDDS có khả năng tự nhũ, hình
th|nh vi nhũ tƣơng trong suốt và bền vững
với thời gian tự nhũ trung bình l| 1,05 ± 0,09
phút (n=3).
Phân bố kích thước tiểu phân và thế zeta

Dãy phân bố kích thƣớc tiểu ph}n vi nhũ
tƣơng hình th|nh từ hệ E-SMEDDS sau khi
pha loãng 100 lần trong môi trƣờng nƣớc cất
đƣợc trình b|y trong Hình 5. Vi nhũ tƣơng
exemestane hình thành từ E-SMEDDS có kích
thƣớc tiểu phân trung bình là 66,6 nm, PDI là
0,320 và thế zeta là -11,4 m/V.

Hình 5: Dãy phân bố kích thước tiểu phân của vi nhũ tương hình th|nh từ E-SMEDDS

Ảnh hưởng của p
hệ E-SMEDDS

môi trường pha loãng trên

Hình 6 cho thấy hệ E-SMEDDS cho vi nhũ
tƣơng có kích thƣớc ổn định trong môi trƣờng
nƣớc cất và pH 6,8 sau 8 giờ pha loãng. Khi
pH của môi trƣờng pha loãng càng thấp thì
kích thƣớc tiểu phân trung bình càng lớn.
Điều này có thể đƣợc lý giải bởi sự hấp phụ
c{c ion tích điện dƣơng trong môi trƣờng acid
lên bề mặt tiểu ph}n tích điện âm của vi nhũ
tƣơng v| l|m tăng dần kích thƣớc vi nhũ
tƣơng khi hình th|nh trong môi trƣờng acid.
Nghiên cứu độ ổn định nhiệt động lực học
cho thấy công thức E-SMEDDS bền sau thử
nghiệm ly tâm và thử nghiệm đông – rã đông.

322

Hình 6: Ảnh hưởng của pH môi trường pha loãng lên
kích thước tiểu phân trung bình của vi nhũ tương
hình thành từ E-SMEDDS theo thời gian pha loãng

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

Xây dựng công thức hệ SE-SMEDDS

trƣờng khác nhau của hệ SE-SMEDDS lớn hơn

Khảo sát lựa chọn giá mang hấp phụ hệ
E-SMEDDS

hệ E-SMEDDS (Hình 7). Vậy, việc hóa rắn hệ

Khả năng hấp phụ E-SMEDDS của các giá

kích thƣớc hạt của vi nhũ tƣơng hình th|nh sau

mang rắn đƣợc sắp xếp giảm dần theo thứ tự

khi pha loãng trong c{c môi trƣờng nƣớc cất;

Florite R (4,744 g/g), CSD (2,71 g/g) và Syloid 244

đệm pH 1,2; đệm pH 4,5 v| đệm pH 6,8.

E-SMEDDS sử dụng gi{ mang Florite R l|m tăng

FP (2,604 g/g). Vì vậy, Florite R đƣợc chọn làm
gi{ mang để hóa rắn hệ E-SMEDDS. Tỉ lệ Florite
R/E-SMEDDS đƣợc chọn 1/3,2 (g/g) vì tỉ lệ này
cho bột SE-SMEDDS khô, tơi với tỉ lệ dùng ESMEDDS cao nhất (n=3).

Khảo sát lựa chọn t{ dược rã sử dụng cho viên
nang SE-SMEDDS
Khi không sử dụng t{ dƣợc rã, viên nang SESMEDDS có thời gian rã khoảng 8 phút (n=3).
Phối hợp thêm t{ dƣợc rã vào công thức viên
nang SE-SMEDDS, thời gian rã của viên đƣợc cải
thiện. Trong 3 t{ dƣợc rã sử dụng, Vivastar® P
tạo đƣợc viên có thời gian rã thấp nhất. Với cả 2
tỉ lệ sử dụng là 4 và 8%, Vivastar® P đều cho viên

Hình 7: Kích thước tiểu phân trung bình của vi nhũ
tương hình th|nh từ E-SMEDDS và SE-SMEDDS
sau 8 giờ pha loãng 100 lần ở c{c môi trường khác
nhau (n=2)

Phân tích hình thái học

nang có thời gian rã là 5 phút. Vì vậy, chọn tá

Hình 8 cho thấy exemestane có kích thƣớc

dƣợc rã là Vivastar® P với tỉ lệ sử dụng 4% (kl/kl).

trung bình nhỏ hơn 10 µm. Florite R gồm các hạt

Nhƣ vậy, công thức SE-SMEDDS tối ƣu đƣợc

hình cầu với bề mặt thô nhám có nhiều lỗ nhỏ,

chọn là: exemestane/Capryol 90 /Cremophor

sâu, cho phép hấp phụ tốt chất lỏng. SE-

EL/Transcutol P/Florite R/Vivastar® P với tỉ lệ

SMEDDS gồm các hạt có bề mặt không còn các

1,42/10,72/8,58/ 2,14/73,14/4 (kl/kl/kl/kl/kl/kl).

lỗ s}u v| ít thô nh{m hơn so với Florite R. Điều

Đ{nh gi{ tính chất hệ SE-SMEDDS

này đƣợc giải thích là do E-SMEDDS đã đƣợc
hấp phụ vào phía trong các hạt Florite R qua các

Phân bố kích thước tiểu phân
Kích thƣớc tiểu phân vi nhũ tƣơng hình

lỗ nhỏ.

thành sau 8 giờ pha loãng 100 lần ở các môi

A

B

C

Hình 8: Hình ảnh SEM của (a) bột nguyên liệu exemestane; (b) Florite R và (c) SE-SMEDDS

Chuyên Đề Dƣợc

323


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Khảo s{t độ hòa tan
Kết quả khảo s{t độ hòa tan của các viên
nang nguyên liệu exemestane, viên nang ESMEDDS, viên nang SE-SMEDDS và viên nén

bao đƣờng Aromasine trong môi trƣờng SLS 0,5
% và SGFwe đƣợc trình bày trong Hình 9 và
Hình 10.

Hình 9: Độ hòa tan của viên nang nguyên liệu
exemestane, viên nang E-SMEDDS, viên nang

SE-SMEDDS v| viên nén bao đường Aromasine trong
môi trường SLS 0,5% (n=6)

Hình 10: Độ hòa tan của viên nang nguyên liệu
exemestane, viên nang E-SMEDDS, viên nang
SE-SMEDDS v| viên nén bao đường Aromasine
trong môi trường SGFwe (n=6)
minh khả năng cải thiện độ hòa tan của
exemestane và có thể đƣợc tiếp tục nghiên cứu
ứng dụng nâng cao sinh khả dụng của hoạt chất
exemestane.

BÀN LUẬN
Viên nang E-SMEDDS và SE-SMEDDS đều
có khả năng cải thiện độ hòa tan của exemestane
so với viên nang nguyên liệu exemestane. So với
viên nén bao đƣờng Aromasine, viên nang ESMEDDS phóng thích exemestane nhanh hơn
trong cả 2 môi trƣờng SLS 0,5% v| môi trƣờng
SGFwe, viên nang SE-SMEDDS phóng thích
exemestane nhanh hơn trong môi trƣờng SGFwe
v| tƣơng đƣơng trong môi trƣờng SLS 0,5%.

KẾT LUẬN
Đề t|i đã x{c định độ tan của exemestane
trong các dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện
hoạt khảo s{t v| đã thiết lập các giản đồ pha với
các tỉ lệ t{ dƣợc khác nhau. Các kết quả này có
thể đƣợc dùng tham khảo cho các nghiên cứu về
sau. Công thức E-SMEDDS và SE-SMEDDS đã
đƣợc xây dựng th|nh công. Đ}y l| nghiên cứu

đầu tiên thực hiện hóa rắn hệ SMEDDS chứa
exemestane với tỷ lệ tải exemestane 65 mg/g. Hệ
E-SMEDDS và SE-SMEDDS đã đƣợc chứng

324

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

Chintalapudi R, Murthy TE, Lakshmi KR, Manohar GG
(2015). Formulation, optimization, and evaluation of selfemulsifying drug delivery systems of nevirapine. Int J Pharm
Investig, 5(4):205-13.
Deeks ED, Scott LJ (2009). Exemestane: A Review of its Use in
Postmenopausal Women with Breast Cancer. Drugs, 69(7):889918.
Li Z, Liu K, Sun P, Mei L, Hao T, Tian Y, Tang Z, Li L, Chen D
(2013).
Poly(D,
L-lactide-co-glycolide)/montmorillonite
nanoparticles for improved oral delivery of exemestane. J
Microencapsul, 30(5):432-40.
Padia N, Shukla A, Shelat P (2015). Development and
characterization of fenofibrate self-microemulsifying drug

delivery system (SMEDDS) for bioavailability enhancement.
Bull Pharm Res, 5(2): 59-69.
Yavuz B, Bilensoy E, Sumnu M (2007). Bioavailability file:
exemestane. FABAD J Pharm Sci, 32:79-89.

Ngày nhận bài báo:

18/10/2017

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

01/11/2017

Ng|y b|i b{o được đăng:

15/03/2018

Chuyên Đề Dƣợc