Bài giảng bộ môn Dược lý học: Nhập môn dược động học

BÀI GIẢNG

NHẬP MÔN DƯỢC ĐỘNG HỌC
1. MỞ ĐẦU
Dược động học  là môn học về  động học của sự hấp thu, phân bố, chuyển 
hoá, đào thải, bài xuất của thuốc và các tác dụng dược lý, điều trị hay tác động của  
chúng trên động vật và trên người.
Trong dược động học, người ta nghiên cứu sự biến đổi (số phận) của thuốc  
trong cơ  thể  thông qua việc xác định và theo dõi sự  biến đổi theo thời gian của 
nồng độ thuốc trong dịch cơ thể (máu, nước tiểu...).
Dược động học  cơ  sở  nghiên cứu trên các động vật thí nghiệm hoặc trên 
người khoẻ mạnh để xây dựng các mô hình, xác định các thông số  dược động học.
Dược động học lâm sàng nghiên cứu những biến đổi về mặt dược động học 
ở người bệnh (sự thay đổi các thông số dược động học như thời gian bán thải, độ 
thanh lọc...)
Dược động học là môn học ra đời chưa lâu nhưng đã phát triển nhanh chóng 
lôi cuốn sự  tham gia của các chuyên gia trên nhiều lĩnh vực: y, dược, hoá, toán 
học...
Ngày nay,  ở các nước phát triển, việc xác định các thông số dược động học 
hầu như là việc bắt buộc đối với việc xin phép đưa một thuốc mới ra thị trường.  
Việc theo dõi nồng độ  thuốc trong huyết tương để  điều chỉnh liều dùng thuốc  
nhằm cá thể  hoá và tối ưu hoá chế  độ điều trị là việc làm quen thuộc ở các bệnh 
viện lớn.
2. SỐ PHẬN CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ

1


Trong hình này, D = thuốc, P = protein, R ­ thụ thể
Trên hình 1 ta thấy có 4 giai đoạn chính:
­ Hấp thu: Thuốc từ nơi tiếp nhận được chuyển vào đai tuần hoàn.

­ Phân bố: Trong đại tuần hoàn, thuốc được gắn nhiều hoặc ít với Protein 
huyết tương và hồng cầu. Phần thuốc còn tự do sẽ  khuếch tán đến các mô và nơi 
tác dụng.
­ Chuyển hoá: Thuốc được chuyển hoá tại gan là chủ yếu qua các phản ứng 
ôxi hoá, khử, thuỷ phân.
­ Thải trừ: Thuốc được bài xuất qua thận hay mật dưới dạng các tiểu phân  
chưa biến đổi hoặc dưới dạng các chất chuyển hoá sau những biến đổi tại gan.
3. MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Các quá trình hấp thụ, phân bố, đào thải thuốc trong cơ thể sống một hệ sinh  
học phức tạp.
Thường có nhiều quá trình xảy ra đồng thời. Trong dược động học người ta  
mô phỏng các quá trình trên bằng các mô hình toán học. Nhờ các mô hình này có thể 
thiết lập các phương trình mô tả  nồng độ  thuốc trong cơ  thể  biến đổi theo thời 
gian.
Ví dụ  để  mô tả  trường hợp thuốc được tiêm tĩnh mạch và hoà tan nhanh  
chóng trong dịch cơ  thể, mô hình dược động học là một bình chứa một thể  tích 
chất lỏng có thể  nhanh chóng thiết lập cân bằng hoà tan với thuốc. Trong cơ thể 
người, từ bình này luôn có một lượng thuốc được đào thải theo thơi gian. Nồng độ 
thuốc trong bình sẽ  phụ  thuộc vào hai thông số: Thể  tích chất lỏng trong bình và 
tốc độ đào thải thuốc. Trong dược động học người ta giả thiết các thông số này là 
hằng số, nếu biết nồng độ thuốc trong bình ở các thời điểm khác nhau thì ta có thể 
tính được thể tích phân bố và tốc độ đào thải thuốc. Nồng độ thuốc và thời gian là 
2


các dữ liệu. Mô hình càng phức tạp càng có nhiều thông số và càng cần nhiều dữ 
liệu. Số thông số phụ thuộc vào mức độ phức tạp của quá trình mà mô hình mô tả 
và phụ thuộc vào đường dùng thuốc.

3.1. Mô hình dược động học được dùng để:

* Dự  đoán nồng độ thuốc trong huyết tương, trong mô, trong nước tiểu khi 
dùng thuốc theo một chế độ nhất định.
* Tính liều thuốc tối ưu cho từng cá thể bệnh nhân.
* Ước lượng mức độ tích luỹ thuốc.
* So sánh các dạng bào chế về tốc độ và mức độ hấp thụ.
* Xác định sự  tương quan giữa nồng độ  và tác dụng dược lý hay tác dụng  
độc.
* Khảo sát  ảnh hưởng của những biến đổi sinh lý hay bệnh lý đối với các  
quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá và đào thải thuốc.
* Giải thích một số tương tác thuốc.
Vì mô hình dược động học thường là sự mô phỏng đã đơn giản hoá, dùng các  
thuật ngữ toán học để mô tả các hệ thống sinh học nên những dự đoán, giải thích  
thu được từ các mô hình đó có thể chưa chính xác cần được hiệu chỉnh lại. Đôi khi 
mô hình cần được sửa đổi cho thích hợp. Các dữ  liệu dược động học không thể 
thay thế các quan sát lâm sàng trên người bệnh.
Như  đã biết, trong nghiên cứu dược động học, cần định lượng thuốc trong 
các dịch cơ thể, trong thực tế, ta không thể định lượng thuốc trong các mô, tuy vậy  
có thể định lượng thuốc trong máu hoặc huyết tương.

3


Do vậy, sự biến đổi nồng độ thuốc trong huyết tương hay máu theo thời gian 
sẽ  phản ánh những thay đổi trong cơ  thể  qua các thông số  dược động học mà ta  
tính được.
3.2. Mô hình ngăn
Cơ  thể  có thể  mô tả  bằng một hệ  thống các ngăn có thể  trao đổi thuận 
nghịch với nhau. Một ngăn không phải là một vùng giải phẫu hay sinh lý có thực,  
mỗi ngăn tương  ứng với một mô hay một nhóm các mô có mức độ tươi máu và ái  
lực với thuốc tương tự nhau. Thuốc coi như có thể phân bố nhanh và đều trong các 

ngăn đó và mỗi phân tử thuốc có khả năng ra khỏi ngăn như nhau.
Các mô hình ngăn đều được xây dựng dựa trên giả thiết là các quá trình đều 
là bậc nhất, các hằng số tốc độ và quá trình thuốc đi vào và đi ra khỏi ngăn.
4. MỘT SỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC
4.1. Diện tích dưới đường cong, AUC.
Sau khi thuốc vào cơ  thể  (uống), lấy máu tại các thời điểm khác nhau, xác 
định nồng độ thuốc trong huyết tương Cp, ta được đường cong mô tả sự biến đổi 
Cp theo thời gian t.

4


Đường cong   cho ta nhận xét về  liều thuốc dùng, liều đó có đủ  để  có tác 
dụng điều trị  hay không, thuốc tác dụng kéo dài được bao lâu, có tác dụng độc 
không.
Diện tích dưới đường cong AUC cho biết lượng thuốc được hấp thu vào 
tuần hoàn chung. AUC có thể phụ thuộc vào dạng bào chế, vào tương tác thuốc và 
các ảnh hưởng khác....
4.2. Sinh khả dụng, F 
Sinh khả dụng được xét trên hai mặt:
* Về mặt định lượng, ta phân biệt:
­ Sinh khả  dụng tuyệt đối: So sánh AUC của dạng dùng (Ví dụ: Uống với 
AUC của đường tiêm tĩnh mạch (cùng liều)
F 

=

AUCuống
AUCtm

­ Sinh khả dụng tương đối: So sánh hai dạng thuốc, dạng thử đối chiếu với  
dạng chuẩn so sánh.
F' 

=

AUCthử
AUCchuẩn

­ F hay F' lớn: Hấp thụ tốt vào máu
* Về mặt tốc độ:
Pic xuất hiện sớm (Tmax nhỏ) và có đỉnh cao (Cmax lớn) chứng tỏ thuốc được 
hấp thụ nhanh.
Sự thay đổi cách bào chế có thể làm tăng F, F': Năm 1967, ở Úc việc thay tá  
dược calci sulfat bằng lactose trong nang phenytoin đã gây nên dấu hiệu quá liều ở 
nhiều bệnh nhân động kinh.

5


Sự thay đổi cấu trúc hoá học cũng có thể  làm thay đổi F, F': Ampiciline có F  
= 50%, Amoxyline có F = 95% (có nhóm OH).
Chú   ý:   F   nhỏ   không   luôn   có  nghĩa   là   hiệu   quả   điều   trị   kém,   ví   dụ   như 
Propanolon có F = 30%.
4.3. Thể tích phân bố, Vd 
* Định nghĩa:
Vd = 

A

Tổng lượng thuốc trong cơ thể

=

Nồng độ thuốc trong huyết 

Cp

tương
Vd là thể  tích biểu kiến, mà trong đó toàn bộ  lượng thuốc A phải phân bố 
vào để có nồng độ thuốc bằng với Cp. Đơn vị đo của Vd là lít hay lít/kg thể trọng.

* Ý nghĩa: Có thể chứng minh được 
Vd  = 

Vp + Vt

f
ft

Trong đó: Vp, Vt là thể tích huyết tương và thể tích ngoài huyết tương 
(nước, mô), f là phần thuốc tự do trong huyết tương, ft là phần thuốc tự do trong 
các mô.
Vd nhỏ nhất là Vd = Vp (khoảng 3 lít hay 0,04 lít/kg)
Vd có thể rất lớn, không hạn chế
Vd lớn khi f> ft: Thuốc chủ yếu nằm trong các mô hoặc một số mô 
Vd nhỏ khi f < ft: Thuốc gắn nhiều với Protein huyết tương, Vd   3­45 lít.
Khi f = ft thì Vd   thể tích dịch của cơ thể.

6

Ta có thể dựa vào Vd để tính lượng thuốc A cần đưa vào để đạt đến nồng 
độ thuốc Cp mong muốn.
4.4. Độ thanh thải, Cl
Clt       = 

k 
Cp 

Trong đó:  k là hằng số tốc độ phải trừ, Clt có đơn vị đo là lít/phút hoặc 
lít/phút.kg.
Độ thanh thải toàn phần Clt là tổng của độ thanh thải qua thận Clr và độ 
thanh thải không qua thận (Clnr): Clt = Clr + Clnr 
Clnr  thường là độ thanh thải qua gan, mật... (chủ yếu là qua chuyển hoá).
Khi lượng thuốc vừa phải thì Clt thường ổn định, khi lượng thuốc lớn thì Clt  
có thể thay đổi.
Clt thường được cho sẵn trong các tài liệu, ví dụ Clt của cephalexin là 
0,3lít/phút.
Y nghĩa của Clt : Clt là đại lượng đo sự đào thải toàn bộ thuốc không phân 
biệt con đường hoặc kiểu đào thải (bài xuất hay chuyển hoá).
Clt chính là thể tích huyết tương được loại hết thuốc trong một đơn vị thời 
gian.
4.5. Thời gian bán thải, t1/2
Thời gian bán thải và thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết 
tương giảm đi còn một nửa, xác định bằng công thức:
t1/2        = 

0,693
k

Trong đó: k là hằng số tốc độ thải trừ
7


5. XÁC ĐỊNH CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC TRONG HUYẾT TƯƠNG.
Các bước tiến hành:
* Vẽ đường biểu diễn Cp theo t
* Tính AUC
* Tính F hay F'
* Vẽ đường biểu diễn logarit Cp theo t
* Xác định trực tiếp t1/2 trên đường cong log Cp theo t
* Tính k dựa vào t1/2
* Tính Clt   =

F. A
AUC

Trong đó: A là liều độ thuốc đã sử dụng 
* Tính Vd   = 

t1/2 x Clt
0,693

8