Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất vinca alkaloid mới từ 3’ cyanoanhydrovinblastine

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------

PHẠM TÙNG LÂM

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT VINCA-ALKALOID
MỚI TỪ 3’-CYANOANHYDROVINBLASTINE

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – Năm 2018


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------

PHẠM TÙNG LÂM

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT VINCA-ALKALOID MỚI
TỪ 3’-CYANOANHYDROVINBLASTINE

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 60.44.01.14

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. Ngô Quốc Anh
PGS.TS. Phan Minh Giang

Hà Nội – Năm 2018


Lời cảm ơn
Với lòng biết ơn sâu sắc, đầu tiên tôi xin gửi lời cảm ơn tới tập thể thầy hướng
dẫn khoa học là PGS.TS. Ngô Quốc Anh - Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và
Công nghệ Việt Nam và PGS.TS. Phan Minh Giang – Khoa Hóa học, trường ĐHKHTNĐHQGHN đã giao đề tài và trực tiếp định hướng, chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong toàn bộ
quá trình thực hiện Luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS. NCS. Võ Ngọc Bình, người đã trực tiếp
hướng dẫn và chỉ bảo tận tình các thí nghiệm hóa học.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS. Nguyễn Lê Anh, ThS. Nguyễn
Thị Hằng, ThS. Trần Thị Yến, và các cán bộ, nhân viên Trung tâm nghiên cứu xuất sắc
liên ngành về lĩnh vực các hợp chất thiên nhiên Việt Nam – Vương Quốc Anh, Viện
Hóa học đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện Luận văn.
Cuối cùng, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã
động viên, giúp đỡ tôi về mọi mặt trong suốt quá trình thực hiện Luận văn.

Xin trân trọng cảm ơn !
Học viên
Phạm Tùng Lâm


MỤC LỤC
MỤC LỤC ................................................................................................................... i
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT........................................ iii
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU, HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ ...................................... v
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1
TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1. Phản ứng khử trong tổng hợp hữu cơ ............................................................ 2

1.1.1.

Khử hóa sử dụng các tác nhân hydride ...............................................2

1.1.1.1.

Natri borohydride ...........................................................................3

1.1.1.2.

Các borohydride với kim loại khác ................................................5

1.1.1.3.

Lithi nhôm hydride ........................................................................8

1.1.1.4.

Các tác nhân khử hydride với các nhóm đẩy electron .................12

1.1.1.5.

Các tác nhân khử hydride với các nhóm hút electron ..................15

1.1.2.

Khử hóa sử dụng hydro xúc tác .........................................................18

1.1.2.1.

Khử hóa hydro xúc tác các alkene ...............................................18

1.1.2.2. Khử hóa hydro xúc tác của một số nhóm chức khác trong tổng
hợp hữu cơ ....................................................................................................21
1.2. Giới thiệu về các vinca-alkaloid và một số nghiên cứu biến đổi cấu trúc... 24
1.2.1.

Giới thiệu về các vinca-alkaloid ........................................................24

1.2.2.

Một số nghiên cứu biến đổi cấu trúc các vinca-alkaloid ...................26
THỰC NGHIỆM .................................................................................. 30

2.1. Hóa chất và thiết bị ...................................................................................... 30
2.1.1.

Hóa chất và dung môi ........................................................................30

2.1.2.

Thiết bị nghiên cứu ............................................................................30

2.1.2.1.

Phổ hồng ngoại IR .......................................................................30

2.1.2.2.

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR ..............................................30

2.1.2.3.

Phổ khối lượng MS và HRMS .....................................................30

2.1.2.4.

Năng suất quay cực riêng [α]D .....................................................31

i


2.2. Các phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 31
2.2.1.

Các phương pháp tổng hợp hữu cơ ...................................................31

2.2.2.

Các phương pháp tinh chế và xác định cấu trúc................................31

2.3. Tổng hợp một số dẫn xuất vinca alkaloid mới từ 3’cyanoanhydrovinblastine....................................................................................... 31
2.3.1.

Tổng hợp 3’-cyanoanhydrovinblastine 94 ........................................31

2.3.2.
Tổng hợp các dẫn xuất alkaloid mới thông qua việc khử hóa chọn lọc
3’-cyanoanhydrovinblastine ..............................................................................33
2.3.2.1.

95a

Tổng hợp chất 3'(R)-cyano-(4’(S),5’-dihydro)-anhydrovinblastine
......................................................................................................33

2.3.2.2.
95b

Tổng hợp chất 3'(R)-cyano-(4’(R),5’-dihydro)-anhydrovinblastine
......................................................................................................34

2.3.2.3. Tổng hợp chất (3'(R)-aminomethyl)-(4’(S),5’-dihydro)anhydrovinblastine 95c ................................................................................36
2.3.2.4. Tổng hợp chất 3'(S)-cyano-4-deacetyl-anhydrovinblastine 95d và
3'(S)-cyano-4-deacetyl-3-hydroxymethyl-anhydrovinblastine 95e .............37
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................. 40
3.1. Tổng hợp 3’-cyanoanhydrovinblastine ........................................................ 40
3.2. Tổng hợp một số dẫn xuất vinca-alkaloid mới thông qua việc khử hóa chọn
lọc 3’-cyanoanhydrovinblastine ............................................................................ 45
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 59
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... 60
PHỤ LỤC. DỮ LIỆU PHỔ CÁC HỢP CHẤT ĐÃ TỔNG HỢP ....................... 74

ii


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Các phương pháp sắc ký
CC

Column Chromatography: Sắc ký cột

TLC

Thin Layer Chromatography: Sắc ký lớp mỏng

Các phương pháp phổ
13

C-NMR

Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy: Phổ cộng
hưởng từ hạt nhân carbon-13

1

H-NMR

Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ cộng hưởng
từ hạt nhân proton

COSY

Correlation Spectroscopy: Phổ tương tác hai chiều đồng hạt nhân 1H1H

DEPT

Distortioless Enhancement by Polarisation Tranfer: Phổ DEPT

ESI-MS

Electrospray Ionization Mass Spectroscopy: Phổ khối ion hóa phun
điện tử

HMBC

Heteronuclear Multiple bond Correlation: Phổ tương tác đa liên kết
hai chiều trực tiếp dị hạt nhân

HRMS

High resolution Mass Spectroscopy: Phổ khối phân giải cao

HSQC

Heteronuclear Single Quantum Correlation: Phổ tương tác hai chiều
trực tiếp dị hạt nhân

IR

Infrared Spectroscopy: Phổ hồng ngoại

NOESY

Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy: Phổ NOESY

s: singlet
m: multiplet

d: double

t: triplet

dd: double doublet

iii

q: quartet

qui: quintet

br: broad


Các chữ viết tắt khác
DMSO

Dimethyl sulfoxide

EtOAc

Ethyl acetate

RT

Room temperature : Nhiệt độ phòng

THF

Tetrahydrofuran

TMS

Tetramethyl silane

iv


DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU, HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ
Bảng 3.1. Phản ứng khử 3’-cyanoanhydrovinblastine 94.........................................46
Hình 1.1. Khử hóa aldehyde 1 thành alcol 2 bởi Shao và cộng sự…………. ……...4
Hình 1.2. Khử hóa ketone 3 thành alcol 4 bởi Paquette và cộng sự ..........................4
Hình 1.3. Khử hóa enamine 5 bởi Mann và các cộng sự ...........................................5
Hình 1.4. Sự khử amine hóa 8 bởi Miranda và Gómez-Prado ...................................5
Hình 1.5. Khử hóa chọn lọc lập thể 10 bằng kẽm borohydride bởi Koskinen và
Karajalainen ..................................................................................................................6
Hình 1.6. Khử hóa chọn lọc 1,2 ketone α,β không no 12 bởi Nicolaou và các cộng sự
.....................................................................................................................................7
Hình 1.7. Phức chelate trung gian 14 .........................................................................8
Hình 1.8. Khử hóa hợp phần ketone trong 15 bởi Kirschning và các cộng sự ..........9
Hình 1.9. Khử hóa acid 17 bởi Passano và Webster ................................................10
Hình 1.10. Sự khử hóa nhóm ethyl ester trong 19 bởi George và cộng sự ..............10
Hình 1.11. Khử hóa hợp phần acetamide trong 21 bởi Meegan và các cộng sự ......11
Hình 1.12. Khử hóa hợp phần bromide bậc một trong 23 bởi Lee và các cộng sự ..11
Hình 1.13. Khử hóa nhóm tosylate trong 25 bởi Sharma và các cộng sự ................11
Hình 1.14. Khử hóa đơn vị epoxide trong 27 bởi Inoue và các cộng sự ..................12
Hình 1.15. Khử hóa nitrile trong 29 bởi Mori và cộng sự........................................12
Hình 1.16. Khử hóa chọn lọc bromide bậc một trong 31 bởi Ley và các cộng sự ...13
Hình 1.17. So sánh sự khử hóa epoxide 33 bằng các tác nhân LiAlH4 và LiBHEt3 13
Hình 1.18. Khử hóa ketone 36 bằng tác nhân lithi triethylborohydride bởi Porco và
Scully.........................................................................................................................14

Hình 1.19. Điều chế K-Selectride và L-Selectride ...................................................14
Hình 1.20. Khử hóa chọn lọc hợp phần ketone của 41 sử dụng L-Selectride bởi
Hatakeyama cùng các cộng sự và khử hóa hợp phần ketone trong 43 bằng KSelectride bởi Hiersermann và cộng sự.....................................................................15
Hình 1.22. Khử hóa 47 bằng natri cyanoborohydride bởi Fukuyama và các cộng sự
...................................................................................................................................16

v


Hình 1.23. Khử hóa hợp phần aldehyde trong 49 sử dụng xúc tác NaBH3CN bởi
Varela và DiNardo ....................................................................................................17
Hình 1.24. Khử hóa enamide 51 bởi Muratake và cộng sự ......................................17
Hình 1.25. Sự khử alkyl hóa amine 53 bởi Jia và các cộng sự.................................18
Hình 1.26. Cơ chế giả định cho sự khử hydro hóa xúc tác sử dụng xúc tác dị thể ..19
Hình 1.28. Sự khử hóa chọn lọc alkene liên hợp 57 ................................................20
Hình 1.29 Khử hóa chọn lọc lập thể 60 bởi Banwell và các cộng sự……………...20
Hình 1.30. Chọn lọc lập thể trong khử hóa hydro xúc tác do hiệu ứng haptophilic 21
Hình 1.31. Hydro hóa 65 sử dụng xúc tác Pd/C bởi Hagiwara cùng cộng sự và khử
hóa ketone 66 sử dụng xúc tác PtO2 bởi Comins và các cộng sự .............................22
Hình 1.32. Hydro hóa xúc tác 68 bởi Clive và Hisaindee ........................................23
Hình 1.33. Hydro hóa xúc tác nhóm nitro trong 70 bởi Cushman và cộng sự .........23
Hình 1.34. Khử hóa 72 sử dụng xúc tác Pd/C của Bélanger và cộng sự..................23
Hình 1.35. Hoa của cây Catharanthus roseus G. Don. ............................................24
Hình 1.36. Các vinca-alkaloid tự nhiên và tổng hợp ................................................25
Hình 1.37. Thủy phân desacetyl hóa chọn lọc vinblastine 74 bởi Thimmaiah và cộng
sự ...............................................................................................................................27
Hình 1.38. Khứ hóa chọn lọc vinblastine .................................................................27
Hình 1.39. Sự nitrate hóa vinblastine bởi Szántay và cộng sự .................................28
Hình 1.40. Các alkaloid dimer spiro thế ...................................................................28
Hình 1.41. Deacetyl hóa vincristine 75 ....................................................................28

Hình 1.42. Khử hóa vincristine 75 ...........................................................................29
Hình 3.1. Hợp chất 88, 89 và 90 ...............................................................................40
Sơ đồ 3.1. Tổng hợp 3’-cyanoanhydrovinblastine 94...............................................41
Hình 3.1. Phổ khối phân giải cao HR-ESI-MS của hợp chất 94 ..............................42
Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 3’-cyanoanhydrovinblastine 94 ..............................42
Hình 3.3. Một phần phổ 1H NMR của hợp chất 3’-cyanoanhydrovinblastine 94 ....43
Sơ đồ 3.2. Cơ chế phản ứng tổng hợp 3’-cyanoanhydrovinblastine 94 ...................44
Hình 3.5. Phổ NOESY của 3’-cyanoanhydrovinblastine 94 ....................................45

vi


Sơ đồ 3.3. Tổng hợp các nitrile mới có chứa vinca alkaloid từ 3’cyanoanhydrovinblastine 94......................................................................................46
Hình 3.6. Sự khử hợp chất 94 sử dụng xúc tác hydro hóa Pd/C. .............................47
Hình 3.7. Phổ IR của hợp chất 3'R-cyano-(4’S,5’-dihydro)-anhydrovinblastine 95a
...................................................................................................................................48
Hình 3.8. So sánh tương quan phổ 1H NMR của 95a và 94.....................................49
Hình 3.9. Phổ NOESY của 3'R-cyano-(4’S,5’-dihydro)-anhydrovinblastine 95ª ....49
Hình 3.10. Sự khử hợp chất 94 sử dụng LiAlH4 ......................................................50
Hình 3.11. So sánh một phần phổ 1H NMR (CDCl3) của hợp chất 94, 95d và 95e.50
Hình 3.14. So sánh tương quan phổ 1H NMR (CDCl3) của 3'R-cyano-(4’R,5’dihydro)-anhydrovinblastine 95b và 94 ....................................................................52
Hình 3.15. Phổ NOESY của 3'R-cyano-(4’R,5’-dihydro)-anhydrovinblastine 95b .53
Hình 3.16. Sự khử hợp chất 94 sử dụng NaBH4, xúc tác CoCl2 ..............................53
Hình 3.17. Phổ IR của hợp chất 95c .........................................................................54
Hình 3.18. Phổ khối phân giải cao HR-ESI-MS của hợp chất 95c ..........................55
Hình 3.19. So sánh một phần phổ 1H NMR của hợp chất (3'S-aminomethyl)-(4’S,5'dihydro)-anhydrovinblastine 95c và 94 ....................................................................55
Sơ đồ 3.4. Cơ chế phản ứng khử sử dụng xúc tác CoCl2/NaBH4 .............................57

vii

MỞ ĐẦU
Phản ứng khử hóa là một trong những phản ứng quan trọng nhất trong tổng
hợp hữu cơ. Đã có nhiều phương pháp và tác nhân khử hóa khác nhau được phát triển,
tạo ra công cụ đắc lực cho những nghiên cứu tổng hợp hoặc biến đổi cấu trúc các hợp
chất.
Vinca-alkaloid là các hợp chất dimer indol-indolin thuộc về họ Apocyanaceae,
và đại diện cho một trong những loại chất chống ung thư quan trọng nhất, chúng được
phát hiện tác dụng lâm sàng trong hóa trị ung thư trong những năm 1950. Hơn 50
năm sau, 2 loại thuốc vinblastine và vincristine vẫn được sử dụng rộng rãi trong hóa
trị ung thư và nhiều dẫn xuất của chúng cũng có tiềm năng trở thành thuốc chống ung
thư.
Với cấu trúc phức tạp chứa nhiều nhóm chức phản ứng, vinca-alkaloid đặt ra
những thách thức trong việc tiến hành những biến đổi hóa học trên cấu trúc mang tính
chọn lọc, đặc biệt là với các phản ứng khử hóa vốn chưa được nghiên cứu nhiều trên
những cấu trúc này. Vì vậy, trong luận văn này, chúng tôi đã lựa chọn một dẫn xuất
của vinblastine là 3’-cyanoanhydrovinblastine làm mô hình đầy thú vị để nghiên
cứu một số phản ứng khử hóa chọn lọc cũng như góp phần làm phong phú hơn cho
thư viện những vinca-alkaloid có tiềm năng hoạt tính sinh học.

1


TỔNG QUAN
1.1. Phản ứng khử trong tổng hợp hữu cơ
Phản ứng khử là một trong những phản ứng quan trọng nhất trong tổng hợp
hữu cơ, nhiều loại nhóm chức khác nhau có thể được khử hóa. Sự khử hóa những
nhóm chức hình thành nên một lớp những phản ứng trao đổi nhóm chức trong tổng
hợp hữu cơ, là một công cụ hữu hiệu trong việc biến đổi cấu trúc các hợp chất. Các
phản ứng khử hóa diễn ra với sự giảm trạng thái oxi hóa và nhận thêm electron, ví dụ

sự khử hóa butan-2-one thành butan-2-ol hoặc propanenitrile thành butanamine:

Các kĩ thuật khử hóa dù khác nhau ở cơ chế và tác nhân nhưng hầu hết đều đạt
được cùng một mục đích biến đổi nhóm chức. Tuy nhiên sẽ có những khác biệt trong
hoạt tính các nhóm chức, cũng như các vấn đề chọn lọc hóa học và lập thể liên quan
tới các tác nhân khác nhau. Vì vậy, sau đây chúng tôi sẽ đưa ra các phản ứng khử
theo phân loại tác nhân và thảo luận về các chuyển hóa nhóm chức có thể áp dụng
được.
1.1.1. Khử hóa sử dụng các tác nhân hydride
Ta sẽ bắt đầu xem xét với một loại tác nhân khử hóa được sử dụng phổ biến và quan
trọng nhất, đó là các hydride. Hai trong số các acid Lewis phổ biến và quan trọng là boran
(BH3) và nhôm hydride, còn được gọi là alane (AlH3). Cả hai đều được biết tới là các tác
nhân khử, và có thể được chuyển hóa thành phức hydride tương ứng, borane thành BH4- và
nhôm hydride thành AlH4-. Đặc điểm quan trọng nhất trong các cấu trúc này liên quan tới
đặc tính khử hóa là sự phân cực liên kết B-H và Al-H, được đặc tả bởi một nguyên tử hydro
mang phần âm điện δ- và nguyên tử boron hoặc nhôm mang phần dương điện δ+. Sự có mặt
của hydro δ- (hydride) làm hai phức hydride này có hoạt tính khử tốt. Những phức hydride
này được gọi là các tác nhân khử hóa hydride và là trọng tâm trong mục trình bày này.

2


Các phức hydride trên đều có thể biến đổi hoạt tính khử bằng cách thay thế các
nguyên tử hydro với các nhóm đẩy electron hoặc hút electron. Về mặt lý thuyết, các nhóm
hút electron gắn trực tiếp vào nguyên tử kim loại làm giảm phân cực liên kết B-H và Al-H,
làm cho nguyên tử hydro ít phân cực hơn với phần âm điện δ- nhỏ hơn, do đó làm giảm hoạt
tính khử hóa. Ngược lại, các nhóm đẩy electron làm tăng sự phân cực liên kết, dẫn tới phần
âm điện δ- lớn hơn và làm cho tác nhân khử mạnh hơn. Một số dẫn xuất xúc tác khử hóa với
mô hình ở trên cũng sẽ được trình bày trong mục này.
1.1.1.1. Natri borohydride

Natri borohydride (NaBH4) được điều chế lần đầu tiên bởi Schlesinger và Brown vào
năm 1943 bằng phản ứng của natri hydride (NaH) với trimethylborate, B(OMe)3 [81, 82]

Natri bohydride được coi là một tác nhân chọn lọc [19], nghĩa là nó là một tác
nhân khử hóa yếu hơn khi so sánh với LiAlH4. Natri borohydride rất hữu ích cho các
phản ứng khử aldehyde, ketone hay các chloride acid trong sự có mặt của các nhóm
chức dễ khử hóa khác [21]. Hoạt tính tương đối thấp của natri borohydride được phản
ánh bằng dung môi sử dụng cho sự khử hóa. Nước và dung môi alcol được sử dụng
chủ yếu nhờ sự tan tốt của natri. Natri borohydride phản ứng với nước để hình thành
các chất trung gian hydroxyborohydride, những sản phẩm này cũng có tính khử nhẹ.
Phản ứng tương tự với các alcol diễn ra khá chậm, vì vậy dung môi thông dụng nhất
để khử hóa các hợp chất hữu cơ là ethanol và propan-2-ol.
Dung dịch ethanol của natri borohydride khử hóa các aldehyde và ketone trong
sự có mặt của các nhóm chức epoxide, ester, lactone, acid, nitrile hay nitro, đặc biệt

3


sự khử hóa aldehyde diễn ra rất dễ dàng [80]. Trong tổng hợp limaspermidine của
Shao và cộng sự [101], sự khử hóa nhóm chức aldehyde trong 1 cho alcol 2 với hiệu
suất 95% (hình 1.1). Nhìn chung, natri borohydride là một tác nhân tuyệt vời cho sự
khử hóa ketone hay aldehyde có mặt các nhóm ester [51], hydroxyl ở vị trí α đối với
carbonyl [4], hợp phần carbohydrate [71] hay halogen ở vị trí α [29, 36]. Các aryl
ketone [18] hay aryl aldehyde [26] cũng dễ dàng được khử hóa.

Hình 1.1. Khử hóa aldehyde 1 thành alcol 2 bởi Shao và cộng sự
Natri borohydride thường cho sản phẩm khử 1,2 từ các dẫn xuất carbonyl liên
hợp (một alcol), đặc biệt khi carbon cuối của hệ liên hợp bị che chắn không gian. Tuy
nhiên, các ketone và aldehyde không liên hợp thường được ưu tiên khử hóa hơn là hệ
carbonyl liên hợp trong cùng phân tử. Lấy ví dụ trong một bước trong tổng hợp

magellanine (hình 1.2.), Paquette và cộng sự [98] xử lý 3 với NaBH4 và thu được 4
với hiệu suất tốt mà không khử hóa tới đơn vị ketone liên hợp:

Hình 1.2. Khử hóa ketone 3 thành alcol 4 bởi Paquette và cộng sự

4


Natri borohydride cũng có thể được sử dụng để khử hóa các enamine, imine
hay muối iminium và những khử hóa đó đặc biệt hữu dụng trong tổng hợp alkaloid
hay amino acid. Trong một tổng hợp amphorogynine C, Mann và cộng sự [60] khử
hóa đơn vị imine 5 thành amine 6 bằng phản ứng với NaBH4 và bảo vệ chất trung
gian với anhydride Boc cho 7 với hiệu suất tổng 85% (hình 1.3.). Enamine cũng có
thể được khử cho amine tương ứng [97].

Hình 1.3. Khử hóa enamine 5 bởi Mann và các cộng sự
Một biến thể quan trọng khác là phản ứng khử amine hóa, trong đó một
aldehyde hay ketone phản ứng với một amine với sự có mặt của natri borohydride,
thu được N-alkyl amine tương ứng. Miranda và Gómez-Prado [37] sử dụng phản ứng
amine hóa khử trong tổng hợp herucerin, phản ứng của aldehyde 8 và benzylamine,
sau đó xử lý in situ với natri borohydride cho 9 với hiệu suất > 82%.

Hình 1.4. Sự khử amine hóa 8 bởi Miranda và Gómez-Prado
1.1.1.2. Các borohydride với kim loại khác
Kẽm borohydride [Zn(BH4)2] được điều chế từ kẽm chloride (ZnCl2) và natri
borohydride trong ether. Nó thường được sử dụng nhất đối với sự khử hóa chọn lọc các

5

aldehyde hay ketone α,β không no, như trong sự khử hóa cyclohex-2-enon thành cyclohex2-enol với hiệu suất 96% [100].
Kẽm borohydride cũng được sử dụng trong sự khử hóa chọn lọc lập thể của các dẫn
xuất hydroxy- hay alkoxy-carbonyl [65, 66]. Tính chọn lọc được giải thích bằng sự chelate
hóa của kẽm với oxy của nhóm carbonyl và oxy của nhóm hydroxyl gần đó, với sự vận
chuyển hydride từ mặt ít bị che chắn hơn của phân tử. Sự chọn lọc lập thể được minh họa
bằng sự hình thành 11 với hiệu suất 88% (> 94:5 dr) từ sự khử hóa 10 bằng kẽm borohydride,
được đưa ra từ tổng hợp vicinal amino alcol của Koskinen và Karajalainen (hình 1.5.) [50].
Trong ví dụ này, kẽm borohydride được trộng với cerium chloride để tăng cường chọn lọc
anti (66)

Hình 1.5. Khử hóa chọn lọc lập thể 10 bằng kẽm borohydride bởi Koskinen và
Karajalainen
Thêm muối Ce vào natri borohydride thu được một tác nhân khử hóa giả định
là cerium borohydride ( còn được biết tới là tác nhân Luche) [63], cho phản ứng khử
chọn lọc 1,2 cao đối với các aldehyde và ketone liên hợp [25]. Nhóm carbonyl của
một ketone liên hợp bị khử nhanh hơn so với một ketone thông thường. Khử hóa chọn
lọc 1,2 được quan sát thấy trong tổng hợp epicoccin G của Nicolaou và các cộng sự
[68], trong đó sự khử hóa 12 cho alcol 13 với hiệu suất 92% và sự chọn lọc
diastereomer cao.

6


Hình 1.6. Khử hóa chọn lọc 1,2 ketone α,β không no 12 bởi Nicolaou và các cộng
sự
Trong một nghiên cứu tổng quát, Gemal và Luche [35] đã khảo sát sự khử hóa
1,2 so với 1,4 của các ketone liên hợp (ví dụ như cyclopent-2-en-1-one) sử dụng
NaBH4 với sự trộn lẫn cùng một số muối kim loại. Ta biết rằng sự khử hóa cyclopent-2-en-1-one với NaBH4 ( tỉ lệ mol 1:1) trong ethanol cho hiệu suất cyclopentanol
gần như toàn lượng [15].
Khi NaBH4 được trộn với các muối kim loại (M), các muối lathanid La3+, Ce3+

và Sm3+ cho thấy sự ưu tiên đối với phản ứng khử 1,2, thu được cyclopent-2-en-1-ol
làm sản phẩm chính. Các muối lithium và đồng cho sự khử hoàn toàn cả hợp phần
carbonyl và alkene, thu được sản phẩm chính là cyclopentanol. Các muối khác cho
những kết quả hỗn hợp. Thêm vào các muối sắt (Fe2+ hoặc Fe3+) thu được hỗn hợp
1:3 hoặc 1:1,5 của cyclopenten-2-ol/cyclopentanol. Thalium (Tl3+) cho chủ yếu
cyclopent-2-en-1-ol nhưng Ni2+ hoặc Co2+ cho chủ yếu sự khử hóa alkene mà không
thay đổi hợp phần carbonyl để thu được cyclopentanone là sản phẩm chính [35].
Những phản ứng này thường để lại một lượng lớn ketone chưa phản ứng, và có thể
những phản ứng này diễn ra theo những cơ chế khác.

Sự chọn lọc khi muối Ce được trộn với NaBH4 được giải thích bằng các hợp
chất chelate hóa trung gian 14. Trong những phức đó, carbon của carbonyl phối trí
với hợp phần borohydride và gây cản trở quá trình vận chuyển hydride tới hợp phần

7


alkene trừ khi sự phức hóa diễn ra thuận nghịch. Nếu quá trình hình thành phức là bất
thuận nghịch, sự chuyển hydride đến carbonyl (cộng hợp 1,2) được kiểm soát động
học, ngược lại nếu phức được hình thành thuận nghịch (kiểm soát nhiệt động học),
sự khử hóa 1,4 thường chiếm ưu thế.

Hình 1.7. Phức chelate trung gian 14
1.1.1.3. Lithi nhôm hydride
Lithi nhôm hydride là một trong những tác nhân khử hóa mạnh nhất được biết
tới để sử dụng cho các hợp chất hữu cơ mang các nhóm chức phân cực hóa. Nó được
điều chế bằng phản ứng của lithi hydride và nhôm chloride [45]:

Tác nhân này bền ở nhiệt độ phòng, nhưng phản ứng dữ dội với hơi ẩm tạo
thanh khí hydro, lithi hydroxide và nhôm hydroxide. Lithi nhôm hydride tan ít trong

dung môi ether và thường có xu hướng tạo thành huyền phù đặc khi sử dụng với
lượng lớn. Độ tan của LiAlH4 trong diethyl ether khá tốt, nhưng để thu được dung
dịch với độ tan tối đa thường đòi hỏi nồng độ dung môi loãng hơn. Lithi nhôm hydride
tan trung bình trong THF và kém trong dioxan [81]. Các hợp chất hữu cơ với các
hydro mang tính acid (acid carboxylic, alcol, amine,…) có thể phản ứng với lithi
nhôm hydride bằng phản ứng acid-base cho khí hydro cùng với sự phá hủy phức
hydride hoạt động. Hoạt tính này đối lập với sự khử dùng NaBH4 với dung môi thông
thường là nước hoặc alcol, rõ ràng LiAlH4 là tác nhân khử hóa mạnh hơn đáng kể.

8


Sau đây chúng tôi sẽ trình bày một số phản ứng khử hóa tiêu biểu sử dụng LiAlH4 và
các ví dụ trong các tổng hợp hữu cơ đã tiến hành.
Một trong những phản ứng khử hóa quan trọng nhất của LiAlH4 là sự khử hóa
các hợp chất carbonyl. Lithi nhôm hydride khử hóa nhanh chóng hầu hết các hợp chất
carbonyl, bao gồm các aldehyde, ketone, acid carboxylic, anhydride acid, acid
chloride, ester, lactone, amide, carbamate, imide và lactam [54].
Tốc độ phản ứng khử hóa aldehyde nhanh hơn so với ketone, vì ít có sự cản
trở không gian để vận chuyển hydride tới carbon của nhóm carbonyl. Trong trường
hợp đặc biệt, sự khử hóa những ketone cản trở không gian lớn có thể diễn ra trong
thời gian tính bằng ngày, nhưng ít khi sự khử hóa không thể xảy ra. Điều này ngược
lại với kết quả thu được bằng sự khử hóa bằng các tác nhân khác (ví dụ như natri
borohydride), chỉ khử hóa những nhóm chức nhất định [16]. Trong tổng hợp elansolid
B1 bởi Kirschning và các cộng sự [96], sự khử hóa hợp phần ketone 15 và các cộng
sự thu được alcol 16 với hiệu suất 90% và sự chọn lọc lập thể 3:1 ưu tiên cho
diastereomer được đưa ra trong hình 1.8 dưới đây:

Hình 1.8. Khử hóa hợp phần ketone trong 15 bởi Kirschning và các cộng sự
Các acid carboxylic dễ dàng được khử hóa với LiAlH4. Sự khử hóa acid

carboxylic với 1 đương lượng LiAlH4 tiêu tốn 3 trong 4 đương lượng hydride để thu
được alcol tương ứng [15]. Hydro của nhóm COOH phản ứng đầu tiên, theo sau là sự
khử đơn vị carbonyl thu được alkoxyaluminate, cuối cùng là sự thủy phân thu được
alcol. Trong phản ứng tổng hợp pheromone cái của bọ chanh, Planococcus citri tiến
hành bởi Passano và Webster [75], acid 17 được khử hóa thành alcol 18.

9


Hình 1.9. Khử hóa acid 17 bởi Passano và Webster
Sự khử hóa các ester (RCO2R’) thành các dẫn xuất hydroxymethyl cùng với
đơn vị alcol R’OH diễn ra mà không bị mất đi hóa học lập thể ở vị trí carbon α của
ester. Sự khử hóa nhóm ethyl ester trong chất 19 cho alcol 20 với hiệu suất 92%, được
sử dụng bởi George và cộng sự [76] trong tổng hợp (±)-doitunggarcinone A.

Hình 1.10. Sự khử hóa nhóm ethyl ester trong 19 bởi George và cộng sự
Sự khử hóa các amide không cho sản phẩm alcol như các dẫn xuất acid khác,
mà thu được amine. Phản ứng của một amide với LiAlH4 ngay lập tức cho một muối
iminium trung gian, sau đó được khử hóa thành sản phẩm cuối là amine. Trong tổng
hợp 4-methylthiomethanaphetamine (4-MTA) bởi Meegan và các cộng sự [23], hợp
phần acetamide trong 21 được khử hóa thành nhóm N-ethyl trong 22 nhưng với hiệu
suất chỉ 30% sau khi đun hồi lưu trong THF với LiAlH4 trong một ngày (hình 1.11).

10


Hình 1.11. Khử hóa hợp phần acetamide trong 21 bởi Meegan và các cộng sự
Ngoài các carbonyl, LiAlH4 cũng khử hóa hầu hết các nhóm chức chứa dị
nguyên tử. Sau đây chúng tôi sẽ trình bày sự khử hóa bằng LiAlH4 của một số nhóm
chức thường gặp trong tổng hợp hữu cơ.

Các alkyl halid được khử bởi LiAlH4 để thu được hydrocarbon bằng sự phân
cắt liên kết C-X. Một ví dụ tổng hợp được đưa ra từ sự tổng hợp (+)-clavosolide A
bởi Lee và các cộng sự, trong đó sự khử hóa hợp phần bromide bậc một trong 23 thu
được nhóm methyl tương ứng trong 24 với hiệu suất 96% [86].

Hình 1.12. Khử hóa hợp phần bromide bậc một trong 23 bởi Lee và các cộng sự
Tương tự như các alkyl halid, các sulfonat ester cũng có thể bị phân cắt liên
kết C-O bằng LiAlH4, cho sản phẩm là các hydrocarbon. Trong tổng hợp
macrosphelide M của Sharma và các cộng sự [85], sự khử hóa nhóm tosylate trong
25 với LiAlH4 thu được 26 với hiệu suất > 89%.

Hình 1.13. Khử hóa nhóm tosylate trong 25 bởi Sharma và các cộng sự

11


Lithi nhôm hydride khử hóa các epoxide tại carbon ít thế hơn, dẫn tới sự chọn
lọc tốt. Một ví dụ được trích dẫn từ tổng hợp (-)-4-hydroxyzinowol của Inoue và cộng
sự, với sự khử hóa đơn vị epoxide trong 27 cho alcol 28 với hiệu suất > 60% [92].

Hình 1.14. Khử hóa đơn vị epoxide trong 27 bởi Inoue và các cộng sự
Các nitrile có thể được khử hóa bởi LiAlH4 cho các amine bậc một. Sự chuyển
hóa này được sử dụng trong tổng hợp (-)-tubifoline bởi Mori và các cộng sự, trong
đó đơn vị nitrile trong 29 được khử hóa thành đơn vị aminomethyl trong 30 bằng
LiAlH4 [62].

Hình 1.15. Khử hóa nitrile trong 29 bởi Mori và cộng sự.
1.1.1.4. Các tác nhân khử hydride với các nhóm đẩy electron
Natri borohydride là một tác nhân khử chọn lọc, nghĩa là nó không phản ứng
với đa dạng các nhóm chức. Sự thay thế hydro bằng các nhóm alkyl đẩy electron trên

B cho ta các alkylborohydride, là các tác nhân khử mạnh hơn và khá hữu ích. Hai tác
nhân quan trọng trong tổng hợp hữu cơ là lithi triethylborohydride (Super-Hydride)
và lithi hoặc kali tri-sec-butylborohydride (các Selectride).

12


Super-Hydride được điều chế bằng phản ứng của lithi hydride với
triethylboran trong THF [17].

Super-Hydride được sử dụng phổ biến trong phản ứng khử dehalogen hóa của
các alkyl halid. Phản ứng khử 31 với tác nhân LiEt3BH, được lấy từ tổng hợp
rapamycin bởi Ley và các cộng sự [55], khử hóa chọn lọc bromide bậc một để thu
được nhóm methyl tương ứng trong 32. Điều đáng chú ý là hợp phần vinyl bromide
và dithian không bị khử hóa.

Hình 1.16. Khử hóa chọn lọc bromide bậc một trong 31 bởi Ley và các cộng sự
Lithi triethylborohydride có tính nucleophil cao, epoxide có thể được mở chọn
lọc vùng (regioselective) tại carbon ít bị che chắn không gian hơn. Một ví dụ là sự
khử hóa 1-methyl-1,2-epoxycyclehexan thành 1-methylcyclohexan-1-ol với hiệu suất
99% [52]. Trong phản ứng với các hợp chất nhạy cảm với sự chuyển vị, LiBHEt3 tỏ
ra vượt trội so với LiAlH4. Sử khử hóa 33 với LiAlH4 thu cho 15% hợp chất 34 và
85% alcol chuyển vị 35. Tuy nhiên, sự khử hóa với lithi triethylborohydride cho 93%
hợp chất 34 với < 0,1% 35 [52].

Hình 1.17. So sánh sự khử hóa epoxide 33 bằng các tác nhân LiAlH4 và LiBHEt3

13

Lithi triethylborohydride có thể khử hóa các ketone và aldehyde, nhưng không
được sử dụng rộng rãi trừ khi tác nhân này ảnh hưởng lên sự chọn lọc lập thể của sản
phẩm alcol và không có nhóm chức nào khác trong phân tử cạnh tranh khử hóa. Một
ví dụ được đưa ra từ tổng hợp epoxykinamycin FL-120’B bởi Porco và Scully [83].
Khử hóa ketone 36 với lithi triethylborohydride cho alcol 37 với hiệu suất > 74% và
độ chọn lọc lập thể cao mà không khử hóa đơn vị epoxide:

Hình 1.18. Khử hóa ketone 36 bằng tác nhân lithi triethylborohydride bởi Porco và
Scully
Sự thêm các nhóm alkyl vào borohydride làm gia tăng khả năng khử hóa. Tuy
nhiên, với các nhóm thế cản trở không gian cồng kềnh, khả năng khử hóa này được
điều chỉnh vì các đơn vị B-H trở nên khó tiếp cận hơn. Các nhóm thế cồng kềnh cũng
dẫn tới sự chọn lọc lập thể trong phản ứng khử tốt hơn. Hai tác nhân thông dụng áp
dụng mô hình trên là K-Selectride và L-Selectride, được điều chế tương ứng từ phản
ứng

của

tri-sec-butyl-borohydride

38

với

kali

hydride

39

và

lithium

trimethoxyaluminum 40 [14, 17, 24].

Hình 1.19. Điều chế K-Selectride và L-Selectride
Cả dẫn xuất K hay Li đều là các tác nhân khử hóa hiệu quả, với dẫn xuất Li có
hoạt tính khử hóa mạnh hơn một chút. Cả hai đều khử các aldehyde và ketone thành

14


các alcol tương ứng, ngay cả khi nhiệt độ thấp tới -78oC. Lấy ví dụ trong tổng hợp
oxazolomycin A của Hatakeyama và cộng sự, L-Selectride khử hóa chọn lọc hợp
phần ketone của 41 thu được alcol 42 với hiệu suất cao [32]. Trong một tổng hợp
12,13-desepoxy ecklonialactone, Hiersermann và cộng sự khử hóa hợp phần ketone
trong 43 với K-Selectride thu được alcol 44 với hiệu suất 89% (hình 1.20) [5]. Khi
phải cải thiện tính chọn lọc lập thể, Selectride thường được lựa chọn phổ biến hơn
các tác nhân khử hydride khác.

Hình 1.20. Khử hóa chọn lọc hợp phần ketone của 41 sử dụng L-Selectride bởi
Hatakeyama cùng các cộng sự và khử hóa hợp phần ketone trong 43 bằng KSelectride bởi Hiersermann và cộng sự
1.1.1.5. Các tác nhân khử hydride với các nhóm hút electron
Tương tự với các nhóm đẩy electron có xu hướng gia tăng tính khử của các
hợp chất B và Al, các nhóm hút electron sẽ làm giảm tính khử. Các nhóm hút electron
phổ biến nhất là các nhóm acyloxy hay cyano.
Sự thay thế hydride bằng một nhóm acyloxy (-O2CR) thu được các
acyloxyborohydride, có hoạt tính kém hơn đáng kể so với NaBH4.
Acyloxyborohydride [NaBH4-n(O2CR)n]có sự chọn lọc đáng chú ý, như đã được mô

tả bởi sự khử hóa đơn vị aldehyde trong (Z)-8-oxonon-4-enal trong sự có mặt của hợp
phần ketone. Có thể đạt được sự chọn lọc lập thể tốt như trong tổng hợp (-)-

15