Khởi phát chuyển dạ bằng misoprostol ngậm dưới lưỡi trong thai trưởng thành ối vỡ non: Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 2 * 2012

KHỞI PHÁT CHUYỂN DẠ BẰNG MISOPROSTOL NGẬM DƯỚI LƯỠI
TRONG THAI TRƯỞNG THÀNH ỐI VỠ NON:
THỬ NGHIỆM ĐỐI CHỨNG NGẪU NHIÊN
Nguyễn Văn Trương*, Đỗ Văn Dũng**, Trần Sơn Thạch*, Nguyễn Tấn Phát*
TÓM TẮT
Mục tiêu: so sánh hiệu quả và tính an toàn của khởi phát chuyển dạ dùng 50 mcg misoprostol ngậm dưới
lưỡi so với dùng oxytocin trong các trường hợp thai trưởng thành có ối vỡ non.
Thiết kế: thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, 2 nhóm song song.
Địa điểm: bệnh viện phụ sản Hùng Vương, 900 giường, thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam.
Đối tượng: các sản phụ có thai > 37 tuần, đơn thai, ngôi thuận, và nhập viện vì ối vỡ non, chưa có dấu hiệu
nhiễm khuẩn ối.
Phương pháp: Sử dụng phương pháp ngẫu nhiên theo khối, do phần mềm tạo ra. Sau khi ký cam kết đồng
ý tham gia, đối tượng nghiên cứu được phân nhóm ngẫu nhiên để được khởi phát chuyển dạ bằng 50 mcg ngậm
dưới lưỡi hoặc truyền tĩnh mạch oxytocin. Misoprostol có thể được lặp lại sau mỗi 4 giờ nếu chưa có chuyển dạ
tích cực, và giới hạn tối đa 4 liều. Oxytocin được truyền với liều bắt đầu là 2 mUI/phút, và được điều chỉnh mỗi
20 phút để đạt cơn gò phù hợp. Sau khởi phát 18 giờ, nếu chuyển dạ tích cực không xảy ra, thì xem như thất bại.
Kết cục chính: mổ sanh, sanh ngã âm đạo trong 24 giờ, các hình thái rối loạn cơn gò tử cung.
Kết quả: Có 1208 sản phụ được thu nhận và phân nhóm ngẫu nhiên trong thời gian nghiên cứu từ tháng
05/2008 đến tháng 11/2011. Tỉ lệ mổ sanh trong nhóm oxytocin và misoprostol lần lượt là 18,0% (109/605) và
17,4% (105/603), sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (KTC 95%: -3,7% đến 4,9%). Tuy nhiên, mổ sanh
vì khởi phát chuyển dạ thất bại trong nhóm oxytocin là 5,1% (31/605), trong khi nhóm misoprostol là 2,5%
(15/603), sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (KTC 95%: 0,5% đến 4,8%). Sanh ngã âm đạo trong 24 giờ ở
nhóm oxytocin và misoprostol gần như tương tự, 81,3% (492/605) so với 80,1% (483/603). Trong nhóm
misoprostol có 91 ca (15,1%) có các hình thái rối loạn cơn gò, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm oxytocin
(khác biệt 12,3%, KTC 95%: 9,1% đến 15,4%). Giữa hai nhóm, không có khác biệt về cách sanh, can thiệp do suy
thai hoặc các kết cục sơ sinh khác.
Kết luận: misoprostol liều 50 mcg ngậm dưới lưỡi có thể là chọn lựa để khởi phát chuyển dạ trong thai

trưởng thành có ối vỡ non. Sử dụng misoprostol làm giảm mổ sanh do khởi phát chuyển dạ thất bại, nhưng đi
kèm với tăng nguy cơ bị rối loạn cơn gò.
Từ khóa: khởi phát chuyển dạ, misoprostol, dưới lưỡi, ối vỡ non.

*Bệnh Viện Hùng Vương
** Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: BS Ngyễn Văn Trương
ĐT: 0918.484.794

114

Email:


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 2 * 2012

Nghiên cứu Y học

ABSTRACT
LABOR INDUCTION USING SUBLINGUAL MISOPROSTOL FOR PRELABOR RUPTURE OF
MEMBRANES AT TERM: A RANDOMISED CONTROLLED TRIAL
Nguyen Van Truong, Do Van Dung, Tran Son Thach, Nguyen Tan Phat
* Y hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 – No.2 – 2012: 114 - 123
Objectives: To compare the effectiveness and safety of labor induction between 50mcg sublingual
misoprostol and intravenous oxytocin drip among women with term prelabor rupture of the membranes
(PROM).
Design: parallel randomized controlled trial.
Setting: Hung Vuong hospital, a tertiary-level, referral 900-bed maternity center at Ho Chi Minh City,
Vietnam.
Participants: Women with PROM and single, live and cephalic- presentation at completed 37 weeks of

gestation or more, without sign of chorioamnionitis.
Methods: a central, computer-generated, block-randomization scheme was adopted. After giving a written
informed consent, an eligible participant was randomly assigned to receive either 50mcg sublingual misoprostol
or intravenous oxytocin drip. Misoprostol was repeated, if necessary, four- hourly until total of 4 doses. Oxytocin
drip initiated at 2mUI/minute was adjusted at twenty minutes basis until achievement of favorable contractions.
Labor was managed using the standard treatment protocol. Labor induction was considered failed unless it
achieved active phase 18 hours post-interventionally.
Main outcomes: Cesarean delivery, vaginal delivery within 24 hours, excessive uterine activity.
Results: a total of 1208 participants were randomized from May 2008 to Nov 2011. Cesarean section rate
was 18.0% (109/605) in oxytocin group and 17.4% (105/603) in misoprostol group, yielding a difference rate of
0.6% (95% CI: -3.7% to 4.9%). However, significantly more women receiving oxytocin underwent cesarean
delivery indicated for failed induction than misoprostol group (5.1% versus 2.5%) with an absolute difference of
2.6% (95% CI : 0.5% to 4.8%). In contrast, rate of excessive uterine activity was higher if labor was initiated by
misoprostol with a difference of 12.3% (95% CI: 9.1% to 15.4%). There were no significant differences in rate of
delivery mode, interventions for fetal distress or neonatal outcomes between the two groups.
Conclusions: 50mcg sublingual misoprostol would be a promising labor induction option for term PROM
women. Misoprostol reduced cesarean section indicated for failed labor induction, but was associated with an
increased risk of excessive uterine activity.
Key words: Labour induction, misoprostol, sublingual, premature rupture of membranes
chuyển dạ ở thai đủ trưởng thành. So với biện
ĐẶT VẤN ĐỀ
pháp trì hoãn đợi chuyển dạ tự nhiên, KPCD
Vỡ ối trước khi chuyển dạ ở thai trưởng
với oxytocin truyền tĩnh mạch không những
thành (tuổi thai từ 37 tuần) chiếm tỉ lệ 8% (8), và
không làm tăng tỉ lệ mổ sanh, mà còn giảm
thời gian từ lúc vỡ ối đến lúc chuyển dạ càng
nhiễm khuẩn ối ở mẹ(9). Khuyến cáo của Hội Sản
kéo dài sẽ càng làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn
phụ khoa Hoa Kỳ - ACOG - năm 2007 đề nghị

cho cả mẹ lẫn thai. Ngược lại, đã có quan ngại
KPCD ngay đối với các trường hợp này(1).
rằng khởi phát chuyển dạ (KPCD) làm tăng
Misoprostol, là một methyl ester của
nguy cơ mổ sanh. Hiện nay đã có các bằng
prostaglandin E1, được nghiên cứu như là một
chứng đáng tin cậy ủng hộ việc KPCD ngay sau
biện pháp KPCD trong thập niên qua. KPCD
nhập viện đối với các trường hợp vỡ ối và chưa

115


Nghiên cứu Y học
dùng misoprostol đường âm đạo(10) và đường
uống(2) đã được nghiên cứu rộng rãi. Trong các
trường hợp vỡ ối trước khi chuyển dạ ở thai
trưởng thành, 2 phương pháp đã nêu không ưu
việt hơn KPCD dùng oxytocin. Bên cạnh những
hiểu biết về sử dụng misoprostol đường uống
và đường âm đạo, dược động học của
misoprostol dùng đường ngậm dưới lưỡi và
ngậm cạnh má cũng đã được khảo sát(3, 20). Các
nghiên cứu này đều cho thấy misoprostol
đường ngậm dưới lưỡi có sinh khả dụng lớn
nhất trên các đối tượng chấm dứt thai kỳ ở tam
cá nguyệt đầu.
Sử dụng misoprostol đường âm đạo trong
các trường hợp ối vỡ có thể có bất lợi như làm
tăng nguy cơ nhiễm khuẩn ngược dòng do

khám âm đạo nhiều lần và hiệu quả của thuốc
có thể bị ảnh hưởng bởi dịch ối. Do đó, KPCD
dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi có thể phù
hợp hơn trong các trường hợp ối vỡ.
Cho đến nay, các thông tin về sử dụng
misoprostol ngậm dưới lưỡi để KPCD còn hạn
chế. Các thử nghiệm lâm sàng bước đầu có cỡ
mẫu chưa đủ lớn để chọn được phác đồ và đánh
giá độ an toàn(4,5,7,15,19). Hơn nữa, chưa có nghiên
cứu nào đánh giá KPCD sử dụng misoprostol
ngậm dưới lưỡi trong các trường hợp ối vỡ.
Nghiên cứu này nhằm so sánh trực tiếp biện
pháp KPCD sử dụng misoprostol ngậm dưới
lưỡi, một biện pháp KPCD không xâm lấn, với
KPCD bằng oxytocin trong các trường hợp ối vỡ
ở thai trưởng thành. Giả thuyết của nghiên cứu
là KPCD sử dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi
làm giảm mổ sanh so với oxytocin.
PHƯƠNG PHÁP
Đây là thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu
nhiên gồm 2 nhóm song song, được tiến hành
tại bệnh viện Hùng Vương, là bệnh viện chuyên
khoa phụ sản 900 giường tại thành phố Hồ Chí

116

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 2 * 2012
Minh. Nghiên cứu được Hội đồng khoa học và
y đức của bệnh viện chấp thuận và cho phép
tiến hành vào tháng 5/2008.

Đối tượng nghiên cứu là các sản phụ đến
sanh tại bệnh viện Hùng Vương. Sản phụ thỏa
tiêu chuẩn thu nhận khi có ối vỡ, không có dấu
hiệu nhiễm khuẩn ối, thai kỳ 37 tuần (xác định
theo siêu âm quí 1 hoặc quí 2), đơn thai, ngôi
đầu, sức khỏe sản phụ và thai nhi bình thường,
chưa có chuyển dạ tích cực (định nghĩa là cổ tử
cung - CTC >3cm, có 6 cơn gò đều / 20 phút).
Tiêu chuẩn loại trừ gồm sản phụ không chấp
nhận tham gia thử nghiệm sau khi đã được giải
thích tường tận về mục đích nghiên cứu, đã có
cố gắng KPCD trước đó, có chống chỉ định của
KPCD như: vết mổ lấy thai cũ hoặc vết mổ bóc u
xơ tử cung, nhau tiền đạo, thai to, đa ối, khung
chậu giới hạn, khung chậu hẹp, ngôi bất
thường, biểu đồ tim thai – cơn gò (CTG cardiotocography) có biểu hiện bất thường cho
thấy có khả năng sức khỏe thai nhi bị đe dọa,
như nhịp giảm muộn, nhịp giảm bất định trầm
trọng, tim thai cơ bản nhanh trầm trọng, mất
dao động nội tại, ối lẫn phân su đặc.
Sản phụ có bệnh sử nghi ngờ ối vỡ sẽ
được khám bằng mỏ vịt, nhằm xác định chẩn
đoán (bằng cách xem dịch ối chảy qua CTC,
và/hoặc thực hiện nitrazine test). Chỉ khám
âm đạo bằng tay (nhằm đánh giá chỉ số
Bishop, khám khung chậu) sau khi đã sát
khuẩn âm đạo CTC với dung dịch povidone
iodine 10%. Sau đó sản phụ được đo CTG 30
phút nhằm phát hiện các bất thường.
Các sản phụ thỏa tiêu chuẩn thu nhận và

loại trừ được mời tham gia nghiên cứu. Sau khi
ký giấy đồng ý tham gia, các sản phụ được phân
ngẫu nhiên theo tỉ số 1:1 vào nhóm KPCD bằng
oxytoxin truyền tĩnh mạch hoặc misoprostol
ngậm dưới lưỡi.


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 2 * 2012

Nghiên cứu Y học

Sàng lọc đối tượng (n = 2478)
Loại bỏ (n = 1269)
Không thỏa tiêu chuẩn (n = 1098)
Từ chối tham gia (n = 130)
Lý do khác (n = 41)
Phân ngẫu nhiên (n = 1209)

KPCD với oxytocin (n = 605)
Nhận can thiệp (n = 604)
Không nhận can thiệp (n = 1)
- có đủ 3 cơn gò/10 phút

KPCD với misoprostol (n = 604)
Nhận can thiệp (n = 603)
Không nhận can thiệp (n = 1)
- rút lui không tham gia

Phân tích (n = 605)
Loại bỏ khỏi phân tích (n = 0)

Phân tích (n = 604)
Loại bỏ khỏi phân tích (n = 0)

Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn của nghiên cứu.

Trình tự phân bổ ngẫu nhiên được tác giả
nghiên cứu tạo bằng phần mềm Stata, với các
block có kích thước 4, 8, và 12. Dựa vào trình tự
này, một nhân viên văn thư sẽ tạo một loạt các
phong bì đủ dày có đánh số thứ tự, được dán
kín, bên trong chứa thẻ ghi phương thức KPCD,
hoặc oxytocin hoặc misoprostol ngậm dưới lưỡi.
Sau khi thu nhận mỗi đối tượng, nhân viên
nghiên cứu tại khoa sanh mở phong bì theo thứ
tự tương ứng, và xác nhận phác đồ cần áp dụng.
Oxytocin được pha 5 đơn vị (UI), 1 mL với
49 ml dung dịch glucose 5%. Các sản phụ thuộc
nhóm oxytocin được truyền tĩnh mạch bằng
bơm tiêm điện với liều bắt đầu 2 mUI/phút (1,2
mL/giờ). Sau mỗi 20 phút, tăng liều thêm 2
mUI/phút (1,2 mL/giờ) để đạt 3 cơn gò trong 10
phút. Phác đồ này cũng đang được sử dụng tại
bệnh viện Hùng Vương.
Misoprostol ngậm dưới lưỡi được bắt đầu
với liều 50 mcg (1/4 viên Cytotec 200mcg,
Pfizer), được thực hiện lặp lại sau 4 giờ nếu
chuyển dạ tích cực chưa bắt đầu. Phác đồ
misoprostol trong nghiên cứu này giới hạn ở
mức tối đa 4 liều. Trước khi lặp lại liều

misoprostol, CTG được thực hiện trong 30 phút

để đánh giá. Liều kế tiếp chỉ được cho khi chưa
có đủ 6 cơn gò đều / 20 phút, hoặc chưa vào
chuyển dạ tích cực.
Sản phụ được hướng dẫn để góp phần phát
hiện các rối loạn cơn gò. Trong nhóm
misoprostol, nếu có xuất hiện rối loạn cơn gò
như cơn gò nhanh (>5 cơn gò/ 10 phút, kéo dài
trong 20 phút liên tục), cơn gò tăng trương lực
(cơn gò kéo dài >2 phút), hội chứng tăng kích
thích tử cung (cơn gò nhanh hoặc cơn gò tăng
trương lực, kèm với các biến đổi bất thường tim
thai), thì tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng, sản
phụ có thể được giảm gò theo phác đồ đang sử
dụng tại bệnh viện, dùng salbutamol truyền tĩnh
mạch, cho đến khi có cơn gò phù hợp với giai
đoạn chuyển dạ.
Sau liều cuối misoprostol 5 giờ, hoặc sau khi
bắt đầu đạt cơn co tốt với oxytocin 18 giờ, nếu
chuyển dạ tích cực không xảy ra, thì xem như
KPCD thất bại và chuẩn bị mổ sanh.
CTG được thực hiện trong 30 phút ngay
sau khi bắt đầu KPCD, và mỗi 4 giờ trong giai
đoạn chuyển dạ tiềm thời. Sau khi vào chuyển
dạ tích cực, tim thai và cơn gò được kiểm tra
mỗi giờ. (bằng Doppler), đồng thời CTG được

117

Nghiên cứu Y học
thực hiện trong 30 phút mỗi 2 giờ. Nếu phát
hiện nhịp tim thai bất thường, CTG được đo
liên tục. Trong chuyển dạ, sản phụ được kiểm
tra nhiệt độ mỗi 4 giờ và báo cáo những
trường hợp có nghi ngờ nhiễm khuẩn ối như
sốt, thay đổi màu sắc hay mùi nước ối hoặc
những dấu hiệu khác. Các quyết định lâm
sàng về theo dõi chuyển dạ và phương pháp
sanh được xem xét bởi bác sĩ điều trị. Chuyển
dạ được chẩn đoán ngưng tiến triển khi CTC
không mở thêm và ngôi thai không xuống
thêm sau >4 giờ theo dõi trong giai đoạn tích
cực. Giảm đau sản khoa trong giai đoạn
chuyển dạ tích cực sẽ được thực hiện nếu có
chỉ định.
Tất cả trẻ sơ sinh có mẹ vỡ ối hơn 18 giờ
hoặc có dấu hiệu nghi ngờ nhiễm khuẩn ối sẽ
được bác sĩ Khoa Sơ sinh đánh giá để làm các
khảo sát cần thiết chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ
sinh. Các trẻ này cũng sẽ được dùng kháng sinh
dự phòng. Trong trường hợp cần thiết, trẻ sẽ
được nhập Chăm sóc sơ sinh tăng cường theo
quyết định của bác sĩ Khoa sơ sinh.
Kết cục chính là mổ sanh. Các kết cục phụ là
sanh ngã âm đạo trong vòng 24 giờ sau KPCD,
hội chứng tăng kích thích tử cung, thời gian từ
lúc KPCD đến lúc sanh, rối loạn cơn gò không
kèm thay đổi tim thai, ối lẫn phân su trong

chuyển dạ, chỉ số Apgar 5 phút <7.
Tỷ lệ mổ sanh khi KPCD với oxytocin thay
đổi từ 10 đến 30%(8,9). KPCD với misoprostol
được chờ đợi sẽ làm giảm mổ sanh. Mức độ
giảm khoảng 5% được xem là có ý nghĩa lâm
sàng để triển khai một can thiệp mới. Cỡ mẫu
được ước lượng nhằm phát hiện độ khác biệt
vào khoảng 5% về tỷ lệ mổ sanh giữa hai
phương pháp ở mức ý nghĩa 95% với độ
mạnh thống kê của test là 80%, cân nhắc với
tính khả thi, cần thâu nhận khoảng 900 đối
tượng cho mỗi nhóm(6). Phân tích giữa kỳ
được thực hiện vào 2 thời điểm khi thu nhận
được 600 và 1200 đối tượng.
Số liệu được phân tích theo nguyên lý chủ
định điều trị (intention-to-treat), gồm tất cả các

118

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 2 * 2012
đối tượng đã được phân bổ ngẫu nhiên và có dữ
liệu kết cục. Phần phân tích sẽ gồm hai phần
chính (i) Đánh giá mức độ thành công của quá
trình phân bố ngẫu nhiên bằng thống kê mô tả,
và (ii) So sánh sự khác biệt về kết cục chính và
kết cục phụ giữa 2 biện pháp KPCD. Đối với
biến số nhị giá, hiệu số nguy cơ được ước lượng
cùng với khoảng tin cậy 95%. Đối với biến số
liên tục không có phân phối chuẩn, hiệu số
trung vị được ước lượng cùng với khoảng tin

cậy 95% theo phương pháp của Newson (16).
Phân tích phân nhóm được xác định từ trong đề
cương đối với nhóm các sản phụ con so, và
nhóm các trường hợp có CTC không thuận lợi
(chỉ số Bishop <5) xét về các kết cục mổ sanh,
sanh ngã âm đạo trong vòng 24 giờ sau KPCD
và thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh.
Số liệu được phân tích bằng phần mềm
Stata. Phân tích giữa kỳ được thực hiện 2 lần
nhằm so sánh tỉ lệ mổ sanh. Ngưỡng của các
kiểm định thống kê khi phân tích giữa kỳ được
chọn theo phương pháp đề nghị bởi O'Brien và
Fleming(17), sao cho sai lầm loại I (alpha) của
toàn bộ thử nghiệm vẫn được kiểm soát ở mức
nhỏ hơn 5%. Lần phân tích cuối cùng sử dụng
ngưỡng của giá trị p <0,046 để xét sự khác biệt
có ý nghĩa thống kê của tỉ lệ mổ sanh giữa 2
nhóm. Hội đồng khoa học của bệnh viện sẽ xem
xét ngưng thử nghiệm nếu xảy ra một trong các
trường hợp sau: (i) Kết quả phân tích giữa kỳ
cho thấy có một biện pháp KPCD có lợi ích hơn
rõ (đạt ý nghĩa thống kê, và có ý nghĩa về lâm
sàng) xét về kết cục chính, (ii) kết quả phân tích
giữa kỳ cho thấy KPCD với misoprostol không
làm giảm mổ sanh, và (iii) có tác dụng ngoại ý
trầm trọng hay tai biến, biến chứng xảy ra ở
nhóm thử nghiệm misoprostol.
KẾT QUẢ
Có 1209 sản phụ thỏa tiêu chuẩn thu nhận,
sau khi ký giấy đồng ý tham gia nghiên cứu,

được phân ngẫu nhiên để KPCD với oxytocin
hoặc misoprostol ngậm dưới lưỡi. Có một sản
phụ trong nhóm oxytocin không cần KPCD do
có cơn gò chuyển dạ sau khi phân ngẫu nhiên.


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 2 * 2012
Trong nhóm misoprostol, có một sản phụ chưa
được KPCD và xin rút lui khỏi nghiên cứu để
chọn mổ sanh (Hình 1). Các đặc điểm nền của
hai nhóm là khá tương đồng, và được tóm tắt
trong Bảng 1. Thời gian từ lúc vỡ ối đến lúc
KPCD và thời gian từ lúc nhập viện đến lúc
KPCD có phân phối lệch, và dữ liệu được trình
bày dùng số trung vị. Tỉ lệ sản phụ có điểm
Bishop <5 lúc KPCD trong nhóm misoprostol
cao hơn 7,2% so với nhóm oxytocin.
Bảng 1: Các đặc điểm nền.
Oxytocin
(n= 605)

Đặc điểm

Misoprostol
(n= 603)

Tuổi mẹ (năm)

27,15,0
26,95,2

Con so (%)
435 (71,9)
434 (72,0)
Tgian vỡ ối - KPCD (ph)* 430 (300, 600) 405 (290, 605)
Tgian nhập viện – KPCD 150 (95, 285) 125 (80, 240)
(ph)*
Điểm Bishop <5 (%)
452 (74,7)
494 (81,9)
Phương pháp chẩn đoán vỡ
ối
Nitrazine test
115 (19,0)
115 (19,1)
Quan sát trực tiếp
490 (81,0)
488 (80,9)

Ghi chú: số liệu được trình bày là số ca (tỉ lệ %) hoặc số
trung bình  độ lệch chuẩn; * : trung vị

Đối tượng được thu nhận từ tháng 5/2008.
Vào tháng 11/2011 phân tích giữa kỳ được
thực hiện theo kế hoạch định trước khi thu
nhận đạt 2/3 cỡ mẫu. Kết quả phân tích giữa
kỳ cho thấy không có biện pháp KPCD nào
ưu việt hơn đáng kể. Tỉ lệ mổ sanh khi KPCD

Nghiên cứu Y học
bằng misoprostol là 17,4%, thấp hơn tỉ lệ ở

nhóm oxytocin là 18,0%. Hiệu số tỉ lệ mổ sanh
là 0,6% (KTC 95%: -3,7% đến 4,9%), do đó Hội
đồng khoa học bệnh viện quyết định kết thúc
nghiên cứu sớm hơn dự kiến theo luật dừng
đã xác định trước trong đề cương.
Tỉ lệ sanh ngã âm đạo trong 24 giờ ở nhóm
oxytocin và misoprostol gần như tương tự
(Bảng 2). Giữa hai nhóm, không có khác biệt về
cách sanh (Bảng 3). Tuy nhiên, mổ sanh vì
KPCD thất bại trong nhóm oxytocin chiếm 5,1%
(31/605), cao hơn nhóm misoprostol 2,6%, và sự
khác biệt này có ý nghĩa thống kê (KTC 95%:
0,5% đến 4,8%; p = 0,016).
Nhóm KPCD bằng misoprostol có 91 ca
(15,1%) có các hình thái rối loạn cơn gò, trong
khi tỉ lệ này ở nhóm oxytocin chỉ chiếm 2,8%. Sự
khác biệt 12,3% này có ý nghĩa thống kê (KTC
95%: 9,1% đến 15,4% ; p <0,001). Các trường hợp
rối loạn cơn gò đến mức cần dùng thuốc giảm
gò trong nhóm misoprostol là 61 ca (10,1%),
trong nhóm oxytocin là sáu ca (1,0%), sự khác
biệt 9,1% này có ý nghĩa thống kê (KTC 95%:
6,6% đến 11,7% ; p <0,001). Có ba ca rối loạn cơn
gò trong nhóm misoprostol thỏa định nghĩa hội
chứng tăng kích thích tử cung. Hai ca trong số
này được mổ sanh, mẹ và con an toàn, một ca
giảm co thành công và sanh ngã âm đạo.

Bảng 2: Kết cục của KPCD.
Kết cục

Oxytocin (n= 605)

Misoprostol (n= 603)

Độ khác biệt (KTC 95%)

Toàn bộ mẫu
Mổ sanh (%)

109 (18,0)

105 (17,4)

0,6 (-3,7; 4,9)

Sanh ngã AĐ trong 24giờ (%)

492 (81,3)

483 (80,1)

1,2 (-3,2; 5,7)

Rối loạn cơn gò TC (%)

#

17 (2,8)

88 (14,6)

-11,8 (-8,7; -14,9)

Thời gian KPCD – sanh (phút) *

390 (245, 590)

360 (220, 590)

15 (-15; 45)

Ối phân su (%)

38 (6,3)

41 (6,8)

-0,5 (-3,3; 2,3)

Apgar 5 phút <7 (%)

4 (0,7)

1 (0,2)

0,5 (-0,2; 1,2)

Trong nhóm con so

n= (435)

n= (434)

Mổ sanh (%)

94 (21,6)

85 (19,6)

2,0 (-3,3; 7,4)

Sanh trong 24giờ (%)

338 (77,7)

335 (77,2)

0,5 (-5,0; 6,1)

Thời gian KPCD – sanh (phút) *

435 (285, 645)

390 (255, 655)

25 (-15; 65)

Trong nhóm Bishop <5

n= (452)

n= (494)

Mổ sanh (%)

91 (20,1)

94 (19,0)

1,1 (-3,9; 6,2)

Sanh trong 24giờ (%)

357 (78,9)

390 (78,9)

0,0 (-5,1; 5,2)

119


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 2 * 2012

Nghiên cứu Y học
Kết cục
Thời gian KPCD – sanh (phút) *

Oxytocin (n= 605)

440 (275, 640)

Misoprostol (n= 603)
373 (235, 610)

Độ khác biệt (KTC 95%)
35 (0; 70)

Ghi chú: số liệu được trình bày là số ca (tỉ lệ %); *: trung vị; #: rối loạn cơn gò TC không kèm thay đổi nhịp tim thai

Trong 603 ca được KPCD bằng misoprostol,
có 43 cần dùng thêm liều 2, 15 ca cần dùng liều
3, và 6 ca cần liều 4. Mổ sanh có xu hướng tăng
dần theo các liều dùng misoprostol, lần lượt là
37,2% (16/43), 53,3% (8/15) và 100% (6/6).
Phân tích phân nhóm được thực hiện cho
các sản phụ con so và nhóm có CTC không
thuận lợi lúc KPCD (chỉ số Bishop <5). Lần lượt
đã có 435 sản phụ con so được KPCD với
oxytocin, và 434 với misoprostol. Tỉ lệ mổ sanh,
tỉ lệ sanh ngã âm đạo trong 24 giờ giữa 2 nhóm
gần như không khác biệt (Bảng 2). Đối với phân
nhóm chỉ số Bishop <5, KPCD với misoprostol
rút ngắn thời gian từ lúc KPCD đến sanh 35
phút (KTC 95%: 0 phút đến 70 phút, p = 0,055).
Chúng tôi thực hiện thêm phân tích thăm dò về
tính an toàn khi sử dụng misoprostol trong
phân nhóm này. Rối loạn cơn gò không kèm
thay đổi nhịp tim thai trong nhóm misoprostol
cao hơn đáng kể (16,2% so với 2,9%), và có 2

trường hợp bị hội chứng tăng kích thích tử
cung. Tỉ lệ ối lẫn phân su trong nhóm oxytocin
và nhóm misoprostol lần lượt là 6,0% và 7,1%.
Có 4 bé trong nhóm oxytocin có chỉ số
Apgar 5 phút <7. Trong đó, 2 bé được sanh giúp
vì suy thai, 1 bé được sanh thường và ngạt, 1 bé
được sanh thường và phát hiện bị thoát vị
hoành. Nhóm misoprostol có 1 bé được mổ sanh
do sanh hút thất bại, có chỉ số Apgar 5 phút <7.
Tất cả 5 trường hợp này sau đó đều được xuất
viện và ổn định.
Trong nhóm misoprostol, ghi nhận có 4
trường hợp có tác dụng phụ là buồn nôn và
nôn. Không ghi nhận tác dụng phụ trong nhóm
oxytocin.
Sau khi được phân ngẫu nhiên vào nhóm
misoprostol, có một sản phụ chưa được KPCD
và yêu cầu mổ sanh (Hình 1). Do thiếu một số
dữ liệu kết cục, nên ca này không được đưa vào
phần phân tích đã mô tả. Tỉ lệ mổ sanh của
nhóm misoprostol, phân tích theo nguyên lý

120

chủ định điều trị, bao gồm trường hợp này là
17,5% (106/604). Tỉ lệ này không khác biệt gì so
với kết quả đã trình bày.
BÀN LUẬN
Trong các trường hợp ối vỡ non, dùng
misoprostol đường âm đạo để KPCD không làm

giảm nguy cơ mổ sanh so với dùng oxytocin (10).
Dùng misoprostol đường uống có thể làm giảm
nguy cơ nhiễm khuẩn ngược dòng, thuận tiện
cho bệnh nhân hơn, tuy nhiên cũng không giảm
mổ sanh (2). Chúng tôi kỳ vọng dùng
misoprostol ngậm dưới lưỡi, có các ưu điểm của
đường uống, và có thể giảm nguy cơ mổ sanh.
Cho đến nay KPCD bằng oxytocin trong các
trường hợp ối vỡ ở thai trưởng thành vẫn là
“tiêu chuẩn vàng”. Nghiên cứu này nhằm so
sánh biện pháp KPCD sử dụng 50mcg
misoprostol ngậm dưới lưỡi với sử dụng
oxytocin. Mặc dù mổ sanh do KPCD thất bại có
giảm trong nhóm misoprostol, kết quả nghiên
cứu cho thấy tỉ lệ mổ sanh chung ở hai nhóm
hầu như tương đương. Tỉ lệ sanh ngã âm đạo
trong 24 giờ cũng không khác biệt, nhưng rối
loạn cơn gò trong nhóm misoprostol cao hơn
đáng kể. Trong phân nhóm có CTC không
thuận lợi lúc KPCD (chỉ số Bishop <5), KPCD
với misoprostol rút ngắn thời gian từ lúc KPCD
đến lúc sanh 35 phút, nhưng đi kèm với tăng
đáng kể rối loạn cơn gò.
Giả thuyết của nghiên cứu là KPCD sử
dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi làm giảm
mổ sanh so với oxytocin. Một biện pháp
KPCD làm giảm mổ sanh khoảng 5% được
xem là có ý nghĩa lâm sàng và được áp dụng.
Tuy nhiên kết quả nghiên cứu cho thấy
misoprostol chỉ giảm mổ sanh 0,6% (KTC

95%: -3,7% đến 4,9%). Tỉ lệ mổ sanh trong
nhóm oxytocin là 18%. Nếu tiếp tục thu nhận
đủ 900 ca mỗi nhóm, xác suất để quan sát
được tỉ lệ mổ sanh trong nhóm misoprostol
bằng 13% chỉ là 0,0001, với điều kiện dựa trên


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 2 * 2012
kết quả nghiên cứu như đã có. Do đó, Hội
đồng khoa học của bệnh viện đề nghị ngưng
nghiên cứu.
KPCD dùng misoprostol đường âm đạo
với liều thấp 50 mcg ít gây rối loạn cơn gò
hơn so với dùng liều cao 100 mcg(10). Trong
các thử nghiệm dùng misoprostol liều 50 mcg
ngậm dưới lưỡi(4,5,7,15,19), hội chứng tăng kích
thích tử cung có kèm thay đổi tim thai bất
thường vào khoảng 2% đến 8%. Cân nhắc với
lợi ích có thể có như rút ngắn chuyển dạ,
giảm mổ sanh, trong nghiên cứu này chúng
tôi chọn phác đồ 50 mcg misoprostol ngậm
dưới lưỡi để đánh giá toàn diện hơn.
Hiện nay, chưa có định nghĩa chuẩn về
KPCD thất bại. Một số tác giả định nghĩa thất
bại là chưa vào chuyển dạ tích cực sau 12 giờ
KPCD, một số khác chọn mốc thất bại sau 24 giờ
KPCD(11). Mốc thời gian này nên được chọn sao
cho số sản phụ vào chuyển dạ tích cực ở mức tối
đa, trong khi vẫn duy trì ở mức thấp nhất các
kết cục xấu cho mẹ và con. Seaward phân tích

335 ca nhiễm khuẩn ối cho thấy sau khi ối vỡ 24
giờ, tỉ lệ nhiễm khuẩn ối tăng cao đáng kể(18). Vì
vậy, trong nghiên cứu này, cân nhắc với nguy
cơ nhiễm khuẩn ngược dòng chúng tôi định
nghĩa
Bảng 3: Đặc điểm của cách sanh.
Đặc điểm
Sanh thường
Sanh giúp
Mổ sanh vì
KPCD thất bại
Thai suy
Thai trình ngưng tiến triển
Khác
Yêu cầu giảm đau sản khoa

Oxytocin Misoprostol
(n= 605)
(n= 603)
440 (72,7) 439 (72,8)
56 (9,3)
59 (9,8)
31 (5,1)
15 (2,5)
33 (5,4)
30 (5,0)
88 (14,6)

15 (2,5)
17 (2,8)

44 (7,3)
29 (4,8)
93 (15,4)

Số liệu là số ca (tỉ lệ %)

KPCD thất bại là sau khi bắt đầu đạt cơn co
tốt với oxytocin 18 giờ mà vẫn chưa có chuyển
dạ tích cực. Định nghĩa này nhằm giảm số ca có
thời gian từ lúc ối vỡ đến lúc sanh quá 24 giờ.
KPCD dùng misoprostol đường âm đạo(10)
và đường uống(2) có thể dùng tối đa đến 6 liều.

Nghiên cứu Y học
Trong nghiên cứu này, do KPCD trên các
trường hợp ối vỡ non, phác đồ misoprostol
được giới hạn ở mức tối đa 4 liều nhằm tránh
kéo dài thời gian chuyển dạ quá 24 giờ.
Chúng tôi quan sát thấy mổ sanh có xu
hướng tăng dần theo các liều dùng
misoprostol. Có 6 ca trong nhóm misoprostol
cần dùng đến liều 4 và tất cả đều phải mổ
sanh. Kết quả này có thể đưa đến suy luận là
không cần phải dùng đến liều misoprostol
thứ 4. Tuy nhiên, trong 6 ca nêu trên, có 4 ca
mổ sanh vì KPCD thất bại, 2 ca đã vào chuyển
dạ tích cực nhưng phải mổ sanh vì thai trình
ngưng tiến triển. Cần có thêm dữ liệu để đánh
giá sự cần thiết của liều misoprostol thứ 4.
Trong các thử nghiệm lâm sàng KPCD bằng

oxytocin trong thai trưởng thành có ối vỡ non, tỉ
lệ mổ sanh thay đổi từ 10%(9) đến 20%(14). Trong
nghiên cứu này, mổ sanh trong nhóm oxytocin
là 18%. Tại các trung tâm có tỉ lệ mổ sanh cao,
giả sử misoprostol có thể làm giảm các trường
hợp KPCD thất bại, thì tác động này không
đáng kể trên tỉ lệ mổ sanh chung. Mổ sanh vì
KPCD thất bại ở nhóm misoprostol trong thử
nghiệm này có giảm đáng kể so với nhóm
oxytocin (2,6% so với 5,1%), nhưng tác động
không đủ để làm giảm mổ sanh chung.
Trong khi nghiên cứu này đang được tiến
hành, Malik(12) công bố kết quả KPCD trong thai
trưởng thành có ối vỡ non, so sánh misoprostol
ngậm dưới lưỡi với đường uống. Liều
misoprostol ngậm dưới lưỡi là 50 mcg. Mổ sanh
trong nhóm misoprostol ngậm dưới lưỡi chỉ
chiếm 8% và không có ca nào KPCD thất bại.
Chúng tôi cho rằng kết quả quan sát như vậy là
do cỡ mẫu khá nhỏ, chỉ có 50 ca mỗi nhóm.
Rối loạn cơn gò trong các thử nghiệm
KPCD(4,5,15,19) dùng 50 mcg misoprostol ngậm
dưới lưỡi chiếm tỉ lệ từ 11% đến 18%. Hội chứng
tăng kích thích tử cung có kèm thay đổi tim thai
bất thường vào khoảng 2% đến 8%. Trong
nghiên cứu này, chỉ có 3 (0,5%) ca có hội chứng
tăng kích thích tử cung. Tuy nhiên số ca rối loạn
cơn gò chiếm tỉ lệ 14,6%, và hai phần ba trong số

121

Nghiên cứu Y học
đó cần phải dùng thuốc giảm gò. Mặc dù các
trường hợp này đều có kết cục mẹ và con tốt,
dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi với liều 50
mcg cần phải thận trọng hơn so với dùng
oxytocin.
Thời gian KPCD-sanh gần như nhau giữa
hai nhóm oxytocin và misoprostol. Riêng đối
với phân nhóm các sản phụ có CTC không
thuận lợi (Bishop <5), misoprostol rút ngắn
thời gian từ lúc KPCD-sanh được khoảng 10%
(35 phút, có ý nghĩa thống kê). Phân tích thăm
dò thêm trong phân nhóm này cho thấy dùng
misoprostol đi kèm rối loạn cơn gò không
kèm thay đổi nhịp tim thai cao hơn đáng kể,
tuy nhiên các kết cục khác của mẹ và con là
tương tự. Các trường hợp ối vỡ non ở thai
trưởng thành cần được rút ngắn thời gian
chuyển dạ để tránh nhiễm khuẩn ngược
dòng(1). Do đó, nên xem xét triển khai KPCD
dùng misoprostol cho các trường hợp ối vỡ
non ở thai trưởng thành và CTC không thuận
lợi.
KPCD dùng misoprostol đường uống(2) làm
tăng tỉ lệ ối phân su so với dùng oxytocin (10%
so với 5,5%). Trong nghiên cứu này, tỉ lệ ối phân
su của nhóm misoprostol ngậm dưới lưỡi không
cao hơn so với nhóm oxytocin (6,8% so với

6,3%). Ối phân su có thể do một lượng nhỏ
misoprostol ở thai gây tống xuất phân su vào
buồng ối. Liều misoprostol ngậm dưới lưỡi là 50
mcg, thấp hơn liều uống (100 mcg) có thể giải
thích cho tỉ lệ ối phân su thấp hơn.
Chúng tôi không đo CTG liên tục cho tất cả
các trường hợp KPCD vì không khả thi. CTG
được thực hiện theo phác đồ thực hành hàng
ngày tại bệnh viện. Điều này giúp chúng tôi có
thể triển khai áp dụng kết quả nghiên cứu thuận
lợi hơn. Khi dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi,
nồng độ đỉnh thường đạt sau 30 phút(20). Do đó,
nhằm phát hiện các rối loạn cơn gò, chúng tôi
thực hiện CTG trong 30 phút ngay sau khi dùng
thuốc. Tuy nhiên, tỉ lệ rối loạn cơn gò có thể bị
ước lượng non phần nào.

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 2 * 2012
Do chưa có chế phẩm misoprostol 50 mcg,
chúng tôi phải cắt viên 200 mcg làm bốn
phần. Liều thuốc thiếu chính xác là điều khó
tránh khỏi.
Thử nghiệm lâm sàng này không làm mù do
không khả thi về mặt kỹ thuật. Chúng tôi định
nghĩa rõ ràng các trường hợp mổ sanh vì KPCD
thất bại và thai trình ngưng tiến triển. Tuy
nhiên, cũng có thể xảy ra sai lệch nếu bác sĩ quá
quan ngại về tính an toàn của misoprostol hoặc
có định kiến là KPCD với oxytocin dễ thất bại
hơn, từ đó ảnh hưởng đến quyết định mổ sanh

với các chỉ định khác.
KẾT LUẬN
Trong các trường hợp ối vỡ non ở thai
trưởng thành, nên KPCD với oxytocin nhằm
làm giảm nhiễm khuẩn ối. Đã có nhiều nỗ lực
nhằm tìm một biện pháp KPCD tốt hơn
oxytocin. Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu cho
thấy hoặc misoprostol đường uống, hoặc
misoprostol đường âm đạo hoặc prostaglandin
E2, đều không làm giảm mổ sanh so với
oxytocin. Kết quả nghiên cứu này cho thấy
misoprostol liều 50 mcg ngậm dưới lưỡi có thể
là chọn lựa để KPCD trong thai trưởng thành có
ối vỡ non, đặc biệt trong những trường hợp
CTC không thuận lợi. KPCD với misoprostol
ngậm dưới lưỡi là biện pháp không xâm lấn,
không cần bơm tiêm điện, không hạn chế sự di
chuyển của sản phụ, và có chi phí thấp. Sử dụng
misoprostol ngậm dưới lưỡi làm giảm mổ sanh
do KPCD thất bại, nhưng chưa cho thấy làm
giảm mổ sanh chung. Cần có thêm nghiên cứu
đánh giá tính an toàn của đường dùng này.
Lời cảm ơn: Các tác giả chân thành cảm ơn bác sĩ Đỗ Hoàng
Yến, cử nhân Đinh Thị Kim Thư, và tập thể Khoa Sanh B, Khoa
Hậu phẫu Hậu sản B, bệnh viện Hùng Vương đã giúp đỡ trong
quá trình thu thập số liệu của nghiên cứu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.
3.

122

ACOG (2007). ACOG Practice Bulletin No. 80: premature
rupture of membranes. Clinical management guidelines for
obstetrician-gynecologists. Obstet Gynecol 109(4): pp.1007-1019.
Alfirevic Z and Weeks A (2006). Oral misoprostol for induction
of labour. Cochrane Database Syst Rev (2): pp.CD001338.
Aronsson A, Fiala C, Stephansson O, et al (2007).
Pharmacokinetic profiles up to 12 h after administration of


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 2 * 2012

4.

5.

6.
7.

8.

9.

10.

11.

12.

vaginal, sublingual and slow-release oral misoprostol. Hum
Reprod 22(7): pp.1912-1918.
Bartusevicius A, Barcaite E, Krikstolaitis R, et al (2006).
Sublingual compared with vaginal misoprostol for labour
induction at term: a randomised controlled trial. Bjog 113(12):
pp.1431-1437.
Caliskan E, Bodur H, Ozeren S, et al (2005). Misoprostol 50
microg sublingually versus vaginally for labor induction at term:
a randomized study. Gynecol Obstet Invest 59(3): pp.155-161.
Donner A (1984). Approaches to sample size estimation in the
design of clinical trials--a review. Stat Med 3(3): pp.199-214.
Feitosa F E, Sampaio Z S, Alencar C A, Jr., et al (2006). Sublingual
vs. vaginal misoprostol for induction of labor. Int J Gynaecol
Obstet 94(2): pp.91-95.
Gunn G C, Mishell D R, Jr. and Morton D G (1970). Premature
rupture of the fetal membranes. A review. Am J Obstet Gynecol
106(3): pp.469-483.
Hannah M E, Ohlsson A, Farine D, et al (1996). Induction of
labor compared with expectant management for prelabor
rupture of the membranes at term. TERMPROM Study Group.
N Engl J Med 334(16): pp.1005-1010.
Hofmeyr G J, Gulmezoglu A M and Pileggi C (2010). Vaginal
misoprostol for cervical ripening and induction of labour.
Cochrane Database Syst Rev (10): pp.CD000941.
Lin MG and Rouse DJ (2006). What is a failed labor induction?
Clin Obstet Gynecol 49(3): pp.585-593.
Malik H Z, Khawaja N P, Zahid B, et al (2010). Sublingual versus
oral misoprostol for induction of labour in prelabour rupture of

Nghiên cứu Y học

13.
14.

15.

16.

17.
18.

19.

20.

membranes at term. J Coll Physicians Surg Pak 20(4): pp.242245.
Mozurkewich E (2006). Prelabor rupture of membranes at term:
induction techniques. Clin Obstet Gynecol 49(3): pp.672-683.
Mozurkewich E, Horrocks J, Daley S, et al (2003). The
MisoPROM study: a multicenter randomized comparison of oral
misoprostol and oxytocin for premature rupture of membranes
at term. Am J Obstet Gynecol 189(4): pp.1026-1030.
Nassar A H, Awwad J, Khalil A M, et al (2007). A randomised
comparison of patient satisfaction with vaginal and sublingual
misoprostol for induction of labour at term. Bjog 114(10):
pp.1215-1221.
Newson R (2000). Robust confidence intervals for median and
other percentile differences. Stata Technical Bulletin Reprints 10:

pp.324-331.
O'Brien P C and Fleming T R (1979). A multiple testing
procedure for clinical trials. Biometrics 35(3): pp.549-556.
Seaward P G, Hannah M E, Myhr T L, et al (1997). International
Multicentre Term Prelabor Rupture of Membranes Study:
evaluation of predictors of clinical chorioamnionitis and
postpartum fever in patients with prelabor rupture of
membranes at term. Am J Obstet Gynecol 177(5): pp.1024-1029.
Shetty A, Mackie L, Danielian P, et al (2002). Sublingual
compared with oral misoprostol in term labour induction: a
randomised controlled trial. Bjog 109(6): pp.645-650.
Tang OS, Schweer H, Seyberth HW, et al (2002).
Pharmacokinetics of different routes of administration of
misoprostol. Hum Reprod 17(2): pp.332-336.

123