Ebook Douleur, inflammation et auto-immunité: Part 2

Chapitre 9 Douleurs, Inflammation et Maladies de Système: Approches
Pluridisciplinaires
Marc SOREL
Les patients atteints de maladies auto-immunes, troisième cause de morbidité
dans les pays développés, représentent environ 1 % de la population. Le sex
ratio, bien que dépendant de la pathologie suspectée, penche plutôt en
faveur de la population féminine. La douleur est un symptôme fréquent dans les
maladies de système, de fréquence variable et fonction des étiologies. Elle peut
être prépondérante. Elle dépend de la localisation tissulaire, de la spécificité
d'un ou des organes atteints et de son évolution temporo-spatiale. Son
mécanisme peut être nociceptif (inflammatoire et/ou mécanique) et/ou
neuropathique (système nerveux central, périphérique et/ou autonome). La
douleur peut être consécutive à la diminution ou à la perte d'une fonction et
participer à la perte d'autonomie. Son retentissement cognitif et
comportemental sera évalué dans le cadre de la démarche pluridisciplinaire de
la douleur chronique. La gestion des examens cliniques et complémentaires
sera fonction des critères qualificatifs de la douleur, de son intensité, de sa
topographie, renvoyant à l'atteinte d'un ou des organes. Cette gestion sera
associée à celle menant au diagnostic de la maladie autoimmune. Le système
immunitaire et surtout son homéostasie s'appliquent aussi bien à la défense
contre toute agression, infectieuse ou non, qu'à la neuromodulation au sein du
système nerveux central et périphérique. De même, les neuromédiateurs, en
dehors du système nerveux, sont identifiés et sont actifs au sein d'autres
structures tissulaires. L'interpénétration de ces deux systèmes doit nous mener
vers une nouvelle perception clinique, pharmacologique, fonctionnelle et
cognitivo-comportementale. C'est cette double approche sémiologique qui
permettra d'organiser les différents axes pharmacologiques et leurs synergies, et
d'en diminuer les effets délétères. Ainsi, la mise en place d'un projet de vie ne
dépend pas seulement de l'axe pharmacologique et fonctionnel mais
également du retentissement émotionnel, environnemental et professionnel.
▪ INTRODUCTION

Les patients atteints de maladies auto-immunes, troisième cause de morbidité
dans les pays développés, représentent environ 1 % de la population soit, en
France, 600 000 cas par an. Le sex ratio, bien que dépendant de la pathologie
suspectée, penche plutôt en faveur de la population féminine. La douleur est
un symptôme fréquent dans les maladies de système. Sa fréquence, variable,
est fonction des étiologies (par exemple, de 20 à 90 % pour la polyarthrite
rhumatoïde, la périartérite noueuse et la spondylarthrite ankylosante). Elle peut
être prépondérante ou se mêler aux autres symptômes menant aux différentes
étiologies auto-immunes. Elle est également fonction de la localisation tissulaire,
de la spécificité du ou des organes atteints (peau, muscles, articulations,
viscères, système nerveux…) et de son évolution temporelle et spatiale. Son
mécanisme peut être nociceptif et/ou neuropathique. L'analyse du mécanisme
nociceptif peut évoquer, par l'étude de la rythmicité des douleurs, une
symptomatologie inflammatoire et/ou mécanique. La symptomatologie
neurogène peut révéler une atteinte périphérique ou centrale, voire du système


nerveux autonome. Elle peut être la conséquence de la diminution ou de la
perte d'une fonction et participer à la perte d'autonomie.
Le retentissement cognitif et comportemental sera évalué non seulement dans
le cadre de la démarche pluridisciplinaire de la douleur chronique rebelle et
mais également dans celui de l'évaluation clinique de l'impact lésionnel de la
maladie elle-même sur le système nerveux central, périphérique et autonome.
La gestion des examens cliniques et paracliniques sera fonction des critères
qualificatifs de la douleur, de son intensité et de sa topographie, renvoyant à
l'atteinte d'un ou de plusieurs organes. Ces examens issus de la sémiologie
douloureuse doivent s'intégrer à ceux nécessaires à la démarche étiologique
menant au diagnostic de la maladie auto-immune.
Le système immunitaire et surtout son homéostasie s'appliquent aussi bien à la
défense contre toute agression, infectieuse ou non, qu'à la neuromodulation au

sein du système nerveux central et périphérique. De même que les
neuromédiateurs ne sont pas cantonnés au système nerveux mais ils peuvent
être identifiés au sein de structures tissulaires telles que l'os et être indispensables
à leur homéostasie (par exemple, communication entre ostéocytes).
L'interpénétration de ces deux systèmes doit nous amener vers une nouvelle
perception clinique, pharmacologique, fonctionnelle et cognitivocomportementale.
La prise en charge thérapeutique dépendra de l'étiologie de la maladie
immunitaire et du mécanisme de la douleur mis en jeu, en rapport ou non avec
les lésions tissulaires qui accentuent la perte de fonction (cardio-vasculaire,
ventilatoire, neurosensorielle, locomotrice…) et, par voie de conséquence,
modifient l'autonomie du patient. C'est cette double approche sémiologique
qui permettra d'organiser les différents axes pharmacologiques et leurs
synergies, et d'en diminuer les effets délétères.
Le projet de vie ne dépend pas seulement de l'axe pharmacologique et
fonctionnel mais également du retentissement émotionnel, environnemental et
professionnel.
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▪ CLASSIFICATION DES DOULEURS
Au cours de notre parcours professionnel, nous avons souvent évoqué le
mécanisme douloureux nociceptif lié aux tissus lésés par son rythme mécanique
ou inflammatoire, mais avons peu évoqué la douleur neuropathique. Pourtant,
ces deux types de douleurs peuvent être diversement associés dans le temps et
l'espace et c'est généralement l'histoire naturelle de la maladie, sa sémiologie,
qui va nous aider à appréhender toutes leurs dimensions.
La douleur nociceptive — qui correspond à l'excès de stimulation (mécanique,
thermique, chimique) des nocicepteurs (spécifiques, polymodaux ou silencieux)
— va attirer l'attention du clinicien par sa localisation cutanée, musculaire,
ostéoarticulaire, neuro-méningée ou viscérale. Si l'atteinte ostéo-articulaire est
évoquée, l'interrogatoire cherchera à préciser son rythme nycthéméral diurne

ou nocturne (seconde partie de nuit notamment), son intensité évaluée par des
échelles globales EVA (échelle visuelle analogique), EN (échelle numérique) ou
EVS (échelle verbale simple), son rapport à des lésions (apparentes ou non), son
retentissement sur la fonction locomotrice (avec ou sans déformation), sa durée
(en heures, jours ou mois) ainsi que son caractère récurrent, voire permanent.
Quant à la douleur neuropathique, elle relève d'une lésion du système nerveux
périphérique et/ou central. Elle sera évoquée devant certains symptômes, tels
que sensations de brûlure, de piqûre, de décharge électrique, d'écrasement et
d'étau… (questionnaires DN4, NPSI, Mac Gill Pain ou QDSA…), et confirmée par
des tests cliniques permettant d'évoquer les sensations par pression au doigt,
poil de von Frey, brosse, piqûre, chaud et froid. Nous définirons ainsi l'allodynie
(perception douloureuse d'une stimulation sensitive non douloureuse)
mécanique statique ou dynamique, l'hyperpathie (perception douloureuse
exacerbée issue d'une stimulation sensitive déjà douloureuse), notamment à
l'aiguille, associées ou non à des phénomènes de sommation (stimulation
douloureuse répétée avec une fréquence définie donnant lieu à une réponse
douloureuse exponentielle avec diffusion dans le temps et l'espace).
Ces deux entités sémiologiques sont diversement intriquées, mais le diagnostic
demeure essentiellement clinique. L'exploration neurosensorielle n'est à
envisager que devant une difficulté diagnostique, une expertise ou une
démarche scientifique (voir chapitre correspondant).
Tous les tissus ne sont pas innervés, il s'agit essentiellement de :






la peau ;

le muscle ;
les vaisseaux et les voies urinaires ;
la capsule articulaire et le périoste des os ;
certaines enveloppes telles la plèvre, le péricarde, le péritoine, le méso,
les méninges et périnèvres, les capsules ou enveloppes d'organes y
compris les organes génitaux.

L'implication du système nerveux autonome (SNA) dans le renforcement de la
pathologie douloureuse chronique n'est pas à négliger, même si de nombreuses
ombres demeurent.
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▪ ALTÉRATIONS TISSULAIRES, HIÉRARCHISATION DU SYMPTÔME DOULEUR DANS LA
MALADIE DE SYSTÈME ET DIAGNOSTICS
Peau
La peau, structure tissulaire en trois parties (épiderme, derme et hypoderme),
innervée et vascularisée, non seulement assure une protection physique,
thermique, chimique et immunitaire mais fournit également des informations
sensorielles précieuses. Parmi ces informations, la perception des variations et
de l'amplitude des stimuli fait l'objet d'analyses et d'interprétations conscientes
et inconscientes dont une des finalités est d'assurer notre intégrité corporelle. La
perception douloureuse est détectée à partir de seuils de déclenchement dits


nociceptifs, seuils variables aussi bien d'un individu l'autre qu'au sein du mờme
individu dans certaines conditions. Elle est sous la dộpendance des fibres de
faible calibre, les fibres A (faiblement myộlinisộes) et C (amyộliniques). Dans
des conditions particuliốres, des fibres sensitives de moyen calibre A peuvent
ộgalement vộhiculer des informations qui seront perỗues comme douloureuses.
La densitộ des champs rộcepteurs de ces fibres et leur chevauchement
expliquent le nombre impressionnant d'informations transmises dốs l'apparition

d'une lộsion ộlộmentaire qui concerne l'un des trois plans : ộpidermique
superficiel (excoriation, macule, squame, croỷte) ou profond (papule, vộsicule,
bulle, pustule), dermique (bulle, pustule, kyste) et hypodermique (nodule, bulle).
Certaines lộsions peuvent traverser plusieurs plans (fissure, nodule, kyste, bulle,
ulcộration, atrophie, lichộnification). Par leur intensitộ, leur persistance et leur
extension, toutes ces manifestations cutanộes peuvent donner lieu des
douleurs chroniques.
La production de molộcules algogốnes (H+, K+, ATP, histamine) ou proalgogốnes (kinines, prostaglandines) issues de ces lộsions stimule le
nocicepteur (rộcepteurs vallinoùdes ASIC, purinergiques P2X3) et/ou en
abaisse le seuil localement. Ce nocicepteur libốre des acides aminộs
excitateurs et des peptides (substance P, CGRP, CCK), assurant ainsi une
diffusion spatiale. L'histamine est une molộcule non seulement prurigineuse mais
ộgalement algogốne, libộrộe par les mastocytes, les histiocytes ou
macrophages dans le derme ( figure 1 ).
La ôsoupe inflammatoireằ, locale et/ou systộmique, justifie le regard portộ sur
l'incidence des maladies inflammatoires chroniques, caractốre immunitaire ou
non, dans le dộveloppement de la pathologie douloureuse chronique.
Certaines cytokines, telles que l'IL-6, l'IL-1, l'INF-, le TNF-, font l'objet d'une
attention particuliốre. En effet, ces molộcules pro-inflammatoires ou antiinflammatoires ont fait l'objet, en dehors de la recherche fondamentale,
d'applications cliniques et thộrapeutiques dans la gestion des maladies autoimmunes (par exemple les anticorps monoclonaux anti-TNF- ou anti-IL-6).


Figure 1 ▪ Topographie des fibres de faibles calibres AS et C (d'après Gary et
Matthews [ 1 ]).
Récemment, il a été mis en évidence, dans les cellules épithéliales de la peau
et également dans celles de la muqueuse digestive, la présence d'une nouvelle
cytokine, l'IL-33, appartenant à la famille IL-1, et de son récepteur ST-2 [ 2 ], qui
serait responsable d'une hyperalgésie cutanée et articulaire par l'engagement
d'une longue cascade d'activations successives (TNF-α, IL-1β, INF-γ, ET-1 et des
prostaglandines PGE2) [ 3 ]. Cette cytokine peut être produite via une

stimulation antigénique cutanée. Ces antigènes sont produits par les cellules de
Langerhans de l'épiderme et les cellules dendritiques du derme.
Ces cellules dendritiques peuvent présenter deux profils : celui de cellules
dendritiques immatures ou celui de cellules macrophagiques [ 5 ]. L'histamine
et les PGE2 produites par les mastocytes activés rendent matures les cellules
dendritiques cutanées et modulent la production de cytokines proinflammatoires et anti-inflammatoires ( figure 2 , 3 , 4 ). L'histamine amplifie
la production d'IL-6, d'IL-8, d'IL-10 et de la protéine 1 chimio-attractante


monocytaire par les cellules myéloïdes, d'IL-6 et d'IL-8 par les cellules
endothéliales et, enfin, d'INF-γ par les cellules T [ 6 , 7 and 8 ]. Les PGE2
inhibent la production des chémokines pro-inflammatoires (CCL-3 et CCL-4)
issues de cellules dendritiques activées [ 9 , 10 ] et des kératinocytes (CCL-27)
par leurs récepteurs EP2 et EP3 [ 11 ]. Elles exercent ainsi un contrôle négatif qui
protège d'une exacerbation de la réponse inflammatoire mais ces mécanismes
restent complexes. En effet, lors d'un processus inflammatoire,
expérimentalement induit dans le pannicule cutané chez l'animal, on assiste à
une mobilisation des polynucléaires neutrophiles durant les 24 premières heures
suivie d'une modification de la population cellulaire dominée par les
macrophages durant les 48 à 72 heures suivantes. Les cellules fibroblastiques et
les cellules endothéliales «ferment la marche» dans ce processus granulomateux
jusqu'à résolution complète dans les mois ultérieurs. Il est observé, au cours de
ce processus, des modifications des profils évolutifs des isoformes inductibles de
COX (cyclo-oxygénase) et de NOS (nitric oxyd synthase, monoxyde d'azote
synthétase).

Figure 2 ▪ Mécanismes de déclenchement de la réaction allergique. LT :
lymphocyte T (d'après Staquet et al. [ 4 ]).

Figure 3 ▪ Influence des mastocytes sur la balance cytokinique et la maturation
des cellules dendritiques cutanées. Schéma des différents mécanismes
cellulaires impliqués dans la migration des cellules de Langerhans (d'après
Staquet et al. [ 4 ]).
CL : cellules de Langerhans ; ICE : IL-1 β converting enzyme ; IL-1 β* :
interleukine-1 bêta active ; KC : kératinocytes ; MMP : métalloprotéases
matricielles ; PKC : protéine kinase C ; TNF-a* : tumor necrosis factor aipha actif.


Figure 4 ▪ Initiation et régulation des cellules dendritiques. Le TNF-α et l'IL—1β,
deux médiateurs clés de la signalisation entre les cellules de Langerhans et les
kératinocytes, responsables du déclenchement et de la régulation de la
migration des cellules dendritiques. Action collective de l'IL-Iβ et du TNF-α sur les
cellules de Langerhans, facilitant leur migration vers les ganglions lymphatiques.
CL : cellules de Langerhans ; KC : kératinocytes ; IL-1 β : interleukine-1 bêta ; IL-1RI : récepteur à l'IL-1 de type I ; TNF-α : tumor necrosis factor alpha ; TNF-R2 :
récepteur au TNF de type 2 (d'après Staquet et al. [ 4 ]).
L'activité de NOS, d'origine endothéliale, s'élève dès la 6e heure et se maintient
à la 24e heure, alors que l'activité COX, issue des autres populations cellulaires,


est retardée pour être maximale à la 24e heure. Ces molécules interviennent
aussi bien dans la libération des prostaglandines (PGI2, PGF2-α et PGE2) que
dans leur fonction de médiatrices de l'inflammation à la phase aiguë du
processus. Pourtant l'évolution dans le temps n'est pas aussi simple. Ainsi, NOS
activateur intervient dans la vasodilatation, la perméabilité vasculaire (induction
de la libération de substance P) et contribue à la formation de l'œdème aussi
bien à la phase inflammatoire aiguë que chronique [ 12 , 13 and 14 ]. Mais,
NOS inhibiteur exerce un rétrocontrôle négatif sur NOS activateur au niveau de
la population lymphocytaire et/ou macrophagique [ 15 ] en diminuant
notamment l'adhésion des plaquettes et des leucocytes ainsi que l'agrégation

plaquettaire, mais ce phénomène reste transitoire au cours d'une inflammation
chronique.
Le profil évolutif de COX reste, quant à lui, élevé tout au long de ce processus
inflammatoire chronique. L'induction de COX-2, issue de diverses populations
cellulaires, est sous le contrôle positif de nombreux facteurs, le facteur de
croissance épidermique (EGF, epidermal growth factor), le basic fibroblast
growth factor (BFGF), le platelet derived growth factor (PDGF) et, en
particulier, l'IL-1, le TNF-α et le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β,
transforming growth factor beta). Le TNF-α augmente non seulement la COX
mais également, en association à l'IL-1, il stimule la production des
prostaglandines. Concernant l'activité NOS, si le TNF-α et l'IL-1 en stimulent la
production, il n'en est pas de même du TGF-β qui, au contraire, l'inhibe.
Autrement dit, en phase aiguë de l'inflammation, les activités COX et NOS se
conjuguent et a contrario, en phase chronique de l'inflammation, sous semblet-il le TGF-β, l'activité COX est poursuivie tandis que celle de NOS est inhibée [ 16
], ce qui se traduit par le maintien d'une élévation de PGE2. Toutefois, iNOS (NOS
inductible) est susceptible d'inhiber la COX et ses métabolites, ce qui introduit,
dans un modèle d'étude animal, un facteur de régulation supplémentaire aussi
bien durant les 24 premières heures de l'inflammation aiguë qu'au cours des
premiers jours du processus inflammatoire chronique ou, enfin, dans la période
tardive.
Les manifestations cliniques rencontrées à la phase aiguë de l'inflammation
telles que rougeur, chaleur, œdème et douleur sont bien sous le contrôle de
PGE2 mais l'action, ici, des COX est difficile à identifier. Par contre, au cours du
processus inflammatoire chronique, sous l'action dominante de la population
macrophagique majoritaire (producteur de COX-2), COX-2 (inducteur de PGE2)
participe à l'angiogenèse nécessaire au maintien du granulome inflammatoire
chronique par son activité pro-inflammatoire.
Toutefois, PGE2 et d'autres prostaglandines solubles semblent exercer une
action anti-inflammatoire. In vitro, on a pu observer une action anticytokinique
(blocage direct de sa production et/ou inhibition de la prolifération des

populations cellulaires productrices de ces cytokines). En revanche, in vivo, la
mise en évidence de cette action complexe est plus difficile [ 16 ]. Les travaux
menés chez la souris semblent bien, par le biais de la modulation de réponse au
sein des cellules dendritiques activées, conforter cette hypothèse [ 9 , 10 ]. Tout
cela explique la difficulté à évaluer vraiment l'action des anti-inflammatoires
non stéroïdiens au long cours dans un processus inflammatoire chronique.


Il a été récemment montré que le nombre de récepteurs ionotropiques NMDA,
AMPA et kaïnate augmente lors d'une inflammation cutanée persistante chez
l'homme [ 17 ]. Aussi bien chez lui que chez le rat, ces récepteurs ionotropiques
cutanés et, en particulier, ceux du NMDA ont été identifiés sur les fibres
cutanées nociceptives myélinisées ou non (axones et cellule de Schawn) en
dehors de toute inflammation à une faible concentration. Ils sont fortement
augmentés en cas d'inflammation persistante [ 18 , 19 and 20 ]. De plus, chez
le rat, ils ont été également identifiés au niveau des fibres sympathiques
postganglionnaires en dehors de toute inflammation. Le nombre de ces fibres
semble augmenter ainsi que le nombre de récepteurs ionotropiques au cours
d'une inflammation périphérique et pourrait concourir à la persistance de cette
inflammation [ 21 ]. Enfin, l'analyse en immunohistochimie et en microscopie
électronique a permis d'identifier ces récepteurs au niveau des fibres situées à la
jonction dermo-hypodermique [ 20 ]. Ce mécanisme pourrait intervenir dans
l'hyperalgésie primaire de l'inflammation cutanée persistante, lors de maladies
de système à expression cutanée ou de pathologies allergiques persistantes
(par exemple érythème, prurit et lupus systémique ; vésicules et dermatite
herpétiforme ; nodules hypodermiques et périartérite noueuse ; bulles et
pemphigoïde bulleuse ; squames et rhumatisme psoriasique).
C'est bien le caractère infiltré de l'inflammation du derme et/ou de l'hypoderme
qui fera le terrain de la pathologie douloureuse chronique par le biais de
l'implication des populations cellulaires identifiées au sein de ces granulomes

(lymphocytes, macrophages, histiocytes, polynucléaires et cellules
polynucléées, altérés ou non) qui sont responsables de la libération des
substances pro-algogènes (prostaglandines et/ou cytokines) ou algogènes (H+,
K+, ATP…). De plus, l'altération de la paroi vasculaire elle-même et l'apparition
d'un thrombus (agrégat plaquettaire) sont également susceptibles de
provoquer la libération de substances algogènes. Tous ces éléments
concourent à la persistance du symptôme douloureux chronique.
Muscles
Les fonctions du muscle strié et du muscle lisse sont différentes :




le muscle strié permet d'effectuer un mouvement. C'est également un
organe sensoriel (récepteur de tension et de longueur) qui permet à
chaque instant de percevoir et d'organiser les déplacements et d'en
informer le système nerveux central ;
le muscle lisse assure, quant à lui, l'activité automatique des viscères (à
l'exception du muscle cardiaque qui est strié).

La symptomatologie douloureuse du muscle strié résulte soit de l'altération
directe de nocicepteurs (terminaisons libres des fibres afférentes primaires du
système nerveux périphérique), soit de l'atteinte indirecte de récepteurs
spécifiques (fuseaux neuromusculaires et/ou organes tendineux de Golgi) ou
non (mécanorécepteurs). La sémiologie douloureuse musculaire résulte ainsi
d'une palette de causes qui s'étage des troubles posturaux par
dysfonctionnement aux lésions musculaires proprement dites, avec ou sans
déformation. Elle peut, en outre, refléter un dysfonctionnement du système
nerveux central et/ou périphérique (moteur, sensitif ou douloureux).

La sémiologie douloureuse viscérale peut se traduire par des symptômes tels
que le spasme ou la contracture mais également la distension (par exemple le
spasme dans le syndrome de la vessie irritable et la dilatation que l'on rencontre
dans le syndrome du côlon irritable). Dans ce contexte, le lien avec le système
nerveux autonome, principalement sympathique, est essentiel.
Un certain nombre d'items orientent vers le diagnostic étiologique :







sémiologie qualitative des atteintes musculaires (atonie,
hypotonie/hypertonie ou dystonie, contractures, crampes ou
fasciculations) ;
intensité de la douleur (EVA, EN, EVS) ;
caractère continu ou discontinu des symptômes ;
leur variabilité dans le temps et l'espace ;
leur relevé topographique segmentaire axial (rachis, ceinture, thorax)
et/ou périphérique (racines ou extrémités des membres), voire diffus ;
la morphologie du muscle (normale, hypotrophique ou hypertrophique,
dystrophique).

La recherche des signes généraux associés aidera au diagnostic. Sur le plan
symptomatique, seules contractures et crampes semblent appartenir au
vocabulaire de la douleur.
L'électrophysiologie affirme l'atteinte myogène et en précise les caractères. Elle
affirme ou infirme l'atteinte neurogène surtout sensitivo-motrice. Concernant

l'exploration neurosensorielle de la nociception centrale et/ou périphérique, elle
ne peut actuellement qu'être approchée et relève d'équipes spécialisées plutôt
en recherche (voir chapitre 10 ). L'atteinte de la plaque motrice sera affinée par
un test thérapeutique de sensibilisation. L'histologie classe la lésion initiale. La
biologie moléculaire ainsi que l'étude génétique mèneront au diagnostic
définitif. Le retentissement fonctionnel est également essentiel (fatigabilité,
ralentissement ou disparition de fonction).
Il est souhaitable d'analyser la lésion générée par l'inflammation chronique
et/ou auto-immune à diverses échelles, du myocyte au tissu musculaire. C'est
ainsi que des myosites inflammatoires chroniques, telles la dermatomyosite
(DM), la polymyosite (PM) ou la myosite à inclusion (MI), diffèrent sur les plans
histopathologiques (vasculaires, interstitiels et musculaires) et
immunohistochimiques (expression périfasciculaire dans la DM et membranaire
diffuse de HLA-I, dépôt membranaire du complexe d'attaque C5b-9 surtout
dans la PM). En dehors des thrombus plaquettaires libérateurs de sérotonine, on
constate une libération préférentielle de cytokines dans la dermatomyosite (IL-4,
IL-1β et TNF-α) et la polymyosite (INF-γ) [ 22 , 23 ]. L'IL-4 histaminolibératrice,
d'une part, le TNF-α et l'IL-1β, d'autre part, sont reconnus comme
respectivement algogènes et pro-algogènes. Dans le cas de la
dermatomyosite, on observe une lésion de la paroi endothéliale par dépôt de
compléments et une surexpression de chémokines CXCL12-β et CCL2 dans le
vaisseau lésé. A contrario, aucune lésion nécrotique musculaire n'est observée
dans la polymyosite et la myosite à inclusion, mais on constate une surexpression
des chémokines CXCL10 et CCL2 dans les cellules inflammatoires
intramusculaires (lymphocytes T cytotoxiques et macrophages) [ 24 , 25 ].


L'altération du tissu musculaire peut se traduire par une nécrose qui implique la
libération d'ions H+, K+ et d'ATP qui, par engagement des récepteurs ASIC et
P2X3 (ces derniers étant activés par l'adénosine issue de la dégradation de l'ATP

en provenance de l'endothélium ou de la fibre sympathique), sont à l'origine de
l'excitation du nocicepteur.
Les myosites inflammatoires, comme les myosites virales (vacuolaire dans le VIH,
HTLV-1), parasitaires (toxoplasmose ou trichinose) ou lupiques peuvent être
confondues avec la polymyosite ou la dermatomyosite mais les autres atteintes
et les signes généraux, voire l'histologie et l'immunohistochimie, permettent de
redresser le diagnostic. Les myosites nodulaires sont également observées dans
la sarcoïdose, la maladie de Crohn ou les thymomes [ 26 ].
Nous relevons une particularité, celle de la myosite focale des muscles jambiers
(notamment du jumeau interne) en rapport avec une radiculalgie S1 pour
laquelle les explorations radiologiques (hypersignal d'allure inflammatoire en
IRM) et histologiques (biopsie montrant un infiltrat non spécifique) permettront
d'affirmer le diagnostic [ 26 ].
La spécificité de l'atteinte de la plaque motrice, dont les deux étiologies sont la
myasthénie et le syndrome de Lambert-Eaton, est illustrée par une fatigabilité
variable dans le temps et, parfois, une perte de fonction sans douleur. Si la
douleur y est associée, on doit rechercher une myosite granulomateuse liée à la
myasthénie. Le thymome est dans ce cas systématiquement recherché.
On peut aussi aborder la relation entre l'inflammation chronique et la
pathologie musculaire sous l'angle des répercussions de la persistance de cette
inflammation sur la maladie musculaire. En effet, en dehors de la libération dans
le micro-environnement de cytokines (IL-1β, TNF-α ou IL-6), leur diffusion
systémique peut être responsable de manifestations musculaires douloureuses
(par exemple des contractures) sans pour autant que le tissu soit altéré stricto
sensu. Cette étiologie peut même rendre compte de localisations intraarticulaires multiples, notamment axiales, et de leur retentissement postural.
Enfin, la symptomatologie musculaire peut être le reflet de l'atteinte neurogène
centrale ou périphérique en rapport avec l'inflammation neurogène, voire le
retentissement créé par l'altération du cycle du sommeil. En effet, le syndrome
des jambes sans repos ou le syndrome des mouvements périodiques sont liés à
la perturbation des cycles du sommeil où l'on observe des micro-éveils fréquents

et/ou une diminution du sommeil lent profond (phase IV) au profit de la phase
légère (phase I et/ou II) associés ou non à l'altération de la durée du sommeil.
Ces perturbations seraient liées à l'altération fonctionnelle du circuit
dopaminergique du système nerveux central et/ou au métabolisme du fer.
Parmi les étiologies, les maladies inflammatoires chroniques systémiques telles
que les arthrites rhumatoïdes, le syndrome de Gougerot-Sjögren [ 27 ] ou
l'amyloïdose primitive [ 28 ] ou du système nerveux central telles que la sclérose
en plaques [ 29 , 30 ] sont également décrites.
Os et articulations
Comme le rappelle le Dr Berthelot (voir chapitre 6 ), la douleur est fonction du
degré d'innervation des structures ostéo-articulaires que sont l'os sous-chondral,


le périoste adjacent à l'articulation, la capsule articulaire (structure la plus
innervée) et le tissu synovial (± innervé) entourant tendons, bourses ou enthèses.
Quant au cartilage, il n'est pas innervé.
La symptomatologie va dépendre de l'engagement des facteurs microenvironnementaux locaux ou systémiques dans l'inflammation. Dans le premier
cas, il peut s'agir de molécules de l'inflammation libérées localement par le
secteur vasculaire à la suite d'une hémolyse intravasculaire, par altération
membranaire autoimmune (anémie hémolytique auto-immune, AHAI). Dans le
second cas, il s'agit de la libération de molécules de l'inflammation d'origine
systémique. Facteurs algogènes ou pro-algogènes, ces molécules sont
également génératrices d'inflammation neurogène. Le micro-environnement
osseux fait également interagir les cellules impliquées dans l'ostéogenèse avec
les cellules auto-immunes impliquées dans la maladie de système, comme
déclencheur ou cofacteur d'entretien de l'inflammation intra-osseuse.
Le type de structures lésées, leur topographie, le caractère destructeur associé
aux signes généraux ou aux autres lésions tissulaires aideront au diagnostic.
L'os et le périoste sont des structures très innervées et vascularisées. On y trouve
des fibres efférentes sympathiques [ 31 ] et des fibres afférentes sensitives. Leur

densité est importante, notamment au niveau du périoste du tibia, de la
mandibule ou de la calotte crânienne. La vascularisation se termine pour partie
en varicosités à l'interface os-périoste ; elle pénètre dans le tissu osseux par les
canaux de Havers ou de Volkmann pour d'autres. Les troncs nerveux passent
par le canal médullaire pour atteindre la diaphyse et par les canaux artériels et
veineux pour atteindre l'épiphyse. Une forte densité nerveuse est surtout notée
au niveau des plaques de croissance apophysaires et dans la métaphyse
osseuse formant un réseau parallèle proche de la vascularisation adjacente aux
travées osseuses. Certains prolongements nerveux vont même au contact des
cellules hématopoïétiques et osseuses sans toutefois y établir de véritables
synapses. Les fibres sensitives libèrent de la substance P et du CGRP [ 32 ] et les
fibres sympathiques libèrent du peptide intestinal vasoactif (VIP, vasoactive
intestinal peptide) et du neuropeptide Y (NPY), toutes molécules qui
interviennent dans la nociception.
La notion d'homéostasie osseuse s'appuie sur le lien étroit entre système nerveux
périphérique, cellules hématopoïétiques et cellules osseuses ainsi que sur la
connaissance de la vascularisation intra-osseuse et du remodelage osseux
permanent. On constate alors sa relation étroite avec la nociception.
La vascularisation intra-osseuse joue un rôle majeur dans la modulation du
remodelage osseux. Elle assure l'apport de minéraux nécessaire à la structure
(anastomoses artérielles épiphysaires, métaphysaires et diaphysaires puis
artérioles et capillaires). Elle est également une voie de drainage des cellules
hématopoïétiques (capillaires veineux puis nombreux sinusoïdes veineux ou gros
sinus central). Il existe un rapport étroit entre la distribution vasculaire et le
remodelage osseux. Un bouquet de capillaires artériels au niveau des lacunes
de résorption ostéoclastique et un sinus veineux trabéculaire au niveau de la
formation ostéoclastique sont observés en histologie. On constate une plasticité
dynamique entre cette vascularisation et le remodelage osseux par le contrôle,

concomitant et local, de l'angiogenèse (augmentation de la
néovascularisation) et du débit sanguin intra-osseux (vasodilatation et ouverture
des sphincters précapillaires). Cela nécessite l'intervention et le contrôle du
système nerveux sympathique par la libération de catécholamines
(adrénergiques et/ou noradrénergiques). L'altération de cette vascularisation
lors de lésions dégénératives (artériosclérose), inflammatoires ou thrombotiques
peut avoir des conséquences considérables sur la structuration osseuse.
Depuis quelques années, de nombreux travaux font état de l'implication du
système nerveux central dans l'homéostasie osseuse, notamment au travers de
la leptine et du système nerveux sympathique.
L'homéostasie osseuse fait appel à la notion de remodelage permanent. Deux
lignées cellulaires y sont particulièrement impliquées, les ostéoclastes, issus de la
lignée monocytaire, et les ostéoblastes, provenant de la lignée
mésenchymateuse. Elles constituent un front mobile de renouvellement, celui
des ostéoclastes suivi de celui des ostéoblastes (canaux de Havers). Ces unités
de remodelage assurent la sécrétion de substances dites vaso-attractives
permettant ainsi leur irrigation vasculaire tout au long de leur déplacement.
Ainsi, nous observons que la vascularisation joue un rôle clé dans le
renouvellement des ostéoclastes, de durée de vie courte (12 jours), en regard
de la durée de vie de l'unité de remodelage, qui est essentiellement de 200
jours. Au cours de ce remodelage, les ostéoblastes deviennent des ostéocytes
lorsque certains d'entre eux s'isolent dans la masse osseuse. Ces ostéocytes
(intra-osseux) maintiennent entre eux une communication indispensable à cette
homéostasie. En effet, c'est à partir de leur expansion cytoplasmique, par une
connexion pseudosynaptique glutamatergique, qu'ils assurent la transduction
intra-osseuse de ce signal [ 33 , 34 and 35 ]. C'est également l'entrée en
apoptose de ces ostéocytes, par rupture du maintien de ce signal, qui assure le
remodelage osseux permanent. Il permet, de ce fait, la réparation dès la
microfissure. La perturbation de cette homéostasie par défaut ou par excès
peut entraîner respectivement une ostéopénie ou une ostéopétrose.

La leptine, d'origine adipocytaire, intervient dans l'homéostasie par régulation
positive de la sécrétion d'hormones sexuelles, notamment l'œstradiol, ce qui
provoque une augmentation de la masse osseuse, conséquence de la
diminution de l'activité des ostéoclastes. La leptine exerce également un
contrôle négatif sur la sécrétion du cortisol.
Nous nous intéresserons surtout au rôle du système nerveux dans l'homéostasie
osseuse. Les voies afférentes sensitives, consacrées à la proprioception et à la
nociception, sont présentes dans l'os et semblent jouer un rôle non négligeable
dans l'homéostasie osseuse [ 36 , 37 ]. Les voies efférentes motrices et, surtout,
les voies végétatives sympathiques vont interagir avec la trame osseuse. Ces
voies, aussi bien afférentes qu'efférentes, ont bien été identifiées dans l'os et le
périoste [ 35 ]. Il existe une relation dynamique entre l'homéostasie de l'os et le
système nerveux. Dans un os adulte métaboliquement peu actif, on observe
que l'innervation est plutôt centrée sur la zone de remodelage et les zones
inflammatoires, arthritiques par exemple [ 35 ], et, de manière générale, dans
des zones de forte activité ostéogénique. Cette activité locale du système


nerveux, notamment la croissance de ces fibres, semble déclenchée par des
molécules de guidage issues de la sécrétion continue des cellules
ostéoblastiques et ostéoclastiques. Aucune synapse n'a cependant pu y être
mise en évidence [ 38 , 39 ]. Enfin, des travaux menés sur des modèles animaux
entre 1999 et 2003 ont montré une résorption osseuse à la suite de
sympathectomies chimiques ou chirurgicales [ 40 , 41 , 42 and 43 ]. Certains
travaux évoquent le rôle du système nerveux sympathique sur la différenciation
des cellules hématopoïétiques lors de la réponse du système immunitaire [ 44 ].
Or, les ostéoclastes sont issus des lignées monocytaires. Certains y voient un lien
indirect sur la résorption osseuse. Il ferait intervenir la sécrétion des
catécholamines et l'augmentation de la leptine plasmatique. Le rôle de
l'hypothalamus ventro-médian a été évoqué [ 45 , 46 ]. L'observation de souris

déficientes en dopamine-β-hydroxylase a permis de montrer l'intervention du
système sympathique dans la gestion de la résorption de la masse osseuse.
Le fait essentiel, dans l'homéostasie osseuse, est la découverte de
neuropeptides dans l'os et surtout de glutamate. Des récepteurs ionotropiques
(NMDA, AMPA, kaïnate) et métabotropique (mGluR) ont été mis en évidence [
47 , 48 , 49 and 50 ]. L'électrophysiologie montre que les récepteurs NMDA et
mGluR sont fonctionnels [ 48 , 51 ].
L'origine du glutamate est donc double, fibres afférentes nociceptives et
cellules ostéoblastiques [ 52 ]. Le glutamate joue un rôle aussi bien sur la
différenciation que sur la production des ostéoblastes [ 53 , 54 ]. In vitro, le
blocage des récepteurs NMDA inhibe la résorption osseuse [ 55 ]. Les
récepteurs ionotropiques et métabotropiques pourraient être impliqués dans la
fonction de mémorisation de ces cellules osseuses lors de stimulations répétées
(win up like).
Les cellules ostéocytiques sont maillées en réseau ou syncytium fonctionnel par
des jonctions communicantes (gap junctions) qui dépendent des récepteurs
glutamatergiques. Les observations de sensibilisations osseuses pourraient
s'expliquer par l'existence de potentiel d'action de longue durée en réponse à
des stimuli douloureux répétitifs, comme cela est observé pour les neurones de
second ordre au niveau de la moelle épinière [ 56 , 57 ]. La mécanosensation,
intervenant dans l'analyse des contraintes mécaniques, semble sous la
dépendance de ce système de jonction communicante [ 58 ].
La sérotonine semble également intervenir dans cette homéostasie [ 59 , 60
and 61 ].
Le CGRP, sécrété par le système sensitif, est pro-ostéogénique sur les fibres
trabéculaires et semble équilibrer l'action anti-ostéogénique du système
sympathique dans les conditions physiologiques [ 35 , 62 , 63 ].
À l'inverse, la substance P stimule la résorption osseuse en agissant sur les
ostéoclastes [ 35 ]. Comme les sympathectomies (chimiques et physiques)
induisent une sécrétion accrue de substance P et de CGRP, il a été suggéré

que le système sympathique exerçait un contrôle négatif sur le système sensitif [
40 , 41 ]. Les terminaisons des fibres sympathiques sont proches des
ostéoblastes et des ostéoclastes [ 64 , 65 ] dont la surface possède des


récepteurs α et β catécholaminergiques [ 66 , 67 ]. L'action des
catécholamines est bien connue comme en témoigne l'ancienne utilisation des
β-bloquants dans le traitement de l'ostéoporose. Notons que la noradrénaline,
par son récepteur α1, exerce un pouvoir mitogène sur les cellules
ostéoblastiques.
Le neuropeptide de transmission postganglionnaire des cellules nerveuses
sympathiques [ 68 ], le VIP, participe également au remodelage osseux, en
particulier lors de la différenciation des pré-ostéoclastes [ 40 , 69 , 70 ]. En
définitive, l'activation sympathique via le VIP semble plutôt favoriser l'ostéolyse
au niveau du remodelage osseux.
Il existe de nombreux arguments cliniques en faveur de la modulation neuronale
des réponses inflammatoires et de la propagation des atteintes articulaires chez
beaucoup de patients atteints d'une maladie arthrosique ou d'une polyarthrite
rhumatoïde. Au cours du processus arthrosique, on observe une augmentation
de la densité des fibres nerveuses sensitives et autonomes et une libération de
substance P et de glutamate par les fibres nociceptives. Un lien entre cytokines
et neurotransmetteurs a en outre été mis en évidence dans la physiopathologie
des processus inflammatoires.
Le remodelage osseux fait interagir étroitement les cellules ostéoblastiques issues
des cellules mésenchymateuses sous le contrôle d'un facteur transcriptionnel
transitoire Cbfa1/runx2 avec les cellules ostéoclastiques issues de cellules
monocytaires. L'activation de la lignée ostéoclastique est sous le contrôle de
molécules régulatrices solubles (ostéoprotégérine ou OPG, receptor activator
of nuclear factor κB ligand ou RANK-L) et de cytokines (M-CSF, TNF-α, IL-1, IL-6 et
IL-11). L'inhibition de cette voie est contrôlée par des cytokines IL-4 et IL-13 en

association avec l'augmentation des concentrations de l'OPG et la diminution
de celles de RANK et RANK-Lvia la voie STAT-6 [ 71 ]. Ces molécules sont
produites par la cellule ostéoblastique et son précurseur, le pré-ostéoblaste [ 72
]. Les différents facteurs solubles mis en évidence dans la différenciation des
ostéoclastes le sont également dans les cascades fonctionnelles de cellules du
système immunitaire telles que les macrophages, les cellules dendritiques et les
cellules lymphocytaires B et T [ 73 , 74 ].
Au total, la genèse et le maintien de la douleur au long cours des maladies de
système s'expliquent par les interactions étroites entre système immunitaire,
remodelage osseux et système nerveux sensitif et autonome.
Séreuses
L'atteinte des séreuses est recherchée lors du bilan initial et oriente l'étiologie par
un faisceau d'arguments cliniques et paracliniques, ou elle est observée à la
phase d'extension de la pathologie identifiée. Parmi les symptômes qui y sont
rattachés, les douleurs peuvent se trouver au premier plan. Elles peuvent
présenter une ou deux composantes, être associées à des signes
neurovégétatifs et développer topographiquement une sémiologie profonde
et/ou projetée.
La sémiologie douloureuse peut refléter la structure tissulaire elle-même ou être


la conséquence de son innervation ou de sa vascularisation, normale ou
anormale (néovascularisation). L'exemple le plus probant semble être la plèvre.
En effet celle-ci, enveloppe du parenchyme pulmonaire, présente un feuillet
viscéral et un feuillet pariétal assurant ainsi une expansion mécanique passive. Il
existe une vascularisation (sanguine et lymphatique) et une innervation sensitive
(fibres myélinisées Aβ et Aδ et non myélinisées C) issue de la distribution
métamérique thoracique ainsi qu'une innervation neurovégétative (thoracique
essentiellement de D3 à D6 pour les fibres sympathiques postganglionnaires de
type C noradrénergique et les branches du nerf vague à destination du

poumon). Ce paquet vasculo-nerveux chemine dans l'espace conjonctival de
la paroi pleurale qui est constitué, de l'intérieur vers l'extérieur, de la
monocouche mésothéliale s'appuyant sur la membrane basale, du tissu
élastique, du tissu conjonctival lâche et de la couche fibreuse. Le volume
pleural, inférieur à un 1 ml, est constitué de 1 à 2 g de protéines pour 100 ml et
de 1 500 à 4 500 cellules à majorité mononucléées ; la population lymphocytaire
y très faible. Le tissu mésothélial est organisé en microvillosités dont la densité est
supérieure au niveau de la face viscérale qu'à celui de la face pariétale. Elles
assurent l'homéostasie du liquide pleural par la diminution de la pression
hydrostatique et de la pression oncotique, la dépression de l'espace pleural et,
enfin, elles assurent la diminution du volume lymphatique dans cette espace.
Cette homéostasie peut être modifiée dans des conditions inflammatoires
d'origine multiple, ce qui se traduit par une perméabilité d'abord endothéliale
par suite de la libération du VEGF(vascular endothelial growth factor) par les
cellules mésothéliales [ 75 ].
Lors d'une affection inflammatoire pleurale, il est décrit non seulement une
infiltration de cellules immunes telles que les polynucléaires neutrophiles,
éosinophiles et des lymphocytes dans des proportions variables mais également
une activation des cellules mésothéliales. En effet, dans ces infiltrats cellulaires
immuns en provenance des secteurs vasculaires pleuraux aussi bien pariétal
que viscéral, les polynucléaires neutrophiles sont sous le contrôle de l'IL-8 et du
C5a, les éosinophiles le sont sous le contrôle de l'IL-3 et de l'IL-5 et les
lymphocytes sont, quant à eux, sous celui du LCF(lymphocytic chemotactic
factor), du MCP-1(monocyte chemotactic peptide) et de l'IL-8. Les cellules
macrophagiques (monocytes et macrophages) sont recrutées par le MCP-1 et
libèrent de l'IL-1β et du TNF-α au cours de ce processus [ 76 ]. Enfin, les cellules
mésothéliales, sous le contrôle du PDGF(platelet-derived growth factor),
produisent de l'IL-8, responsable du recrutement des polynucléaires
neutrophiles, et du MCP-1, responsable des monocytes [ 77 ]. L'IL-1β et le TNF-α
modulent à la hausse la production de l'IL-8 tandis que l'interleukine 1 récepteur

antagoniste (IL-1ra) la module à la baisse. Dans certaines conditions et sous le
contrôle positif de ces deux cytokines, on observe la production de NO (nitric
oxyd, oxyde nitrique), de collagène et, a contrario, la diminution de ces
molécules est observée sous INF-γ. Enfin, sous TGF-β, ces cellules mésothéliales
sécrètent de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI, plasminogen
activation inhibitor), isoformes 1 et 2, qui intervient dans le processus
inflammatoire exsudatif. Il semblerait que les cellules macrophagiques et
monocytaires constituent la deuxième ligne d'activation immunitaire comme on
peut l'observer dans le lupus érythémateux disséminé [ 75 , 76 , 78 ].


Les signes neurovégétatifs (tachycardie ou bradycardie, hypotension, troubles
cutanés vasomoteurs) sont fréquemment associés à la douleur et semblent
jouer un rôle dans la persistance douloureuse et l'hyperalgésie.
Quant au péricarde, c'est le caractère compressif de l'épanchement qui
constitue le signal d'alarme avec son retentissement hémodynamique pouvant
mettre en jeu le pronostic vital. La douleur péricardique n'est probablement
identifiable qu'au début de l'inflammation tissulaire et entre dans le cadre de la
recherche d'une étiologie d'une douleur thoracique.
Les autres séreuses telles que les mésos, la capsule de Glisson, la capsule rénale
et le péritoine semblent répondre selon les mêmes processus.
Mais, actuellement, bien peu de données, en dehors de la plèvre, sont
disponibles.
Viscères
Les viscères pleins ne sont pas sensibles à la douleur, à l'exception du pancréas.
La douleur pancréatique est décrite comme profonde, transfixiante, en «coup
de poignard» en rapport avec la nécrose d'origine enzymatique (amylase et
lipase). Il est à noter que l'insulite, à l'origine du diabète insulinodépendant, ne
présente pas de sémiologie douloureuse. Il en est de même des hépatopathies
auto-immunes idiopathiques ou secondaires.

Les organes creux (voies urinaires, canal cystique ou cholédocien, voies
aériennes et digestives) sont sensibles à la distension, à l'inflammation et à
l'ischémie aiguë et/ou chronique. L'ischémie (hypoxie, libération d'H+ et de K+)
est le plus souvent le reflet d'une pathologie artérielle plutôt que veineuse.
Celle-ci peut être en rapport avec une vascularite touchant les vaisseaux de
moyens et petits calibres (périartérite noueuse [PAN], polyangéite
microscopique) ou la conséquence d'une thrombose en rapport avec une
pathologie prothrombogène (syndrome des antiphospholipides,
hémoglobinurie paroxystique nocturne…).
L'inflammation met également en jeu des nocicepteurs silencieux qui
deviennent dès lors sensibles à divers stimuli par abaissement de leur seuil
douloureux. Cette baisse résulte de la présence de molécules de l'inflammation
systémique comme les prostaglandines (PGE2) et/ou du micro-environnement
inflammatoire, ou «soupe inflammatoire» locale.
La perception de la distension des viscères est déclenchée par des
mécanorécepteurs dont 70 % présentent des seuils bas et répondent à des
distensions faibles. Les 30 % restant présentent des seuils élevés et ne codent
que pour des stimuli douloureux [ 79 , 80 ]. Cependant, ce seuil peut être
diminué dans des conditions particulières comme l'inflammation. C'est le cas
des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) comprenant la
maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique et les colites microscopiques
(collagène et lymphocytaire), les cystites ou gastrites interstitielles chroniques
(infiltrations lymphocytaires dans la musculature lisse ou striée). Elles sont
sensibles à l'inflammation mais également à la nécrose ischémique et peuvent
être accompagnées de contractures ou de spasmes musculaires violents.


Si l'on se réfère à la physiopathologie des MICI, on observe une dysrégulation
innée ou adaptative du système immunitaire au sein de la muqueuse de
l'intestin. La réponse innée se caractérise dans la muqueuse intestinale par une

stimulation anormale de cellules résidantes, responsable de la production de
médiateurs de l'inflammation tels que cytokines (TNF-α, IL-6, IL-1β et IL-8) et de
chimiokines (CC et CXC). Elle aboutit au recrutement de cellules inflammatoires
systémiques via la surexpression locale de molécules d'adhésions (VCAM-1,
ICAM-1, E et P sélectines). On observe localement un infiltrat de cellules proinflammatoires activées dont la durée de vie est augmentée par inhibition des
mécanismes d'apoptose. En rajoutant la rupture de la tolérance vis-à-vis de la
flore intestinale et une restriction du répertoire immunogénétique (par exemple
Nod2/CARD15 pour la maladie de Crohn), on obtient un environnement
favorable à l'émergence et au développement de la maladie dysimmunitaire
digestive. Le caractère aigu ou chronique de l'inflammation intestinale semble
sous le contrôle des macrophages résidant dans la lamina propria. Ces
derniers, par la production d'IL-12 et d'IL-18, induisent un profil TH1 aux dépens
des TH2 qui est responsable de la forme chronique de cette inflammation [ 81 ,
82 and 83 ]. Il est actuellement acquis que certaines de ces cytokines (TNF-α,
IL-6, IL-1β en particulier), d'origine macrophagique, jouent un rôle significatif
dans la modification des seuils nociceptifs des fibres sensitives périphériques (il
en est de même au sein du système nerveux central, voir plus bas).
Le CRF(corticotrophin-releasing factor) et le NGF(nerve growth factor) agissent
sur les terminaisons nerveuses, les cellules épithéliales et les cellules immunitaires
via la médiation périphérique des effets du stress et l'action locale sur les
mastocytes activés (libération de protéases, notamment la tryptase, qui
activent les récepteurs activés par les protéases [PAR, protease-activated
receptors]). Cette interaction entre les mastocytes et les afférences primaires
intervient dans la sensibilisation douloureuse viscérale.
Les cellules urothéliales, vésicales et, par extension, celles de l'ensemble des
voies urinaires présentent les caractéristiques communes aux afférences
nociceptives. En effet, elles possèdent en leur sein certains éléments comme les
bradykinines, des neurotrophines, TRVP1 et des canaux sodiques [ 84 , 85 , 86
and 87 ]. Elles libèrent de nombreuses substances après stimulation mécanique
et/ou thermique dont l'ATP, l'oxyde nitrique, la substance P, les cytokines et les

prostanoïdes. Ainsi, tous les facteurs susceptibles d'entretenir une inflammation
chronique, notamment d'origine auto-immune (comme dans la maladie de
Sjögren ou le lupus), peuvent mener à une douleur chronique, dont certaines
caractéristiques peuvent emprunter à la sémiologie neuropathique.
Vaisseaux
L'altération d'un vaisseau peut être en rapport avec le contenant ou le contenu
( figure 6 ).
Lorsque l'on aborde le contenu, on peut évoquer les anomalies des éléments
figurés du sang (plaquettes, hématies et leucocytes) et leurs conséquences en
termes de rhéologie ou de viscosité. Seule sera abordée ici l'implication de
l'inflammation chronique et/ou des maladies de système dans cette altération.


Le contenant véhicule les produits de l'inflammation, acteurs pro-inflammatoires
et anti-inflammatoires, pro-algogènes ou non, participe à leur diffusion et
propage les cascades d'événements associées (vasodilatation, chimiotactisme,
diapédèse et extravasation).

Figure 5 ▪ Implication vasculaire de la douleur.
Parmi les molécules véhiculées, on retiendra la bradykinine issue d'α2-globuline
(les kininogènes), le TNF-α, l'IL-6 responsable de l'hyperthermie, sensibilisant les
nocicepteurs polymodaux et, surtout, les récepteurs appartenant à la famille
des Trp (Trp1 et 3 surtout). C'est le cas de la maladie de Still où l'on observe une
activation marquée des macrophages responsables de la production des
cytokines IL-6, IL-8, IL-18 et TNF-α, ce qui explique la fièvre associée en particulier
aux douleurs articulaires et musculaires. Ces douleurs, hyperalgésie mécanique,
semblent en grande partie due à la production d'IL-18 induite par l'INF-γ,
l'endothéline et les prostanoïdes (PGE2) en agissant sur les récepteurs ET-1 [ 88 ,
89 ]. Sera évoquée l'altération des plaquettes, responsable de la formation de
thrombus mais également de la libération de sérotonine et de substance P.

Cette libération de substance algogène peut être observée au cours des
anémies et thrombopénies auto-immunes. Les maladies auto-immunes
prothrombogènes artérielles et/ou veineuses, en particulier le syndrome des
antiphospholipides, le lupus érythémateux aigu disséminé (LEAD) ou les déficits
auto-immuns de la coagulation voire la sclérodermie, peuvent s'exprimer par
une symptomatologie douloureuse aussi bien nociceptive que neurogène en
raison de la lésion vasculaire nécrotique et inflammatoire, touchant aussi bien le
tissu nerveux (voir plus bas) que le tissu conjonctif, qu'ils sont susceptibles
d'engendrer (Konttinen YT, 2003).
L'altération du contenant concerne la lésion de l'endothélium, dans l'intima, la


média, voire l'adventice. Les métalloprotéinases de la matrice (MMP-2, MMP-7
et MMP-9) semblent jouer un rôle non négligeable dans la genèse de la lésion
vasculaire. Les MMP-2 et MMP-9 ont été identifiées dans les macrophages et les
cellules géantes — à proximité de la limitante élastique interne -, les cellules
musculaires lisses et les myofibroblastes de la média et de l'adventice ; en
revanche, seuls les MMP-9 ont été identifiées dans les vasa vasorum [ 90 ]. Les
MMP-2 et MMP-9 semblent refléter l'activité vasculaire de la maladie [ 90 , 91 ,
92 and 93 ]. Il a été observé un lien entre la lésion vasculaire du type
vascularite, la neuropathie périphérique, la cryoglobulinémie mixte et l'hépatite
C à travers l'engagement des métalloprotéines 1, 7, 9 et l'IL-1β [ 94 ] qui modifie
la qualité de la barrière vasculo-nerveuse habituellement imperméable. En
particulier, l'augmentation notamment des MMP-9 est corrélée à l'infiltration
inflammatoire périvasculaire lésionnelle des fibres nerveuses périphériques, en
particulier des lymphocytes CD8 (profil immunitaire de type TH-1) [ 95 ]. De
même, au cours de cette cryoglobulinémie secondaire à l'hépatite C, les taux
du TNF-α et de CXCL-10 (IP-10), reflet de l'activité macrophagique, sont
particulièrement élevés et semblent fortement refléter la forme active de
vascularite [ 96 ]. L'altération peut toucher préférentiellement les gros vaisseaux

(maladie de Takayashu, artérite à cellules géantes de Horton), les vaisseaux de
moyen calibre (périartérite noueuse, syndrome de Churg et Strauss) et les
vaisseaux de petit calibre (polyangéites microscopiques, purpura rhumatoïde et
vascularite leucocytoclasique). La lésion endothéliale signe, par sa
dégradation, une activation de la thrombinoformation par la mise à nu du
sousendothélium et par l'inversion de polarité de la membrane plasmique.
Les lésions immunohistochimiques sont principalement des infiltrats
inflammatoires polymorphes périvasculaires, une nécrose fibrinoïde avec un
granulome important pour les vaisseaux de gros et moyens calibres (maladie de
Horton, granulomatose de Wegener), de faible importance pour les artères de
moyen et faible calibres (périartérite noueuse) et absent pour les artères de
petit calibre (polyangéite microscopique). L'existence de ce granulome peu
organisé signe en général la présence d'une activité macrophagique menée
par les polynucléaires neutrophiles, les plasmocytes, les histiocytes et les cellules
géantes polynucléées.
Le relevé topographique et surtout neuro-anatomique joue un rôle non
négligeable dans l'analyse de la sémiologie douloureuse, compte tenu
notamment des rapports étroits entre vaisseaux et système nerveux. L'atteinte
du système nerveux périphérique est d'autant plus distale que le diamètre des
vaisseaux atteints est faible. Les fibres nerveuses sont alors de faible calibre,
myélinisées ou non. La démarche clinique vise à apprécier et à distinguer les
caractères neuropathiques ou nociceptifs de la douleur, en plus de la
recherche de l'étiologie, car cela aura une forte incidence sur la stratégie
thérapeutique.
Système nerveux central et périphérique
La sémiologie douloureuse en rapport avec le système nerveux central se réfère
à la topographie lésionnelle, que ce soit sur le trajet des voies nociceptives
spinothalamo-corticales, directes ou indirectes, ou au niveau des enveloppes

méningées via le système trigémino-vasculaire. En effet, au niveau
encéphalique, seules sont innervées les enveloppes, et cette innervation est liée
à la présence d'afférences primaires nociceptives (fibre Aδ et C) au voisinage
de sa vascularisation ( figures 5 et 6 ). Concernant le trajet ascendant des
voies nociceptives ainsi que leur projection somatotopique, il s'agit, le plus
souvent d'une rupture et/ou d'une obstruction vasculaire, et plus rarement d'une
pathologie inflammatoire chronique démyélinisante, quelle qu'en soit la nature.

Figure 6 ▪ Présence des récepteurs NMDA et canaux calciques sur les fibres
afférentes primaires et sympathiques (schéma modifié d'après Janig W).
Maladies inflammatoires chroniques ou auto-immunes d'ordre vasculaire
Il est observé, lors d'une atteinte du système nerveux central (SNC), soit une
action prothrombosante, responsable de l'altération des vaisseaux quelle qu'en
soit leur taille (par exemple, tous les vaisseaux sont atteints dans le syndrome des
antiphospholipides, les petits vaisseaux sont préférentiellement atteints dans les
cryoglobulinémies), soit une maladie inflammatoire vasculaire, telle que les
vascularites caractérisées par l'infiltration périvasculaire. Ces lésions se traduisent
cliniquement par une douleur neuropathique centrale ou une céphalée dite
secondaire. Dans certains cas, une céphalée secondaire peut être associée à
une douleur neuropathique périphérique, comme dans la maladie de Horton
(hyperesthésie et allodynie du cuir chevelu en regard de la lésion vasculaire
temporale).
En ce qui concerne les localisations médullaires, peu de maladies de système
sont décrites. Les étiologies principalement évoquées sont le lupus, le syndrome
des antiphospholipides, le syndrome de Gougerot-Sjögren, la sarcoïdose, la
maladie de Behçet, la sclérodermie, la colite ulcéreuse, la maladie de Crohn, la
thyroïdite de Hashimoto et les vascularites (maladies de Horton, de Takayashu
et de Wegener ainsi que la PAN et l'angéite isolée du SNC). Ces maladies se
traduisent par des douleurs dorsales essentiellement. Dans le cas des

vascularites, le mộcanisme lộsionnel semble exclusivement centrộ autour du
vaisseau artộriel, ce qui se traduit par l'implication de l'artốre spinale antộrieure
et de ses branches et aboutit l'ischộmie mộdullaire aiguở ou subaiguở et/ou
des hộmorragies sous-arachnoùdiennes. Dans le cas de la maladie de Behỗet, la
lộsion vasculaire est essentiellement veineuse et se traduit le plus souvent par
une myộlopathie chronique menant une atrophie extensive de la moelle.
l'examen histologique, on constate de maniốre prộdominante un
ộpaississement des mộninges avec infiltrat lymphocytaire et, quelquefois, des
dộmyộlinisations mộdullaires associộes des rộactions gliales. Dans la
sclộrodermie systộmique oự est dộcrit un infiltrat pộrivasculaire majoritairement
de lymphocytes on des recommandations et la connaissance des filiốres
de soins.
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RẫFẫRENCES
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À lire :
Simon L, Hérisson C. Polyarthrite rhumatoïde. Traitements locaux et
réadaptation. Paris : Masson, 1986.
Simon L, Hérisson C. Spondylarthrite ankylosante (pelvispondylite rhumatismale).
In : Held JP, Dizien O (eds). Traité de médecine physique et de réadaptation.
Paris : Flammarion, 1998 : 506-14.