NGÔ THỊ HẢI YẾN NGHIÊN CỨU HÓA RẮN HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ THỊ HẢI YẾN

NGHIÊN CỨU HÓA RẮN
HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA
ROSUVASTATIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ THỊ HẢI YẾN
MÃ SINH VIÊN: 1401700

NGHIÊN CỨU HÓA RẮN
HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA
ROSUVASTATIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. ThS. Nguyễn Cảnh Hưng
2. ThS. Phan Thị Nghĩa
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI – 2019

LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin được gửi lời cảm ơn chân
thành nhất đến ThS. Nguyễn Cảnh Hưng và ThS. Phan Thị Nghĩa, người đã trực tiếp
tận tâm hướng dẫn, động viên, chia sẻ và giúp đỡ em trong quá trình học tập, nghiên
cứu và hoàn thiện đề tài.
Em cũng xin bày tỏ sự trân trọng và yêu quý Bộ môn Bào chế trường Đại học Dược
Hà Nội, nơi đây có các thầy cô, các anh chị kĩ thuật viên và những người bạn đã giúp
đỡ, chia sẻ với em rất nhiều trong thời gian em nghiên cứu tại Bộ môn.
Để có thể thực hiện đề tài, em xin được cảm ơn mái trường Đại học Dược Hà Nội,
nơi đã cho em rèn luyện và học hỏi trong suốt năm năm học.
Bên cạnh đó, để từng bước vượt qua những thách thức nhằm hoàn thiện đề tài, gia
đình và bạn bè là những người mang đến cho em nguồn động viên lớn nhất.
Em xin được một lần nữa cảm ơn tất cả!

Hà Nội, ngày 09 tháng 05 năm 2019
Sinh viên

Ngô Thị Hải Yến


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................................... 2
1.1.

1.2.

1.3.

Tổng quan về rosuvastatin ....................................................................................... 2
1.1.1.

Công thức cấu tạo và tính chất hóa lý ........................................................ 2

1.1.2.

Cơ chế tác dụng dược lý............................................................................. 2

1.1.3.

Dược động học và hướng cải thiện sinh khả dụng ..................................... 4

1.1.4.

Một số chế phẩm chứa rosuvastatin, liều dùng và chỉ định ....................... 5

Vài nét về hệ nano tự nhũ hóa ................................................................................. 5
1.2.1.

Khái niệm ................................................................................................... 5

1.2.2.

Ưu, nhược điểm .......................................................................................... 6

1.2.3.

Thành phần ................................................................................................. 7

Nghiên cứu hóa rắn hệ SNEDDS ............................................................................. 9
1.3.1.

Các kĩ thuật hóa rắn hệ nano tự nhũ hóa .................................................... 9

1.3.2.

Các chất mang rắn phổ biến ..................................................................... 10

1.3.3.

Sự thay đổi các thông số dược động học của hệ nano tự nhũ hóa rắn ..... 12

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................ 13
2.1.

2.2.

Nguyên vật liệu, thiết bị ......................................................................................... 13
2.1.1.

Nguyên vật liệu ........................................................................................ 13

2.1.2.

Thiết bị nghiên cứu .................................................................................. 13

Nội dung nghiên cứu .............................................................................................. 14
2.2.1.

Nghiên cứu hóa rắn SNEDDS rosuvastatin ............................................. 14


2.2.2.
2.3.

Bước đầu nghiên cứu đóng nang cứng ..................................................... 15

Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................... 15
2.3.1.

Phương pháp bào chế ............................................................................... 15

2.3.2.

Phương pháp đánh giá .............................................................................. 17

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ........................................ 25
3.1.

Thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp định lượng ...................................... 25
3.1.1.

Phương pháp quang phổ UV-VIS ............................................................ 25

3.1.2.

Phương pháp HPLC định lượng RCa trong SNEDDS, S - SNEDDS và nano

nhũ tương ............................................................................................................... 25
3.1.3.

Phương pháp HPLC để định lượng mẫu thử hòa tan ............................... 28

3.2.

Bào chế và đánh giá hệ SNEDDS ở quy mô phòng thí nghiệm............................. 30

3.3.

Kết quả nghiên cứu hóa rắn SNEDDS rosuvastatin ............................................. 31

3.4.

3.3.1.

Nghiên cứu hóa rắn bằng phương pháp hấp phụ trực tiếp ....................... 31

3.3.2.

Kết quả nghiên cứu hóa rắn bằng phương pháp phun sấy ....................... 36

Bước đầu nghiên cứu đóng nang cứng .................................................................. 38

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................................... 40

TÀI LIỆU THAM KHẢO .....................................................................................................
PHỤ LỤC ..............................................................................................................................


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACN

Acetonitril

AUC

Area Under the Curve (Diện tích dưới đường cong)

BSTT

Bổ sung thể tích

Cmax

Nồng độ thuốc tối đa

DC

Dược chất

DD

Dung dịch

DĐVN

Dược điển Việt Nam

EP

European Pharmacopoeia

EU 231/2012

European food law 231/2012 (Thông tư số 231/2012, Luật
Thực phẩm châu Âu)

FDA

(The United States) Food and Drug Administration (Cục
quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ)

HDL-c

High Density Liporotein cholesterol (Cholesterol tỷ trọng
cao)

HLB

Hydrophilic-lipophilic balance (Chỉ số cân bằng dầunước)

HMG-CoA reductase

3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase

HPLC

High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng
hiệu năng cao)

KTG

Kích thước giọt

KTTP

Kích thước tiểu phân

LDL-c

Low Density Lipoprotein cholesterol (Cholesterol tỷ trọng
thấp)

MCC

Microcrystalline Cellulose (Cellulose vi tinh thể)

PDI

Polydiversity Index (Chỉ số đa phân tán)

PE

Polyetylen

PPĐL

Phương pháp định lượng

PTFE

Polytetrafluoroethylene

RCa

Rosuvastatin calcium (Dược chất ở dạng muối calci
rosuvastatin)


RI

Refractive Index (Chỉ số khúc xạ)

SNEDDS

Self-nanoemulsifying Drug Delivery System (Hệ tự nano
nhũ hóa)

S-SNEDDS

Solid Self-nanoemulsifying Drug Delivery System (Hệ tự
nano nhũ hóa rắn)

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TD

Tá dược

TDHP

Tá dược hấp phụ

TFA

Trifluoroacetic acid (Acid trifloacetic)

Tmax

Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa

USP

The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)

V/V

Thể tích trên thể tích

VLDL-c

Very Low Density Lipoprotein cholesterol (Cholesterol tỷ

trọng rất thấp)

w/w

Khối lượng trên khối lượng


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1. Nguyên vật liệu và các hóa chất nghiên cứu.................................................13
Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu .......................................................................................14
Bảng 2.3. Công thức SNEDDS chứa rosuvastatin ........................................................15
Bảng 2.4. Cách pha dãy chuẩn từ dung dịch chuẩn gốc 1 .............................................19
Bảng 2.5. Cách pha dãy chuẩn từ dung dịch chuẩn gốc 2 .............................................24
Bảng 3.1. Khảo sát tính tương thích của hệ thống sắc ký 1 (n=6) ................................26
Bảng 3.2. Kết quả khảo sát độ tuyến tính 1 ...................................................................27
Bảng 3.3. Khảo sát tính tương thích của hệ thống sắc ký 2 (n=6) ................................28
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát độ tuyến tính 2 ...................................................................29
Bảng 3.5. Công thức khoảng 50 gam SNEDDS rosuvastatin .......................................30
Bảng 3.6. Kết quả đánh giá các đặc tính của SNEDDS rosuvastatin ............................30
Bảng 3.7. Tỷ lệ giải phóng DC, KTG và PDI của nano nhũ tương tạo thành với tá dược
hấp phụ là hỗn hợp của một tá dược và Aerosil ............................................................33
Bảng 3.8. Các mẫu S - SNEDDS tạo hạt .......................................................................34
Bảng 3.9. Phần trăm giải phóng, KTG và PDI của nano nhũ tương tạo thành từ các mẫu
tạo hạt ............................................................................................................................35
Bảng 3.10. Các mẫu S – SNEDDS phun sấy ................................................................36
Bảng 3.11. Phần trăm giải phóng, KTG và PDI của nano nhũ tương tạo thành với S –
SNEDDS phun sấy ........................................................................................................37
Bảng 3.12. Thành phần trong một viên nang cứng chứa mẫu TH4 ..............................38
Bảng 3.13. Thành phần trong một viên nang cứng chứa mẫu AP4 ..............................38

Bảng 3.14. Kết quả thử hòa tan với môi trường đệm citrat 0,05M pH 6,6 ...................38


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của rosuvastatin [18] .........................................................2
Hình 1.2. Con đường sinh tổng hợp cholesterol và cơ chế tác dụng của rosuvastatin ....3
Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ quang và nồng độ
rosuvastatin trong hỗn hợp acetonitril và nước. ............................................................25
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa diện tích píc và nồng độ DC, phương pháp
định lượng RCa trong SNEDDS và nano nhũ tương bằng HPLC ................................27
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa diện tích píc và nồng độ rosuvastatin trong
phương pháp HPLC định lượng mẫu thử hòa tan .........................................................29
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn khả năng hấp phụ SNEDDS của các tá dược .....................31


ĐẶT VẤN ĐỀ
Rosuvastatin là chất ức chế cạnh tranh chọn lọc và thuận nghịch enzym HMGCoA reductase, được sử dụng đường uống để điều trị tăng cholesterol máu, tăng
triglycerid máu và xơ vữa động mạch. Tuy nhiên, rosuvastatin có sinh khả dụng đường
uống thấp (khoảng 20%) do thuốc kém tan trong nước [16]. Có nhiều biện pháp đã được
sử dụng để làm tăng độ tan và sinh khả dụng của rosuvastatin như tạo phức với βcyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn, hệ thân dầu vận chuyển thuốc [14], [19].
Trong số các phương pháp nói trên, phương pháp tăng sinh khả dụng bằng cách sử
dụng hệ thân dầu vận chuyển thuốc hiện đang được kỳ vọng với ba cơ chế tăng sinh khả
dụng chính, bao gồm thay đổi thành phần và tính chất của môi trường tiêu hóa (nhờ vậy
độ hòa tan của thuốc trong dịch tiêu hóa có thể tăng lên), vận chuyển thuốc tới hệ tuần
hoàn chung nhờ vào hệ bạch huyết ruột (do vậy giảm chuyển hóa bước một qua gan) và
thay đổi sự vận chuyển và phân bố thuốc trong tế bào hấp thu ruột [20]. Hệ nano tự nhũ
hóa (SNEDDS) là một hệ vận chuyển thuốc có chứa thành phần thân dầu, đang được
nghiên cứu phổ biến và mang lại hiệu quả cải thiện sinh khả dụng đáng kể [3], [17],
[15]. Tuy nhiên, do SNEDDS là hệ lỏng với những nhược điểm: nhạy cảm với ẩm và

nhiệt, chi phí đóng nang mềm cao, nguy cơ tương tác với vỏ nang mềm nên việc nghiên
cứu hóa rắn SNEDDS đang được chú trọng. Trên thế giới, nghiên cứu bào chế hệ
SNEDDS chứa rosuvastatin và hóa rắn hệ SNEDDS này bằng các phương pháp khác
nhau đã được thực hiện và công bố [3], [22]. Tại Việt Nam, hiện vẫn chưa có nghiên
cứu tương tự được đăng tải trên các báo. Mới đây, DS. Nguyễn Thị Huyền đã bảo vệ
thành công Luận văn tốt nghiệp Thạc sỹ Dược học với đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ
nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin” [1]. Luận văn đã xây dựng được công thức bào chế
hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin.
Nối tiếp đề tài của ThS. Nguyễn Thị Huyền, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên
cứu hoá rắn hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin” với hai mục tiêu cụ thể là:
1. Nghiên cứu hóa rắn được hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin.
2. Bước đầu ứng dụng S - SNEDDS rosuvastatin vào dạng thuốc nang cứng.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về rosuvastatin
1.1.1. Công thức cấu tạo và tính chất hóa lý

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của rosuvastatin [18]
Rosuvastatin là một chất tổng hợp toàn phần, có tác dụng ức chế enzym HMGCoA reductase. Rosuvastatin có tên khoa học là (E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2[methyl(methylsulfonyl)

amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-

enoic acid và công thức phân tử là C22H28FN3O6S.
Phân tử lượng của rosuvastatin là 481,593 g/mol. Rosuvastatin calcium dạng bột
vô định hình màu trắng, ít tan trong nước và methanol, hơi tan trong ethanol. Độ tan của
rosuvastatin trong nước là 41 mg/L ở 25ºC. Rosuvastatin được phân loại vào nhóm II
trong bảng phân loại sinh dược học (BCS). Nhiệt độ nóng chảy của rosuvastatin là 151

- 156ºC, giá trị logP là 0,13 và pKa = 3,8; 4,9; 5,5.
Bên cạnh các tính chất chung của nhóm statin, sự có thêm gốc phân cực bền vững
methyl sulfonamid làm tăng tính thân nước và giảm tính thân dầu của rosuvastatin. Giá
trị logD ở pH 7,4 là -0,33 tương đương với giá trị logD của pravastatin và thấp hơn giá
trị logD của các statin khác [18], [24], [27].
1.1.2. Cơ chế tác dụng dược lý
Rosuvastatin ức chế cạnh tranh có chọn lọc và thuận nghịch enzym HMG-CoA
reductase (enzyme chuyển HMG-CoA thành acid mevalonic trong con đường sinh tổng
hợp cholesterol) (Hình 1.2) [23].

2


Hình 1.2. Con đường sinh tổng hợp cholesterol và cơ chế tác dụng của rosuvastatin
Ái lực của rosuvastatin đối với trung tâm hoạt động của enzym HMG-CoA
reductase là cao nhất trong số các statin và lớn gấp bốn lần ái lực của HMG-CoA với
enzym này. Do đó, rosuvastatin làm giảm tổng hợp sterol của gan, dẫn đến giảm nồng
độ cholesterol tế bào gan, từ đó làm giảm nồng độ cholesterol trong máu do tăng tổng
hợp các thụ thể LDL-c ở gan để tăng thu nhận LDL-c từ tuần hoàn. Kết quả của quá
trinh trên là tăng dị hóa LDL-c làm giảm nồng độ LDL-c huyết thanh và cholesterol toàn
phần. Rosuvastatin cũng làm giảm sản xuất apolipoprotein B dẫn đến giảm sản xuất
lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL-c) và triglycerid ở gan. Các nghiên cứu đã cho thấy
rosuvastatin làm tăng HDL-c 8% –12% [24].
Rosuvastatin có một số tác dụng khác độc lập với tác dụng ức chế HMG-CoA
reductase, bao gồm cải thiện chức năng nội mô, chống viêm, chống huyết khối và tác
3


dụng chống oxy hóa, làm giảm rối loạn chức năng nội mô liên quan đến xơ vữa động
mạch. Rosuvastatin ức chế kết tập tiểu cầu, ức chế sự hình thành cục máu đông trong

nội mô bị tổn thương [16].
1.1.3.

Dược động học và hướng cải thiện sinh khả dụng

Sinh khả dụng đường uống của rosuvastatin là 20%, tương đương với sinh khả
dụng của atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, cao hơn lovastatin và simvastatin nhưng
thấp hơn cerivastatin [23]. Nồng độ đỉnh (Cmax) là 6,1ng/ml đạt được sau 5 giờ (Tmax)
sau khi uống một liều 20mg. Liều đều đặn 20mg rosuvastatin hàng ngày cho C max là 9,7
ng/ml, Tmax là 3 giờ sau khi dùng thuốc. Cmax và diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian (AUC 0 – 24 giờ) của rosuvastatin cho thấy mối quan hệ tuyến tính trong khoảng
liều xấp xỉ 5 – 80mg. Thức ăn làm giảm tỷ lệ hấp thu rosuvastatin 20% nhưng mức độ
hấp thu không bị ảnh hưởng. Rosuvastatin có thể tích phân bố trung bình là 134L, liên kết
thuận nghịch với protein huyết tương (88%). Các statin khác, ngoại trừ pravastatin, tỷ lệ
liên kết là trên 95%. Ở mức ổn định, thời gian bán thải của rosuvastatin là khoảng 19 giờ.
Rosuvastatin được thải trừ chủ yếu qua phân (90%), bài tiết qua thận chiếm 10%.
Các nghiên cứu về tế bào gan người chỉ ra rằng rosuvastatin ít bị chuyển hóa bởi
cytochrome P450 và do đó 90% thuốc được thải trừ ở dạng nguyên phân tử. CYP2C9 là
isoenzym chính có liên quan đến chuyển hóa rosuvastatin. Rosuvastatin được chuyển
hóa thành N-desmethyl, kém hiệu quả hơn thuốc gốc trong việc ức chế hoạt động HMGCoA reductase. Rosuvastatin ít có khả năng gây tương tác thuốc trong quá trình chuyển
hóa do ít bị chuyển hóa qua isoenzym CYP. Các chất ức chế HMG-CoA reductase khác
như atorvastatin và simvastatin được chuyển hóa qua CYP3A4. Nồng độ trong huyết
tương của các thuốc này tăng khi dùng cùng các chất ức chế CYP3A4 như itraconazole,
thuốc ức chế protease và kháng sinh nhóm macrolid [16], [24].
Các chất trong nhóm statin có sinh khả dụng tương đối thấp do đặc tính ít tan trong
nước, khả năng thấm kém và phân tử lượng lớn. Độ tan kém là nguyên nhân chính dẫn
đến sinh khả dụng đường uống thấp của rosuvastatin. Có nhiều biện pháp đã được sử
dụng để làm tăng độ tan cũng như sinh khả dụng của rosuvastatin, có thể kể đến như
việc tạo phức với β-cyclodextrin làm tăng khả năng hòa tan và tốc độ hòa tan [14], công
nghệ tinh thể nano cải thiện khả năng hòa tan bằng cách giảm kích thước hạt, tăng diện
tích bề mặt tiểu phân dược chất [19]. Một phương pháp khác được sử dụng phổ biến gần

đây và mang lại kết quả tốt là hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) dạng dung dịch dầu, có
4


khả năng tự nhũ hóa để tạo thành nano nhũ tương ngay trong đường tiêu hóa khi tiếp
xúc với nước và dịch cơ thể dưới sự co bóp nhẹ nhàng của đường tiêu hóa, làm tăng độ
tan và cải thiện đáng kể sinh khả dụng đường uống của thuốc. Phương pháp này cũng
đã được áp dụng thành công với các chất khác của nhóm statin [7], [9], [15].
1.1.4. Một số chế phẩm chứa rosuvastatin, liều dùng và chỉ định
1.1.4.1. Một số chế phẩm chứa rosuvastatin và liều dùng
Rosuvastatin là thuốc hạ lipid máu và ngăn ngừa bệnh tim mạch ở những người có
nguy cơ cao, được sử dụng chủ yếu qua đường uống. Thuốc được phát minh năm 1991
và được đăng ký với biệt dược Crestor dạng viên nén hàm lượng 5mg, 10mg, 20mg, và
40mg, lưu hành ở Mỹ từ năm 2003. Mới đây, viên nang Ezallor (rosuvastatin) hàm lượng
5 mg, 10 mg, 20 mg, và 40 mg đã được FDA cấp phép vào ngày 18/12/2018.
Hiện nay có nhiều thuốc generic chứa dược chất rosuvastatin calci được đăng ký
và lưu hành ở Việt Nam. Trong đó có các thuốc được nhập khẩu từ Ấn Độ (Bonzacim,
Microvatin, Rosiduc, Avistatin, Rosuvamarksans…), từ Hungary (Delorin), và các
thuốc do công ty dược trong nước sản xuất như Rosuvastatin STADA, Agirovastin,
Rostor, Devastin. Các thuốc này được bào chế dạng viên nén quy ước với liều
rosuvastatin 10 mg và 20 mg.
1.1.4.2.

Chỉ định

Rosuvastatin được dùng để điều trị tăng cholesterol máu, bao gồm tăng cholesterol
máu nguyên phát (loại IIa) và rối loạn lipid hỗn hợp (loại IIb): hỗ trợ cho chế độ ăn
kiêng khi đáp ứng với ăn kiêng và các liệu pháp không dùng thuốc khác (tập thể dục,
giảm cân) không đầy đủ.
Rosuvastatin cũng được dùng trong tăng cholesterol máu gia đình kiểu đồng hợp

tử: dùng hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và các biện pháp điều trị giảm lipid khác (như trích
ly LDL máu) hoặc dùng khi các liệu pháp này không thích hợp.
Rosuvastatin còn được dùng để phòng ngừa biến chứng tim mạch quan trọng ở
những bệnh nhân có nguy cơ cao [10].
1.2.

Vài nét về hệ nano tự nhũ hóa

1.2.1. Khái niệm
Hệ nano tự nhũ hóa (Self-nanoemulsifying Drug Delivery System - SNEDDS) là
hỗn hợp lỏng khan đồng nhất của dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt và dược chất,

5


có khả năng tự hình thành nano nhũ tương với kích thước giọt dầu xấp xỉ hoặc nhỏ hơn
200 nm khi được pha loãng trong nước dưới điều kiện khuấy trộn nhẹ nhàng [6].
1.2.2. Ưu, nhược điểm
1.2.2.1. Ưu điểm
Hệ nano tự nhũ hóa giúp tăng Cmax, cải thiện sinh khả dụng đường uống và hiệu
quả điều trị của thuốc chứa dược chất khó tan trong nước. Khi được đưa vào cơ thể,
SNEDDS nhanh chóng tạo thành các hạt nhũ tương có kích thước cỡ nano, là dạng hòa
tan trong dịch tiêu hóa, làm tăng diện tích tiếp xúc của dược chất với dịch tiêu hóa, tăng
vận chuyển thuốc qua niêm mạc ruột, làm tăng sinh khả dụng. Ngày càng nhiều thuốc
được nghiên cứu bào chế SNEDDS như thuốc điều trị tiểu đường typ II (glipizide,
glimepizid…), thuốc hạ lipid máu (simvastatin, atorvastatin, rosvastatin…), thuốc tim
mạch (nifedipin) và một số thuốc khác.
Dễ sản xuất và mở rộng quy mô là một trong những lợi thế quan trọng tạo nên sự
khác biệt của SNEDDS khi so sánh với các hệ mang thuốc mới như hệ phân tán rắn,
liposome và tiểu phân nano. Các thiết bị cần thiết cho sản xuất quy mô lớn SNEDDS

khá đơn giản và kinh tế, như máy trộn với cánh khuấy và thiết bị đóng nang.
So với nano nhũ tương thông thường, SNEDDS có lợi thế:
- Ổn định về nhiệt động học nên dễ lưu trữ, bảo quản.
- Cải thiện được độ ổn định vật lý và hóa học của dược chất khi bảo quản trong
thời gian dài do là một nhũ tương chưa hoàn chỉnh, chỉ là hệ thân dầu đồng thể,
không có pha nước.
- Hệ SNEDDS có thể đưa vào các dạng bào chế khác nhau như viên nang gelatin
mềm/cứng hoặc nang hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), giúp cải thiện
được tính khả thi thương mại và sự tuân thủ của bệnh nhân.
- Không có các vấn đề liên quan đến mùi vị do SNEDDS được nạp vào vỏ nang [8].
1.2.2.2. Nhược điểm
Bên cạnh những ưu điểm nói trên, hệ nano tự nhũ hóa cũng có một số hạn chế:
- Dược chất có thể bị tủa lại khi hệ SNEDDS bị pha loãng với nước, dịch tiêu hóa
làm mất đi những ưu điểm của hệ.
- Lipid được sử dụng trong SNEDDS có thể bị oxy hóa, do đó để tăng độ ổn định
của hệ cần thêm các chất chống oxy hóa tan trong dầu.
- Sau khi bảo quản một thời gian dài hệ có thể bị phân lớp. Nhược điểm này có
6


thể khắc phục bằng cách hấp thụ hệ SNEDDS vào chất mang để hóa rắn.
- Về vấn đề vỏ nang gelatin, đồng dung môi trong hệ có thể di chuyển vào vỏ của
viên nang mềm hoặc nang cứng, dẫn đến kết tủa dược chất. Bên cạnh đó, chi
phí sản xuất viên nang gelatin cao, đồng thời sở thích/tôn giáo của người bệnh
cũng là một trong những vấn đề liên quan đến việc sử dụng gelatin động vật.
Hiện nay, nang HPMC đang là một lựa chọn thay thế cho nang gelatin.
- Thử nghiệm đánh giá độ hòa tan in vitro chưa được chuẩn hóa. Hiện nay, có
nhiều phương pháp đánh giá độ hòa tan in vitro được sử dụng cho hệ SNEDDS
như: thử nghiệm hòa tan qua túi thẩm tích, sử dụng thêm các chất diện hoạt
trong môi trường hòa tan, thử nghiệm thử hòa tan với môi trường ở giá trị pH

hòa tan tốt dược chất. Tuy nhiên chưa có phương pháp nào được công nhận là
phương pháp chuẩn để đánh giá độ hòa tan in vitro cho hệ nano tự nhũ hóa [8].
1.2.3. Thành phần
Xây dựng công thức SNEDDS thành công phụ thuộc vào sự hiểu biết thấu đáo về
quá trình tự nhũ hóa và các tính chất lý hóa và sinh dược học của các thành phần được
sử dụng. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tự nhũ hóa là:
- Tính chất lý hóa và nồng độ của pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt
hoặc đồng dung môi (nếu có)
- Tỷ lệ của các thành phần, đặc biệt là tỷ lệ dầu và tỷ lệ chất diện hoạt
- Nhiệt độ và pH của pha nước nơi quá trình nano nhũ hóa xảy ra
- Tính chất lý hóa của dược chất, như khả năng thân nước/thân dầu, pKa và độ
phân cực
- Ngoài ra, việc lựa chọn tá dược phù hợp với đường dùng thuốc cũng rất quan
trọng khi xây dựng công thức SNEDDS [16].
Các thành phần của hệ SNEDDS được trình bày dưới đây:
1.2.3.1. Dược chất
Các tính chất lý hóa của dược chất như logP, pKa, cấu trúc và khối lượng phân tử,
sự có mặt của nhóm ion hóa có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của SNEDDS. Sự kết
hợp của dược chất vào SNEDDS có thể dẫn đến tăng kích thước giọt nano nhũ tương so
với SNEDDS không có dược chất. Khi nghiên cứu hệ SNEDDS với simvastatin, Rahul
P. Dixit và cộng sự đã quan sát thấy sự tăng kích thước giọt trong vùng tự nhũ hóa khi
nồng độ dược chất tăng từ 10mg đến 40mg [7].
7


1.2.3.2. Pha dầu
Pha dầu là thành phần quan trọng trong công thức SNEDDS, các thuộc tính lý hóa
của dầu (khối lượng phân tử, độ phân cực và độ nhớt) ảnh hưởng đáng kể đến quá trình
tự nhũ hóa, kích thước giọt nano nhũ tương, sự hòa tan dược chất và số phận của nano
nhũ tương và thuốc trong cơ thể.

Triglycerid mạch dài có khả năng cải thiện vận chuyển thuốc qua đường bạch mạch
ở ruột (giúp tránh chuyển hóa qua gan lần đầu), trong khi triglycerid chuỗi trung bình,
diglycerid và monoglycerid hòa tan các thuốc kỵ nước tốt hơn và làm tăng tính thấm.
Vì thế, khó có thể tìm được một loại dầu nào tối ưu được cả khả năng tự nhũ hóa và vận
chuyển thuốc. Sử dụng hỗn hợp dầu có thể giúp tối ưu hóa tính chất của pha dầu [6].
1.2.3.3. Chất diện hoạt
Việc lựa chọn chất diện hoạt cũng đóng vai trò rất quan trọng trong việc xây dựng
công thức SNEDDS. Các thuộc tính của chất diện hoạt, như HLB, độ nhớt và ái lực với
pha dầu có ảnh hưởng lớn đến quá trình tự nhũ hóa, vùng tự nhũ hóa và kích thước giọt
của nano nhũ tương. Nồng độ của chất diện hoạt trong SNEDDS có ảnh hưởng đáng kể
đến kích thước giọt nano nhũ tương. Việc lựa chọn chất diện hoạt cũng phụ thuộc vào
đường dùng và độ an toàn của mỗi chất. Tác động sinh học của chất diện hoạt phụ thuộc
vào bản chất hóa học và nồng độ của chúng. Nhiều chất diện hoạt không ion hóa như
Cremophor EL, có khả năng làm tăng tính thấm và hấp thu thuốc do nhạy cảm với P-gp
[21]. Một số chất diện hoạt có thể gây kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa và da ở nồng
độ cao. Tuy nhiên, tác dụng bất lợi của chất diện hoạt có thể được giảm bớt khi kết hợp
chúng với pha dầu.
1.2.3.4. Các chất đồng diện hoạt hoặc đồng dung môi
Các chất đồng diện hoạt hoặc đồng dung môi có thể được kết hợp trong SNEDDS
cho các mục đích khác nhau, bao gồm:
- Tăng khả năng hòa tan dược chất của SNEDDS
- Điều chỉnh thời gian tự nhũ hóa của các SNEDDS
- Điều chỉnh kích thước giọt nano nhũ tương
Sự kết hợp của các chất đồng diện hoạt trong SNEDDS có thể dẫn đến việc mở
rộng vùng tự nhũ hóa trong giản đồ pha. Các đồng dung môi như propylen glycol, PEG
và glycol ether (diethylen glycol monoethyl ether hay transcutol P), thường được sử
dụng trong SNEDDS để cải thiện khả năng hòa tan dược chất và rút ngắn thời gian cần
8

thiết cho tự nhũ hóa. Trong một số trường hợp, các alcol chuỗi ngắn, như ethanol, cũng
được sử dụng. Tuy nhiên, trong khi các đồng dung môi này có thể cải thiện việc nạp
thuốc vào SNEDDS, chúng cũng có thể ảnh hưởng tới kích thước giọt của nano nhũ
tương trong một số trường hợp [6].
1.2.3.5.

Các thành phần khác

Các thành phần khác có thể là chất điều chỉnh pH, điều vị và chất chống oxy hóa.
Một đặc tính của các sản phẩm lipid, đặc biệt là các sản phẩm có chất béo không bão
hòa là dễ hình thành peroxyd do sự oxy hóa. Các gốc tự do có thể gây ảnh hưởng đến
thuốc và gây độc tính. Chất chống oxy hóa thân dầu (ví dụ: α-tocopherol, propyl gallat,
ascorbylpalmitat hoặc BHT) do đó có thể được sử dụng để ổn định pha dầu của
SNEDDS.
Ngoài ra các đặc tính của hệ SNEDDS cũng chịu ảnh hưởng bởi pha nước khi tiếp
xúc để tạo thành nano nhũ tương.
1.2.3.6. Pha nước
Kích thước giọt và độ ổn định của nano nhũ tương chịu ảnh hưởng bởi bản chất
của pha nước mà SNEDDS sẽ tiếp xúc. Do đó, pH và hàm lượng ion của pha nước cần
được quan tâm khi thiết kế SNEDDS. Cần đánh giá khả năng tự nhũ hóa của SNEDDS
và đặc điểm của nano nhũ tương tạo thành trong các pha nước với pH và/hoặc nồng độ
chất điện giải khác nhau (tùy thuộc vào loại ứng dụng). Ngoài nước thông thường, dung
dịch Ringer, dịch dạ dày mô phỏng (pH 1,2), dịch ruột mô phỏng (pH 4,5 và pH 6,8) có
thể được sử dụng như pha nước để đánh giá sự hình thành nano nhũ tương của
SNEDDS[6].
1.3. Nghiên cứu hóa rắn hệ SNEDDS
Bên cạnh những ưu điểm như đã phân tích, SNEDDS lỏng truyền thống có rất
nhiều hạn chế như vấn đề tương tác thuốc-thuốc, tương tá thuốc-tá dược, tương tác giữa
các thành phần của thuốc với vỏ nang, dược chất tủa lại ở nhiệt độ thấp, chi phí cao, các
vấn đề liên quan đến sản xuất và độ ổn định. Việc hóa rắn hệ SNEDDS giúp khắc phục

những hạn chế này, kết hợp những ưu điểm của cả SNEDDS truyền thống và dạng thuốc
rắn, bao gồm việc cải thiện độ tan và sinh khả dụng, kiểm soát quá trình sản xuất, giảm
tổng chi phí sản xuất, cải thiện tính lặp lại của quy trình sản xuất, tăng độ ổn định, bền
vững và tính khả thi của việc nâng quy mô sản xuất.
1.3.1. Các kĩ thuật hóa rắn hệ nano tự nhũ hóa
9


Theo Tang Bo, Cheng Gang và cộng sự [26], có các kĩ thuật hóa rắn hệ nano tự
nhũ hóa sau:
1.3.1.1. Hấp phụ trực tiếp lên chất mang rắn
Có thể hấp phụ trực tiếp SNEDDS lỏng lên chất mang rắn để tạo khối bột trơn
chảy tốt. Quá trình hấp phụ đơn giản, khối bột thu được có thể đóng trực tiếp vào nang
hoặc được trộn với các tá dược thích hợp rồi dập viên. Kĩ thuật này có một ưu điểm lớn
là độ đồng đều hàm lượng cao và khả năng mang lượng lớn SNEDDS lỏng (có thể lên
tới 70% w/w).
Chất mang rắn có thể là các chất vô cơ xốp, các chất hấp phụ vô cơ có diện tích bề
mặt lớn, polyme có liên kết chéo và các chất hấp phụ nano.
1.3.1.2. Phun sấy
Kĩ thuật này được thực hiện bằng cách phối hợp SNEDDS lỏng với chất mang và
dung môi trước khi phun sấy. Hỗn dịch/dung dịch sau đó sẽ được phun thành các giọt
nhỏ vào buồng phun sấy, pha bay hơi (ví dụ như nước trong nhũ tương) sẽ bay hơi, tạo
thành bột khô dưới điều kiện nhiệt độ và tốc độ dòng khí đã được kiểm soát. Bột khô
này có thể được dùng để dập viên hoặc đóng nang.
1.3.1.3. Các phương pháp khác
Ngoài hai kĩ thuật trên, còn có một số kĩ thuật khác để hóa rắn SNEDDS như tạo
hạt ướt, đông khô, bốc hơi dung môi, tạo hạt chảy (melt granulation), đùn tạo cầu.
1.3.2. Các chất mang rắn phổ biến
1.3.2.1. Chất mang rắn vô cơ có độ xốp cao
Các chất mang rắn vô cơ thường được sử dụng là: magnesium stearat, các chất có

bản chất là silica như: silic dioxid, magnesium aluminium silicat, calci silicat,... [12],
[25]. Những chất này thường có KTTP nhỏ, diện tích bề mặt cao, có nhiều lỗ xốp, có
thể hấp phụ lượng lớn hệ lỏng. Chúng thường được sử dụng làm chất mang cho
SNEDDS lỏng trong phương pháp phun sấy hoặc hấp phụ trực tiếp để tạo thành một
dạng bào chế trung gian, sau đó dạng bào chế trung gian này được phối hợp với các tá
dược rắn khác để dập viên hoặc tạo pellet [25]. Việc sử dụng chất mang vô cơ giúp giảm
lượng tá dược rắn cần dùng từ đó tăng khả năng mang SNEDDS lỏng.
Phương pháp phun sấy sử dụng silica làm chất mang thường được áp dụng để tạo
hệ TNH rắn vì silica bản thân là một chất có diện tích bề mặt lớn, có thể có hoặc không
có lỗ xốp, đo đó có thể đóng vai trò làm chất mang để hấp phụ các chất khác. Tiêu biểu
10


trong nhóm silica là Aerosil 200 (silicon dioxide) – là dạng silica không có lỗ xốp, đã
được sử dụng làm tá dược cho viên nén từ rất lâu với vai trò làm tăng trơn chảy cho bột,
giảm ma sát, giảm dính chày cối. Tuy nhiên, hiện nay silicon dioxide còn được sử dụng
với các vai trò làm chất mang để chuyển hệ đưa thuốc từ dạng lỏng thành dạng rắn.
Trong những năm gần đây, một số silica có lỗ xốp dưới dạng thương mại đã được giới
thiệu như Parteck® SLC của Merck Millipore (Darmstadt, Đức), silica Syloid của Grace
Pharmaceuticals (Columbia, MD, USA) và Sylysia của Fuji Sylysia Chemical Ltd.
(Kasugai Aichi, Nhật Bản).
Một chất mang khác cũng rất hay được sử dụng với tên thương mại là Neusilin
(magnesium aluminometasilicat). Neusilin được sản xuất với rất nhiều loại để phù hợp
với các pH khác nhau. Trong đó loại UFL2 và US2 cho khả năng mang dược chất và
giải phóng tốt hơn các loại còn lại nên được sử dụng phổ biến hơn. Đặc biệt, tá dược
này có khả năng mang dung dịch dầu tốt hơn so với dung dịch nước và thậm chí khả
năng mang dược chất ở pha dầu của chúng còn tốt hơn các silica. Chính vì vậy, Neusilin
thường được sử dụng để mang hệ tự vi nhũ hóa và chuyển hệ thành dạng bột rắn.
Calci silicat dạng lỗ xốp cũng là một dẫn chất của silic. Bột calci silicat có màu
trắng, mịn, kích thước tiểu phân trung bình khoảng 30µm và không tan trong nước. Caici

silicat thuộc nhóm slica dạng lỗ xốp, khác với cấu trúc lỗ xốp của nhóm silic thông
thường, tá dược này có cấu trúc tinh thể hình cánh hoa (petaloid) tạo thành rất nhiều lỗ
xốp kích thước cỡ nanomet nên có diện tích bề mặt lớn, có khả năng mang thuốc cao
nên có thể hấp phụ và giữ lại các tiểu phân dược chất kích thước nano. Ngoài ra calci
silicat còn có tính chịu nén rất tốt nên dễ ứng dụng để đưa vào viên nén [2].
1.3.2.2. Các chất mang có bản chất polyme
Các chất mang có bản chất polyme thường được sử dụng là: cellulose vi tinh thể
(MCC),

polyvinyl

alcol

(PVA),

natri

carboxymethyl

cellulose

(Na-CMC),

hydroxypropyl - β - cyclodextrin (HP - β – CD) và hydroxypropyl methyl cellulose
(HPMC). Khi sử dụng chất mang có bản chất polyme, các tiểu phân SNEDDS rắn được
tạo thành có hình cầu, không đều, bề mặt xù xì. Hiện tượng này là do SNEDDS lỏng
không được hấp phụ trực tiếp lên bề mặt chất mang mà thay vào đó là hình thành các vi
nang hoặc hệ phân tán rắn. Các polyme thường sử dụng làm chất mang trong phương
pháp phun sấy hoặc hấp phụ trực tiếp [25].

11


Ngoài 2 loại chất mang trên, các chất có bản chất là protein như gelatin cũng có
thể được sử dụng như một loại chất mang.
1.3.3. Sự thay đổi các thông số dược động học của hệ nano tự nhũ hóa rắn
Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, SNEDDS rắn sẽ rã trước, sau đó mới hình thành
các giọt nhũ tương dưới sự co bóp của hệ tiêu hóa. Sau khi rã, SNEDDS rắn cũng sẽ có
quá trinh hấp thu giống như SNEDDS lỏng. Theo nhiều báo cáo đã được công bố, việc
chuyển SNEDDS từ dạng lỏng sang dạng rắn có thể dẫn đến một số khác biệt về các
thông số dược động học. Tuy nhiên, các báo cáo này vẫn chưa đủ thuyết phục và còn
gây tranh cãi [4].
Sự giải phóng in vitro của SNEDDS rắn có thể sẽ chậm hơn so với SNEDDS lỏng
do sự có mặt của lượng lớn chất mang, từ đó làm kéo dài Tmax và thời gian bán thải trong
nghiên cứu in vivo [4]. Điều này đã được quan sát thấy trong nghiên cứu bào chế
SNEDDS rắn chứa purearin của Cheng (2015), kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy
SNEDDS lỏng giải phóng trên 80% lượng DC trong 10 phút đầu, trong khi SNEDDS
rắn chỉ giải phóng khoảng 10% trong 30 phút đầu. Kết quả nghiên cứu in vivo trên chuột
cũng đã thể hiện phần nào sự tương quan với kết quả giải phóng in vitro khi Tmax và thời
gian bán thải của SNEDDS rắn (2h và 17,9h) kéo dài hơn so với SNEDDS lỏng (0,5h
và 9,4h) [5].
Nghiên cứu phát triển SNEDDS rắn cho dược chất darunavir của Inugala (2015)
cũng cho thấy tỉ lệ hấp thu ban đầu của SNEDDS lỏng cao hơn so với SNEDDS rắn.
Điều này được tác giả giải thích do dược chất trong SNEDDS lỏng đã được hòa tan tại
thời điểm tiếp xúc với vùng hấp thu. Tuy nhiên, khi so sánh các giá trị Cmax, AUC thì
SNEDDS rắn lại cho kết quả cao hơn (3,7 ± 0,28 µg/ml và 32,28 ± 2,5 µg.h/ml) so với
SNEDDS lỏng (2,98 ± 0,19 µg/ml và 22,9 ± 2,1 µg.h/ml) [11].

12

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu và các hóa chất nghiên cứu
STT

Nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Calci rosuvastatin

Enaltec- Ấn độ

TCNSX

2

Calci rosuvastatin

Viện kiểm nghiệm thuốc

Chất chuẩn

Tp. Hồ Chí Minh

SKS QT182040817

3

Capryol 90

Gattefossé- Pháp

EP

4

Cremophor RH 40

BASF – Đức

EP

5

PEG 400

BASF – Đức

EP

6

Methanol

Fisher – Mỹ

Tinh khiết phân tích

7

Acetonitril

Fisher – Mỹ

Tinh khiết phân tích

8

Ethanol 96%

Việt Nam

TCNSX

9

Nước cất

Việt Nam

DĐVN IV

10

Acid trifluoroacetic

Fisher – Mỹ

Tinh khiết phân tích

11

Acid citric monohydrat

Trung Quốc

TCNSX

12

Natri hydroxid

Trung Quốc

TCNSX

13

Acid hydrochloric đặc

Trung Quốc

TCNSX

14

Prosolv SMCC 90

JRS Pharma

EP

15

Avicel PH 101

Đài Loan

TCNSX

16

Avicel PH 102

Đài Loan

TCNSX

17

Aerosil 200

Trung Quốc

TCNSX

18

Sipernat 22 SiO2 95%

Evonik – Đức

EU 231/2012

19

Crospovidon

Trung Quốc

TCNSX

20

PVP K30

Trung Quốc

TCNSX

2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
13

Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu
STT
1
2

Thiết bị
Máy thử độ hòa tan ERWERKA DT 600
Máy đo thế zeta và xác định phân bố kích thước tiểu phân
Zetasizer Nano ZS90

Xuất xứ
Đức
Anh

4

Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC Shimadzu 20A

Nhật Bản

5

Máy đo pH Eutech Instruments pH 510

Nhật Bản

6

Máy cánh khuấy WiseStir HS – 120A

Đức

7

Máy khuấy từ gia nhiệt IKA RCT basic

Đức

8

Máy lọc nước PURELAB Classic UV, ELGA

Anh

9

Thiết bị lọc nén Sartorius SM 16249

Đức

10

Máy li tâm Hermle Z200A

Đức

11

Cân kỹ thuật TE1502S Sartorius

Đức

12

Cân phân tích Precisa XB 220A

Thụy Sỹ

13

Cân xác định độ ẩm nhanh MF50

Nhật

14

Máy phun sấy LabPlant SD-05

Anh

15

Ống siêu ly tâm Amicon Ultra – 4 50000 NMWL

Đức

16

Các dụng cụ thủy tinh khác

2.2. Nội dung nghiên cứu
2.2.1. Nghiên cứu hóa rắn SNEDDS rosuvastatin
- Nghiên cứu hóa rắn SNEDDS rosuvastatin bằng phương pháp hấp phụ trực tiếp vào
chất mang.
- Nghiên cứu cải thiện độ trơn chảy của một số công thức bột hấp phụ SNEDDS bằng
phương pháp tạo hạt ướt.
- Nghiên cứu hóa rắn SNEDDS rosuvastatin bằng phương pháp phun sấy.
14


Dựa trên các chỉ tiêu về kích thước giọt, phân bố kích thước giọt của nano nhũ
tương tạo thành, thể chất khối bột hoặc cốm chứa SNEDDS, tỷ lệ giải phóng dược chất
RCa từ các mẫu bột hoặc cốm để lựa chọn phương pháp và công thức hóa rắn phù hợp
cho các nghiên cứu tiếp theo.
2.2.2. Bước đầu nghiên cứu đóng nang cứng
- Tiến hành đóng bột hoặc cốm mang SNEDDS rosuvastatin vào nang cứng với các
cỡ nang khác nhau, lựa chọn cỡ nang phù hợp với lượng dược chất trong một viên
nang là 10 mg.
- Bước đầu nghiên cứu thử hòa tan viên nang cứng thu được.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp bào chế
2.3.1.1. Bào chế SNEDDS và nano nhũ tương chứa rosuvastatin
Trong nghiên cứu trước [1], công thức SNEDDS chứa rosuvastatin có tỉ lệ khối
lượng các thành phần như được trình bày trong bảng sau:
Bảng 2.3. Công thức SNEDDS chứa rosuvastatin
Tên thành phần

Vai trò

Khối lượng (gam)

Rosuvastatin

Dược chất

9

Capryol 90

Pha dầu

23

Cremophor RH 40

Chất diện hoạt

44

PEG 400

Chất đồng diện hoạt

33

Bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin: Cân các tá dược gồm pha dầu, chất
diện hoạt và chất đồng diện hoạt theo tỷ lệ trong công thức cho vào cốc thủy tinh có
dung tích thích hợp, khuấy đều. Cân dược chất, hòa tan trong hỗn hợp trên trong điều
kiện khuấy từ với tốc độ 100 vòng/phút, ở nhiệt độ 40°C cho đến khi thu được dung

dịch trong suốt [1]. SNEDDS chứa rosuvastatin được bảo quản trong lọ thủy tinh kín ở
nhiệt độ phòng.
Bào chế nano nhũ tương chứa rosuvastatin: Cân chính xác khoảng 0,35 gam hệ
SNEDDS vào lọ thủy tinh dung tích phù hợp, thêm 10ml nước cất vào lọ, lắc nhẹ nhàng
để tạo nano nhũ tương, để ổn định.
2.3.1.2. Hóa rắn SNEDDS bằng phương pháp hấp phụ trực tiếp
15


S - SNEDDS rắn được bào chế bằng phương pháp hấp phụ trực tiếp theo các bước
sau:
Bước 1: Rây các chất mang qua rây cỡ 250 µm. Sấy chất mang ở nhiệt độ 50°C
đến hàm ẩm < 2%.
Bước 2: Cân và chuyển hỗn hợp chất mang vào cối, trộn đều nếu cần.
Bước 3: Thêm một lượng SNEDDS vào cối, cân và tính toán lại khối lượng đã
thêm. Dùng chày và mica trộn đều đến khi thu được khối bột đồng nhất.
Bước 4: Bảo quản S - SNEDDS rắn trong túi PE kín, đặt trong hộp có chứa silicagel
được thay mới và sấy thường xuyên.
2.3.1.3. Tạo hạt S – SNEDDS
Để nghiên cứu cải thiện độ trơn chảy của S – SNEDDS, tiến hành tạo hạt bằng
phương pháp xát hạt ướt một số công thức bào chế theo mục 2.3.1.2. Cụ thể:
Bước 1: Thêm từ từ dung dịch PVP (trong cồn hoặc nước) và trộn đều với bột được
lựa chọn đến khi vừa đủ ẩm để xát hạt. Ghi lại thể tích dung dịch tá dược dính đã thêm.
Bước 2: Bột ẩm được đem xát hạt qua rây 1200 µm, sấy se cốm thu được ở nhiệt
độ 50°C trong thời gian 15 phút.
Bước 3: Sửa hạt qua rây 1000 µm, sấy hạt đến độ ẩm dưới 5%.
Bước 4: Bảo quản hạt thu được trong túi PE kín, đặt trong hộp có chứa silicagel
được thay mới và sấy thường xuyên.
2.3.1.4. Hóa rắn SNEDDS rosuvastatin bằng phương pháp phun sấy
Với chất mang là mannitol, tiến hành phun sấy dựa trên mô tả trong nghiên cứu

của Kamel, Mahmoud và cộng sự [13]. Cụ thể gồm các bước:
Bước 1: Nhũ hóa 10 gam SNEDDS rosuvastatin vào 200 ml nước cất hai lần
Bước 2: Thêm mannitol vào hỗn hợp trên với tỉ lệ SNEDDS : mannitol = 1 : 1
(w/w), khuấy từ cho tan hết.
Bước 3: Phun sấy hỗn hợp tạo thành bằng máy phun sấy SD-05 (LabPlant, Anh),
với nhiệt độ khí vào là 120°C, tốc độ cấp dịch phun là 7 ml/phút.
Với chất mang là các tá dược có bản chất MCC, tiến hành phun sấy như sau:
Bước 1: Nhũ hóa 5 gam SNEDDS vào khoảng 100 mL sau đó bổ sung đến thể tích
khoảng 200mL bằng nước hoặc Ethanol 96%, sử dụng máy khuấy từ IKA RCT basic
với tốc độ khuấy cố định ở mức 250 vòng/phút, thời gian 5 phút.

16