Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan b tại huyện định hóa –

1

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

NÔNG THỊ TUYẾN

NGHIÊN CỨU TỶ LỆ MANG HBsAg Ở NGƯỜI MẸ
MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON VÀ ĐÁP ỨNG
MIỄN DỊCH Ở TRẺ SAU TIÊM VẮC XIN VIÊM GAN B
TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA - THÁI NGUYÊN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - 2019


2

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

NÔNG THỊ TUYẾN

NGHIÊN CỨU TỶ LỆ MANG HBsAg Ở NGƯỜI MẸ
MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON VÀ ĐÁP ỨNG
MIỄN DỊCH Ở TRẺ SAU TIÊM VẮC XIN VIÊM GAN B
TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA - THÁI NGUYÊN
Chuyên ngành: Nội tiêu hóa
Mã số: 62.72.01.43

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS DƯƠNG HỒNG THÁI
2. PGS.TS TRẦN VIỆT TÚ

THÁI NGUYÊN - 2019


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng
được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Thái Nguyên, tháng 6 năm 2019
Tác giả luận án

Nông Thị Tuyến


LỜI CẢM ƠN
Để có được kết quả như ngày hôm nay, tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng
ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Phòng, Khoa, Bộ môn và đặc biệt là
các thầy giáo, cô giáo trong Bộ môn Nội, Trường Đại học Y Dược - Đại học
Thái Nguyên, đã trang bị cho tôi kiến thức, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi
trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn
chân thành tới PGS.TS Dương Hồng Thái và PGS.TS Trần Việt Tú, những
người thầy đã dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định
hướng cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu để hoàn thành Luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, các Phòng ban Bộ
môn và cán bộ giảng viên Trường Cao đẳng Y tế Thái Nguyên đã tạo điều
kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu Luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Bệnh viện Đa khoa Định
Hóa, Ban lãnh đạo Trung tâm Y tế huyện Định Hóa và 24 Trạm Y tế xã, thị
trấn của huyện Định Hóa đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá
trình thực hiện nghiên cứu tại địa phương để có được kết quả nghiên cứu
trong Luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, đồng nghiệp, những người bạn
thân thiết đã luôn giúp đỡ, động viên, khích lệ, chia sẻ khó khăn trong thời
gian tôi học tập để hoàn thành khóa học.
Xin trân trọng cảm ơn!
Thái Nguyên, tháng 6 năm 2019
Tác giả luận án


Nông Thị Tuyến


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ALT
: Alanine aminotransferase
Anti-HBe : Antibody against HBeAg (Kháng thể kháng kháng nguyên e virus
viêm gan B).
Anti-HBs : Antibody against HBsAg (Kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt
virus viêm gan B)
ARN
: Ribonucleic acid
AST

: Aspartate aminotransferase
CAH
: Chronic active hepatitis: viêm gan mạn tính hoạt động
cccDNA : Covalently closed circular DNA
CHB
: Chronic hepatitis B: viêm gan virus B mạn
CPH
: Chronic persistent hepatitis: viêm gan tồn tại mạn tính
CTTCMR : Chương trình tiêm chủng mở rộng
DNA
: Deoxyribonucleic acid
DPT
ĐƯMD
ELISA
EPI

: Diphtheria – Pertussis – Tetanus (Vắc xin Bạch hầu – Ho gà –
Uốn ván).
: Đáp ứng miễn dịch
: Enzyme Linked Immunosorbent Assay (Kỹ thuật miễn dịch gắn men)
: Expanded Program on Immunization (Chương trình tiêm chủng
mở rộng)

GAVI

: Global Alliance for vaccines and Immunization (Hiệp hội tiêm

HAV

chủng toàn cầu)

: Hepatitis A virus: (Virus viêm gan A)

Hb
HBcAb

: Hemoglobin
: Hepatitis B core antibody (Kháng thể kháng nhân của virus viêm gan

B)
HBeAb
HBeAg
HBIG
HBsAb

: Hepatitis B e antibody: kháng thể kháng e của virus viêm gan B
: Hepatitis B e antigen: kháng nguyên e của virus viêm gan B
: Globulin miễn dịch kháng virus viêm gan B
: Hepatitis B surface antibody (Kháng thể kháng bề mặt của

HBsAg
HBV

virus viêm gan B)
: Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B)
: Hepatitis B virus (Virus viêm gan B)


HCC

: Ung thư biểu mô tế bào gan

HCV
HIV

: Hepatitis C virus (Virus viêm gan C)
: Human Immunodeficiency virus (Vi rút HIV)

KN

: Kháng nguyên

KT

: Kháng thể

OR

: Odds Ratio (Tỷ suất chênh)

PCR

: Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase, phản

ứng khuếch đại gen).
PVST
: Xét nghiệm huyết thanh sau tiêm chủng
RBC
: Hồng cầu
TCYTTG (WHO): Tổ chức Y tế thế giới
TTKSPNBT: Trung tâm kiểm soát phòng ngừa bệnh tật

ULN
VGB
VGVR
WBC

: Upper limit of normal (Trên giới hạn bình thường)
: Viêm gan B
: Viêm gan vi rút
: Bạch cầu


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Tuổi của sản phụ tham gia nghiên cứu
Bảng 3.2. Đặc điểm mang thai lần này
Bảng 3.3. Phương pháp sinh của sản phụ.
Bảng 3.4. Cân nặng của trẻ sơ sinh
Bảng 3.5. Tỷ lệ HBsAg(+) ở phụ nữ mang thai đến sinh tại bệnh viện Đa
khoa Định Hóa
Bảng 3.6. Thời gian phát hiện nhiễm HBV của đối tượng nghiên cứu
Bảng 3.7. Kết quả xét nghiệm HBeAg ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV
Bảng 3.8. Kết quả đo tải lượng HBV DNA ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV
Bảng 3.9. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA với HBeAg ở phụ nữ mang
thai nhiễm HBV (n=110)
Bảng 3.10. Liên quan giữa nhóm tuổi với tải lượng HBV DNA ở phụ nữ
mang thai nhiễm HBV (n=110)
Bảng 3.11. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA dân tộc ở phụ nữ mang thai
nhiễm HBV (n=110)

Bảng 3.12. Tỷ lệ trẻ sơ sinh có xét nghiệm HBsAg(+) trong máu cuống rốn
Bảng 3.13. Tỷ lệ HBsAg(+) trong máu cuống rốn trẻ sơ sinh ở mẹ nhiễm
HBV có HBeAg(+)
Bảng 3.14. Tỷ lệ HBsAg(+) trong máu cuống rốn ở mẹ nhiễm HBV có HBV
DNA > 3x102 copies/ml
Bảng 3.15. Tỷ lệ HBsAg(+) trong máu cuống rốn với HBV DNA(+) và
HBeAg ở mẹ
Bảng 3.16. Tỷ lệ HBsAg(+) trong máu cuống rốn với HBV DNA(-) và
HBeAg ở mẹ
Bảng 3.17. Liên quan giữa nhóm tuổi của mẹ lây nhiễm HBV cho trẻ sơ sinh
qua máu cuống rốn (n=110)


Bảng 3.18. Kết quả xét nghiệm HBsAg ở trẻ 6 tháng
Bảng 3.19. Phân loại nồng độ anti HBs với xét nghiệm HBsAg ở trẻ 6 tháng
tuổi sau tiêm phòng (n=102)
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa trẻ sơ sinh có xét nghiệm HBsAg(+) với trẻ 6
tháng có xét nghiệm HBsAg(+)..............................................................77
Bảng 3.21. Liên quan giữa HBeAg ở mẹ với HBsAg ở trẻ 6 tháng sau tiêm
phòng
Bảng 3.22. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA ở mẹ với HBsAg ở trẻ 6
tháng sau tiêm phòng
Bảng 3.23. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA ở mẹ với nồng độ anti HBs ở
trẻ 6 tháng sau tiêm phòng
Bảng 3.24. Liên quan giữa đường sinh của mẹ với lây nhiễm HBV cho trẻ 6
tháng tuổi sau tiêm phòng (n=102)
Bảng 3.25. Liên quan giữa nhóm tuổi của mẹ lây nhiễm HBV ở trẻ 6 tháng
tuổi sau tiêm phòng (n=102)
Bảng 3.26. Liên quan giữa nồng độ anti HBs ở trẻ sau tiêm phòng với xét
nghiệm HBsAg ở trẻ 6 tháng

Bảng 3.27. Liên quan giữa cân nặng sơ sinh với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6
tháng tuổi
Bảng 3.28. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA của mẹ với kết quả tiêm
chủng ở trẻ 6 tháng tuổi
Bảng 3.29. Liên quan giữa HBeAg ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV với đáp
ứng miễn dịch của trẻ sau tiêm chủng
Bảng 3.30. Liên quan giữa thời gian phát hiện nhiễm HBV của mẹ với kết
quả tiêm chủng ở trẻ 6 tháng tuổi
Bảng 3.31. Liên quan giữa thời gian tiêm vắc xin Gene HBvax với kết quả
tiêm chủng ở trẻ 6 tháng tuổi


Bảng 3.32. Liên quan giữa giới tính của trẻ với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6
tháng tuổi
Bảng 3.33. Liên quan giữa thứ tự sinh của trẻ với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6
tháng tuổi
Bảng 3.34. Liên quan giữa tuổi thai của trẻ với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6
tháng tuổi
Bảng 3.35. Liên quan giữa dân tộc ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV với đáp
ứng miễn dịch của trẻ sau tiêm chủng


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Nghề nghiệp của nhóm đối tượng nghiên cứu
Biểu đồ 3.2. Dân tộc của nhóm đối tượng nghiên cứu
Biểu đồ 3.3. Học vấn của nhóm đối tượng nghiên cứu
Biểu đồ 3.4. Giới tính của trẻ sơ sinh


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. HBV cắt đôi
Hình 1.2. Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan B và tiểu thể Dane hay
virion hoàn chỉnh .....................................................................................6
Hình 2.1. Máy luân nhiệt (PCR) Mastercycler
Hình 2.2. Máy ARCHITECT


14

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan vi rút là một nhóm bệnh truyền nhiễm rất phổ biến và nguy
hiểm. Nhiễm vi rút viêm gan đặc biệt là nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) là
một vấn đề mang tính chất toàn cầu. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới
(WHO), trên thế giới có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính và ước
tính có khoảng 650 000 người tử vong mỗi năm do viêm gan vi rút B mạn
tính, chủ yếu là từ các biến chứng lâu dài như xơ gan và ung thư biểu mô tế
bào gan (HCC). Từ 20 đến 30% những người bị bệnh viêm gan B mạn tính sẽ
phát triển những biến chứng này [52], [115], [116].
Vi rút viêm gan B có ba đường lây truyền chính: lây qua đường máu,
đường tình dục và mẹ truyền cho con. Trong đó lây nhiễm HBV từ mẹ sang
con gặp nhiều nhất ở những người có tải lượng HBV DNA cao hoặc HBeAg
dương tính. Ở những nước có tỷ lệ HBsAg cao (> 8%) trước khi thực hiện
chương trình tiêm chủng mở rộng, hầu hết nhiễm HBV là hậu quả của truyền
lây từ mẹ sang con hoặc lây truyền trong hộ gia đình do tiếp xúc gần gũi với
người nhiễm HBV [51]. Sự lây truyền chu sinh cũng xảy ra ở các nước không
có tỷ lệ lưu hành HBV cao, trẻ em nhiễm HBV chủ yếu từ các bà mẹ không
được thăm khám và xét nghiệm thích hợp trong thời kỳ mang thai hoặc phòng
ngừa HBV khi sinh [61].
Ở Việt Nam, bắt đầu từ năm 1997 mới đưa vắc xin phòng viêm gan vi
rút B do Việt Nam sản xuất từ huyết tương chính thức vào chương trình tiêm

chủng mở rộng cho trẻ em dưới 1 tuổi ở một số tỉnh. Số trẻ được tiêm chủng
vắc xin phòng viêm gan vi rút B tính đến cuối năm 2001 khoảng 370.000
cháu, chiếm 25% tổng số trẻ em dưới 1 tuổi trong cả nước [3]. Việc tiêm
phòng mũi vắc xin viêm gan vi rút B sơ sinh trong chương trình tiêm chủng
mở rộng đang được hướng dẫn trong 24 giờ đầu sau sinh cho tất cả các đối
tượng theo khuyến cáo của TCYTTG [114].


15

Tuy nhiên vẫn có những trường hợp tiêm vắc xin đầy đủ mà vẫn lây
nhiễm HBV từ mẹ sang con. Đánh giá đáp ứng miễn dịch còn phụ thuộc vào
nhiều yếu tố, nhưng vắc xin phòng viêm gan vi rút B vẫn là biện pháp quan
trọng nhất phòng lây nhiễm HBV từ mẹ sang con [19]. Tại Việt Nam các
nghiên cứu về tác dụng của vắc xin Gene HBvax và vắc xin Quinvaxem ở trẻ
dưới 1 tuổi còn ít, trong đó tác dụng của hai loại vắc xin này đối với trẻ sau
sinh ở những người mẹ mang HBsAg(+) cũng cần được nghiên cứu thêm vì
hai vắc xin này hiện nay đang được sử dụng rộng rãi trong chương trình tiêm
chủng mở rộng.
Định Hóa là một huyện miền núi của tỉnh Thái Nguyên. Người dân ở
đây chủ yếu là người dân tộc thiểu số, đời sống còn gặp nhiều khó khăn, chưa
có nhiều kiến thức về phòng chống bệnh, trong đó có bệnh viêm gan B lây
truyền từ mẹ sang con. Đồng thời hiện nay trong công tác phòng chống lây
nhiễm HBV từ mẹ sang con chỉ sử dụng hai loại vắc xin trên trong CTTCMR
mà không phối hợp thêm các biện pháp khác. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề
tài: “Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang
con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định
Hóa – Thái Nguyên” với các mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa Thái Nguyên trong thời gian từ 2015 - 2017.
2. Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện Định

Hóa – Thái Nguyên.
3. Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin Gene HBvax và
Quinvaxem ở những trẻ sinh ra từ những bà mẹ mang HBsAg.


16

Chương 1: TỔNG QUAN
1.1.

Đại cương về vi rút viêm gan B
Năm 1964, Blumberg S.M đã tìm ra kháng nguyên Australia ở những

người thổ dân Australia được truyền máu nhiều lần. Sau đó, các nhà nghiên
cứu đã chứng minh kháng nguyên Australia là kháng nguyên bề mặt của
HBV, kí hiệu quốc tế là HBsAg (Hepatitis B surface antigen) [26]. Mười một
năm sau, năm 1975, Dane đã phát hiện dưới kính hiển vi điện tử các hạt nhỏ,
đường kính khoảng 42 nm, chúng được gọi tên là các hạt Dane. Về sau các tác
giả nghiên cứu về vi rút viêm gan B (HBV) đã xác định hạt Dane là những hạt
vi rút hoàn chỉnh [21].
1.1.1. Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B
* Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B

Hình 1.1. HBV cắt đôi [20]
HBV thuộc họ Hepadnaviridae, là vi rút hướng gan có cấu trúc ADN
được cấu tạo bởi 3.200 đôi acid nucleotid, trọng lượng phân tử 2 x 10 6 dalton.
Dưới kính hiển vi điện tử người ta tìm thấy 3 kiểu cấu trúc của HBV:


17

+ Cấu trúc hình cầu có đường kính khoảng 42 nm.
+ Cấu trúc hình ống hay hình trụ, đường kính 22nm, chiều dài từ 40 – 400 nm,
các cấu trúc này có thể do các cấu trúc hình cầu chồng chất lên nhau tạo thành.
Hai cấu trúc trên chính là phần kháng nguyên bề mặt của HBV được
sản xuất tại bào tương của tế bào gan trong quá trình nhân lên của vi rút, cho
nên cũng mang đặc tính như HBsAg. Nồng độ của HBsAg trong huyết thanh
khoảng 10 – 100 µg/ml (gấp 100 – 1000 lần so với lượng virion). Trong khi
đó nồng độ của HBeAg thường > 10 µg/ml.
+ Cấu trúc hình cầu, là tiểu thể Dance hay hạt vi rút hoàn chỉnh có hình cầu
lớn đường kính 42 nm, bao gồm 3 lớp: Lớp vỏ bọc bên ngoài (bao ngoài) là KN
bề mặt của HBV (HBsAg). Vỏ capsid là 1 nucleocapsid được cấu tạo từ KN
lõi (HBcAg). Lớp trong cùng có chứa cấu trúc ADN chuỗi đôi và các men
như ADN polymerase, protein kinase [3].
Sự nhân lên của HBV thường xảy ra ở gan; tuy nhiên nó có thể xảy ra ở
lymphocytes, lá lách, thận, và tuyến tụy [46].
1.1.2. Hệ gen của vi rút viêm gan B
Các kiểu gen HBV khác nhau dẫn đến sự không đồng nhất trong các
biểu hiện lâm sàng và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính ở
các vùng khác nhau trên thế giới [49]. Cho đến nay, đã xác định 10 kiểu gen
HBV (A-J) và một số phâ`n typ khác nhau, được xác định bằng sự phân kỳ
trong toàn bộ trình tự bộ gen của HBV và sự phân bố địa lý riêng biệt.
Genotype A được tìm thấy như là một yếu tố nguy cơ độc lập cho sự tiến triển
của nhiễm trùng mãn tính và sự tồn tại lâu dài sau khi bị nhiễm HBV [73].
Nhiễm trùng cấp tính với các kiểu gen A và D dẫn đến tỉ lệ mãn tính cao hơn
so với các kiểu gen B và C. Bệnh nhân có kiểu gen C và D có tỷ lệ chuyển đổi
huyết tương HBeAg thấp hơn so với genotype A và B [63].


18

Trên toàn cầu, ở các địa phương khác nhau có các kiểu gen khác nhau.
Trong một số trường hợp, các kiểu gen phân biệt theo phân bố địa lý [66].
Kiểu gen A được tìm thấy ở Châu Phi, Châu Âu và Châu Mỹ trong khi kiểu
gen B và C chiếm ưu thế ở Đông Nam Á. Kiểu gen D là phân bố ở tất cả các
châu lục và được gọi là kiểu gen quốc tế. Kiểu E là giới hạn ở Tây Phi, phân
phối các khu vực khác trên thế giới sau di cư từ Châu Phi đến. Trung Mỹ và
Nam Mỹ là khu vực nơi có nguồn gốc kiểu gen F và H. Kiểu gen G, ban đầu
được mô tả ở Georgia, Hoa Kỳ, sau đó kiểu gen G đã được tìm thấy ở Vương
quốc Anh, Đức và Ý. Tiểu nhóm A1 chiếm ưu thế ở châu Phi và ở các khu
vực bên ngoài châu Phi, nơi có được di cư hàng loạt từ châu Phi [68]. Tiểu
nhóm A2, nằm trong nhóm gen A được tìm thấy ở các nước ngoài Châu Phi.
Tiểu nhóm B1 chiếm ưu thế ở Nhật Bản, B2 ở Đông Nam Á, B5 (trước đây là
B6) được tìm thấy ở Alaska. Như vậy trong hai khu vực trên thế giới nơi HBV
xảy ra ở mức độ cao, các kiểu gen khác nhau chiếm ưu thế: tiểu nhóm A1,
kiểu gen D và E lưu hành ở châu Phi cận Sahara và kiểu gen B và C ở Đông Nam
Á [20], [67].
Dưới kính hiển vi điện tử, HBV DNA hình vòng, mạch kép không hoàn
chỉnh có chiều dài khoảng 3200 nucleotit (3,2kd), gồm có 2 chuỗi AND:
chuỗi dài nằm ngoài, cực tính âm tạo nên 1 vòng tròn liên tục, chiều dài cố
định là 3,2 kd và mã hóa cho các cho các thông tin di truyền của vi rút. Chuỗi
ngắn nằm trong có cực tính dương với chiều dài thay đổi [67].
-

Bộ gen đầy đủ xuất hiện qua trung gian sao chép ngược ARN. Ban đầu hiện
tượng sao chép ngược ở đầu tận cùng 5’ của chuỗi âm có liên quan đồng hóa
trị với phần hydroxyl còn lại của tyrosin ở vị trí N của polymerase vi rút. Cấu
trúc của vi rút được liên kết bởi cặp bazơ của chuỗi ADN âm và dương, ở mỗi
chuỗi dương cầu nối không liên tục giữa đầu tận cùng 5’ và 3’ của chuỗi âm
[62].

19

-

Ở đầu tận cùng 5’của chuỗi dương nối với chiều dài 18 nucleotit, được gắn
chóp theo cùng 1 cách như ARN thông tin (mARN), với mỗi mồi tương ứng

-

với sự tổng hợp sợi ADN thứ 2 [4], [62].
Đầu tận cùng 3’của chuỗi ADN dương thay đổi, nó chứa 1 lỗ hổng mạch đơn
từ 600 - 2000 nucleotit ở cấu trúc cơ bản của vi rút hoàn chỉnh và giải phóng vi
rút. Thứ tự của các nucleotit được đánh số từ 1, tương ứng với vị trí EcoRI.
Chiều dài của bộ gen thay đổi tùy theo các phân týp khác nhau [4], [62].

Hình 1.2. Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan B và tiểu thể Dane
hay virion hoàn chỉnh [20], [56]
Hình 1.2.a. Subgenomic trên hình vẽ là 2 vòng, vòng trong 2,4 và
2,1kb, genomic ARN vòng ngoài cùng 3,5kb. Subgenomic và genomic là do
AND của vi rút khi vào nhân của tế bào gan bị nhiễm tạo ra cccADN làm
khuôn mẫu để tạo ra hai sợi ARN truyền tin nhờ ARN polymerase II của tế
bào bị nhiễm.
Hình 1.2.b. Màng ngoài có màng HBsAg gồm 3 loại là lớn, trung bình
và loại nhỏ (L,M,S) lipid. Nucleocapsid để gọi một tập hợp có protein core,
có protein polymerase, 2 vòng genome AND(+) và (-).


20

1.2.

Lây truyền vi rút viêm gan B
HBV lây truyền khi các tổn thương trên bề mặt da và niêm mạc tiếp xúc

với dịch tiết của cơ thể hoặc máu bị nhiễm vi rút. HBV có tải lượng cao nhất
trong máu và dịch tiết từ vết thương. Tải lượng vi rút thấp hơn trong tinh dịch,
dịch tiết âm đạo và có rất ít trong nước bọt. HBV không lây truyền qua không
khí, thức ăn và nước uống [48].
Các phương thức lây truyền chính của HBV như sau:
1.2.1.

Lây truyền qua đường máu
Trước thập niên 60 của thế kỷ XX, khi chưa có các xét nghiệm sàng lọc

HBV ở người cho máu chuyên nghiệp, thì nguy cơ lây nhiễm HBV của người
nhận là > 30%, cũng dễ nhận thấy rằng những người mắc bệnh phải truyền
máu thường xuyên (ví dụ mắc Hemophilia) đến 60% có HBsAg(+). Từ năm
1970 áp dụng sàng lọc huyết thanh của HBV làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm
HBV sau truyền máu [4].
Những người tiêm chích ma túy, bệnh nhân lọc máu là những đối tượng
có nguy cơ nhiễm HBV rất cao, tiếp theo là những người săm trổ, những
người thường xuyên tiếp xúc với máu như nha sĩ, nhân viên y tế, nguy cơ lây
nhiễm HBV cao. Ngoài ra số đối tượng khác như cảnh sát, lính cứu hỏa, công
nhân giặt là, nhân viên phòng thí nghiệm cũng có nguy cơ lây nhiễm HBV [60].
Nguy cơ truyền nhiễm viêm gan B đối với người lao động, nhất là nhân
viên y tế, tùy thuộc vào nhiều biến số: tần suất của người mang HBV trong cộng
đồng, số lần tai nạn kim tiêm hoặc các phơi nhiễm máu khác. Trong những nhân
viên chăm sóc sức khỏe, nguy cơ lây nhiễm sau một phơi nhiễm đối với máu hoặc

dịch nhiễm ở các đối tượng nhiễm vi rút và mức độ miễn dịch của các nhân viên
đó liên quan tới nguy cơ nhiễm vi rút viêm gan B nghề nghiệp [3].
Trong những năm gần đây, việc sử dụng rộng rãi các loại bơm tiêm và
kim tiêm dùng 1 lần rồi bỏ, kim châm cứu dùng riêng cho bệnh nhân, đã góp
phần hạn chế lây truyền VRVGB qua đường máu [23].


21

1.2.1. Lây truyền từ mẹ sang con
Lây truyền từ mẹ sang con là một đường lây quan trọng của HBV đặc
biệt là các nước có tỷ lệ lưu hành bệnh cao như nước ta, 90% lây nhiễm qua
con đường này sẽ trở thành viêm gan mạn tính và là nguồn lây quan trọng
trong cộng đồng sau này. Việc truyền vi rút viêm gan B (HBV) theo chiều dọc
được xem là con đường lây truyền chính của bệnh viêm gan B ở những nơi
mà có tỷ lệ mắc cao. Nhiễm HBV bao gồm lây nhiễm trong tử cung, lây
nhiễm ở đường âm đạo khi sinh. Việc truyền từ mẹ sang trẻ sơ sinh bằng hai
phương thức trên có thể ngăn ngừa bằng cách sử dụng vắc xin HBV hoặc
immunoglobulin chống lại HBV ngay sau khi sinh. Mặc dù sử dụng các biện
pháp này, vẫn có tới 5-10% có khi lên tới 30%. Trẻ sơ sinh vẫn nhiễm HBV từ
mẹ chủ yếu là do lây nhiễm trong tử cung [58], [89]. Cơ chế nhiễm HBV
trong tử cung chưa rõ ràng, có một số giả thuyết cho rằng truyền tới thai qua
huyết thanh từ mẹ đến bào thai, truyền qua tế bào của các tế bào đơn nhân
máu ngoại vi, còn được gọi là sự lây truyền chu sinh, trong đó tinh trùng, tế
bào noãn đã bị nhiễm HBV [123].
Nghiên cứu của Yu. M. và cộng sự điều tra về mối tương quan giữa
kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) trong buồng trứng và nhau thai
của người với lây truyền dọc của vi rút viêm gan B (HBV). Kết quả cho thấy:
HBsAg dương tính ở 15 trong 33 mẫu mô nhau thai (45%) mô nhau thai,
trong đó 4 mẫu tìm thấy HBsAg trong nội mô mao mạch (26%) và ở số này

có 3 trẻ tìm thấy HBsAg dương tính (75%) khi còn nằm trong tử cung. Trong
số 33 mô buồng trứng, có 7 mẫu dương tính với HBsAg (21%), trong đó 2
trường hợp dương tính với HBsAg ở nang buồng trứng (28%) và sau sinh cả 2
trẻ đều bị nhiễm HBV (100%) [123].
Lây truyền HBV từ mẹ sang con quan trọng nhất là lây truyền trong khi
đẻ và ngay sau khi đẻ [20]. Do vậy có thể ngăn chặn hiệu quả bằng các biện
pháp miễn dịch như tiêm phòng HBIG và vắc xin VGB sau khi sinh. Tuy


22

nhiên cũng phải lưu ý rằng có khoảng 2-5% số trẻ bị nhiễm HBV là lây truyền
xảy ra ngay trong tử cung. Đây có thể là nguyên nhân của những trường hợp
nhiễm HBV, mặc dù được tiêm phòng bằng HBIG và vắc xin VGB ngay sau
khi đẻ [117]. Trên nghiên cứu thực nghiệm, HBV có thể xâm nhập và sao
chép ở tế bào gan thai nhi lúc 6 tuần tuổi. Cơ chế lây truyền của HBV từ mẹ
sang con trong tử cung được cho là vi rút xâm nhập qua bánh rau xảy ra ở
những tháng cuối của thai kỳ. Nghiên cứu của Zhang. S. L cho thấy con
đường chính của lây truyền HBV từ mẹ sang con qua bánh rau [128]. Nghiên
cứu gần đây của Ye. F. cho thấy HBV DNA và các dấu ấn của HBV khác như
HBsAg, HBcAg có thể phát hiện thấy ở nang noãn phụ nữ nhiễm HBV mạn
tính ở tất cả các giai đoạn. Nghiên cứu của Hu. X. L và cộng sự trên 250 tế
bào noãn của các bà mẹ mang HBsAg và 578 bào thai của các cặp vợ chồng
có ít nhất 1 người mang HBsAg cho thấy, HBV DNA phát hiện thấy ở 9,6%
(24/250) các nang noãn, 14,9% (10/67) bào thai. Tỷ lệ HBV DNA(+) trong
bào thai ở 3 nhóm: vợ hoặc chồng, cả vợ và chồng mang HBsAg là tương
đương nhau: 13,1% (57/436), 21,3% (16/75) và 14,9% (10/67) [56]. Sự tồn tại
của HBV DNA trên các nang noãn và bào thai có liên quan đến tải lượng vi
rút ở mẹ. Wang. S và cộng sự dùng phương pháp giải trình tự gen S 451 và
gen C 2022 đã chứng minh được lây truyền dọc có thể xảy ra từ bố sang con

[37]. Như vậy lây truyền dọc của HBV từ bố hoặc mẹ sang con có thể qua tế
bào trứng và tinh trùng, vi rút có thể xâm nhập vào bào thai ở giai đoạn rất
sớm của thai kỳ. Đây có thể là nguyên nhân của các thất bại sau tiêm phòng.
Trong một nghiên cứu khác của Zhu. Y. Y cho thấy ở 198 trẻ có mẹ mang
HBsAg có 6 trẻ nhiễm HBV lúc 12 tháng tuổi (dù được tiêm phòng HBIG và
vắc xin VGB) đều có mẹ mang HBeAg và tải lượng HBV DNA >10 8
copies/ml. Trong 6 trẻ nhiễm HBV, có 1 trường hợp xác nhận trẻ bị lây truyền
trong tử cung. Trong khi đó, ở một nhóm nghiên cứu khác ở 252 trẻ có mẹ
nhiễm HBV, có 6 trẻ HBsAg dương tính thì các bà mẹ đều phát hiện thấy


23

HBV DNA trong dịch ối hoặc máu cuống rốn và đều có tải lượng vi rút ở mức
thấp < 104 copies/ml. Do vậy trong nghiên cứu của Zhu. Y. Y lây truyền trong
tử cung không ảnh hưởng đến tình trạng có HBV sau tiêm phòng. Tình trạng
mang HBeAg và tải lượng HBV DNA cao của mẹ là yếu tố nguy cơ thất bại
sau tiêm phòng [129].
- Lây truyền trong tử cung khi mang thai: Lây truyền trong tử cung ít
gặp, chỉ xảy ra từ 5 -15% [50] số lây truyền từ mẹ sang con. Kháng nguyên bề
mặt HBV không thể đi qua nhau thai và do đó, dựa vào các yếu tố như tổn
thương nhau thai, nhau thai nhiễm trùng, lây truyền bởi các tế bào đơn nhân
máu ngoại vi mới lây truyền HBV trong tử cung [79]. Người ta đã chứng
minh được HBV có thể truyền ở 3 tháng cuối của thai kỳ. Lý do là do thoái
hóa tổ chức rau thai ở cuối thai kỳ. Nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con phụ
thuộc vào sự tồn tại hay không của kháng nguyên HBeAg và tải lượng vi rút
trong máu mẹ. Tỷ lệ lây truyền lên đến 70-90% nếu mẹ có HBeAg(+), và
khoảng 5-20% nếu mẹ HBeAg(-) [50], [70]. Mặc dù tiêm chủng thụ động và
chủ động thích hợp, lây truyền viêm gan chu sinh vẫn xảy ra ở 5% - 10% trẻ
sinh ra ở người mẹ có tải lượng HBV DNA cao và HBeAg(+) [86]. Ở những

nơi có tỷ lệ nhiễm HBV cao, các bà mẹ có HBsAg(+) đồng thời có HBeAg(+),
nếu trẻ sinh ra không tiêm vắc xin viêm gan B sơ sinh ngay, mà tiêm vắc xin liều
đầu tiên vào lúc 4-8 tuần tuổi, thì có thể tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B lên đến
90% [115].
Cơ chế nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung cũng chưa được xác định
rõ ràng. Nghiên cứu của Cho. E. J và cộng sự cho thấy, máu tĩnh mạch dây
rốn và mô nhau thai từ 171 phụ nữ mang thai bị nhiễm vi rút viêm gan B đã
được xét nghiệm HBsAg, HBeAg và HBV DNA. Tác giả thấy rằng nơi cư trú,
phương thức sinh, tuổi và số tuần mang thai của phụ nữ mang thai không
tương quan với nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung, trong khi trẻ sơ sinh
của các bà mẹ có HBsAg(+) và HBeAg(+), hoặc những người có tải lượng


24

HBV DNA vi rút viêm gan B cao (≥106 bản sao/ ml) dễ bị nhiễm trùng trong
tử cung hơn (p<0,01). Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B ở các lớp tế bào rau thai
giảm dần từ bên mẹ sang bên thai nhi, nhưng giá trị tỷ lệ chênh lệch tương
quan giữa nhiễm vi rút viêm gan B và nhiễm trùng trong tử cung tăng dần.
Cách lây nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung có thể là từ máu truyền từ mẹ
sang, mặc dù không thể loại trừ khả năng rò rỉ nhau thai [42].
- Lây truyền trong khi chuyển dạ đẻ: Do chuyển dạ làm tăng áp lực
trong buồng tử cung, làm tổn thương vi thể hàng rào máu mẹ - rau thai. Lây
truyền trong khi chuyển dạ đẻ là nguyên nhân rất phổ biến trong cơ chế lây
truyền dọc từ người mẹ sang con. Lee và cộng sự (1988) cho rằng sự truyền
HBV trong cuộc đẻ có thể qua đường máu của người mẹ vào tuần hoàn của
thai nhi do co kéo bánh rau trong chuyển dạ và khi đẻ hoặc có thể do phơi
nhiễm với máu của mẹ, dịch tiết âm đạo khi sổ thai hoặc có thể do hít phải
nước ối. Tuy vậy để có thể nhiễm qua đường này lượng vi rút phải gấp 50 lần
so với số lượng vi rút cần có để lây nhiễm qua đường tiêm truyền [71].

- Lây truyền qua sữa mẹ có thể có 2 lý do sau:
+ Trẻ mút phải máu nhiễm HBV vì vú mẹ bị tổn thương chảy máu
+ Sự có mặt của vi rút trong sữa mẹ mà trẻ bú phải.
Nghiên cứu của Lin và cộng sự tại Đài Loan (năm 1993) cho thấy mối
liên quan có ý nghĩa giữa nồng độ HBsAg và HBeAg trong máu và sữa mẹ.
Tuy vậy trong rất nhiều công trình nghiên cứu, các nhà khoa học không chứng
minh được sự khác biệt về tỷ lệ lây nhiễm HBV giữa 2 nhóm bú sữa mẹ và ăn
nhân tạo cùng sinh ra từ những người mẹ mang HBsAg. Có thể do bản thân
những đứa trẻ này bị nhiễm ngay từ trong tử cung hoặc nhiễm ngay sau khi qua
âm đạo lúc sổ thai. Vì vậy dù trẻ có ăn sữa mẹ hay ăn nhân tạo thì vẫn không có
sự khác biệt trong việc phát hiện HBsAg trong máu của chúng về sau [113].
Sự lây truyền HBV mẹ - con là một đặc điểm dịch tễ quan trọng của
vùng lưu hành cao trong đó có Việt Nam. Sự lây truyền này có thể xảy ra


25

trong thời kỳ bào thai, trong khi sinh và cả sau sinh. Vì vậy cạnh tiêm chủng
mở rộng cho trẻ em còn phải chú trọng vấn đề tiêm chủng cho phụ nữ trong
độ tuổi sinh đẻ [23].
Lei Zhang và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu trong thời gian từ
tháng 1 năm 2008 đến tháng 12 năm 2012, tại các bệnh viện thuộc hai tỉnh Hồ
Bắc và Sơn Tây, Trung Quốc, nghiên cứu trên 428 cặp mẹ con, và 385 trẻ sơ
sinh được theo dõi, nghiên cứu tiến cứu này mô tả sự lây truyền HBV từ mẹ
và trẻ sơ sinh trong một nhóm nguy cơ cao của các cặp mẹ-con ở Trung Quốc
và phân tích các giai đoạn truyền bệnh, có thể dựa trên các maker viêm gan B
trong huyết thanh của các mẫu mẹ-con phù hợp. Việc truyền HBV ở người mẹ
và trẻ sơ sinh vẫn xảy ra sau khi chủng ngừa thụ động. Nghiên cứu này cung
cấp bằng chứng cho thấy hàng rào nhau thai có thể ngăn cản một phần các
dấu hiệu HBV của mẹ đi qua thai nhi; rằng bào thai có maker HBV của mẹ

không khẳng định chắc chắn sự nhiễm HBV thực sự; những thay đổi trong tải
lượng vi rút từ khi sinh qua giai đoạn theo dõi có thể được đề cập đến để chẩn
đoán thời kỳ nhiễm trùng; nhiễm trùng tử cung có thể xảy ra ít thường xuyên
hơn so với suy đoán trước đây. Mặc dù ngay cả ngày nay, với những xét
nghiệm có giá trị chẩn đoán, phương thức chính xác của truyền mẹ - con, tử
cung, lúc sinh hoặc trong giai đoạn sơ sinh, không thể phân biệt được chính
xác, nhưng điều chắc chắn là các maker viêm gan B dương tính trong huyết
thanh của tĩnh mạch đùi có HBV trong máu hoặc máu cuống rốn không phải
là bằng chứng nhiễm trùng trong tử cung ở trẻ sơ sinh [127].
Trước khi có vắc xin viêm gan B thuộc CTTCMR, có 10 – 30% trẻ sinh
ra từ mẹ có HBsAg(+) nhưng HBeAg(-), và có tới 90% trẻ sinh ra từ mẹ có
HBsAg(+) và HBeAg(+) nguy cơ có thể lây nhiễm HBV từ mẹ sang con [27],
[57]. Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cho việc lây truyền viêm gan B trong
thai kỳ là tải lượng HBV DNA của người mẹ. Nó cũng đã được chứng minh
rằng, sự thất bại trong phòng lây truyền từ mẹ sang con ở trẻ sơ sinh sau tiêm