(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF V600E và kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y
HỌC VIỆN QUÂN Y

BÙI ĐẶNG MINH TRÍ
ĐẶNG MINH TRÍ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG, ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E VÀ
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NGOẠI KHOA UNG THƯ TUYẾN GIÁP

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

NĂM - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

BÙI ĐẶNG MINH TRÍ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG, ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E VÀ
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NGOẠI KHOA UNG THƯ TUYẾN GIÁP
Chuyên ngành

Mã số

: Ngoại khoa
: 9720104

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

Cán bộ hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Mai Văn Viện
2. PGS.TS. Nghiêm Đức Thuận

NĂM - 2019


i

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả nghiên cứu nêu trong luận án là trung thực, khách quan
và chưa từng được công bố ở bất kỳ công trình nào khác.
TÁC GIẢ LUẬN ÁN

Bùi Đặng Minh Trí


ii

MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan

Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................... 4
1.1. Biểu hiện lâm sàng.............................................................................. 4
1.1.1. Giải phẫu tuyến giáp .................................................................... 4
1.1.2. Biểu hiện lâm sàng ....................................................................... 5
1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ...................................................................... 6
1.2.1. Các xét nghiệm miễn dịch ............................................................ 6
1.2.2. Chụp X quang vùng cổ và lồng ngực ........................................... 7
1.2.3. Siêu âm tuyến giáp ....................................................................... 8
1.2.4. Xạ hình tuyến giáp và xạ hình toàn thân bằng I-131 ................. 11
1.2.5. Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ.................................................... 11
1.2.6. Chụp cắt lớp phát xạ đơn photon ............................................... 12
1.3. Đặc điểm mô bệnh học .................................................................... 12
1.3.1. Sinh thiết tức thì ......................................................................... 12
1.3.2. Chẩn đoán mô bệnh học ............................................................. 12
1.4. Đặc điểm hóa mô miễn dịch ............................................................ 16
1.4.1. RET ............................................................................................ 18
1.4.2. Các tơ trung gian ....................................................................... 18
1.4.3. HBME-1 ..................................................................................... 19
1.4.4. Cyclo-oxygenase 2 .................................................................... 20


iii

1.4.5. P53 .............................................................................................. 20
1.4.6. Ki67 ............................................................................................ 20
1.5. Đột biến gen BRAF V600E ............................................................. 21
1.5.1. Khái niệm ................................................................................... 21
1.5.2. Giá trị của đột biến gen BRAF (T1799A) trong ung thư biểu
mô tuyến giáp .............................................................................. 21
1.5.3. Các nghiên cứu về đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân
ung thư biểu mô tuyến giáp ........................................................ 23
1.6. Các yếu tố tiên lượng và tiến triển của ung thư tuyến giáp .............. 24
1.6.1. Các yếu tố tiên lượng ................................................................. 24
1.6.2. Tiến triển của ung thư tuyến giáp .............................................. 25
1.7. Điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp ................................................. 26
1.7.1. Điều trị phẫu thuật ...................................................................... 26
1.7.2. Các điều trị bổ trợ sau phẫu thuật .............................................. 37
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......... 41
2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................... 41
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ................................................. 41
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân .................................................... 41
2.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................. 41
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu .................................................................... 43
2.3.1. Chỉ tiêu lâm sàng ........................................................................ 43
2.3.3. Phân loại TNM, giai đoạn bệnh ................................................. 54
2.3.4. Nghiên cứu điều trị phẫu thuật ung thư tuyến giáp thể biệt
hóa ............................................................................................... 55
2.3.5. Nghiên cứu điều trị sau phẫu thuật ............................................ 64
2.4. Xử lý số liệu...................................................................................... 66
2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ..................................................... 68
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 69
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mô
tuyến giáp .......................................................................................... 69

iv

3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu ...................................... 69
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng ..................................................................... 71
3.1.3. Đặc điểm tế bào học và mô bệnh học sau phẫu thuật ................ 76
3.1.4. Đặc điểm xét nghiệm hormone tuyến giáp ................................ 78
3.2. Đặc điểm xét nghiệm hóa mô miễn dịch và đột biến gen BRAF
V600E ............................................................................................... 78
3.3. Đặc điểm điều trị ngoại khoa tuyến giáp .......................................... 89
3.3.1. Kết quả điều trị ngoại khoa ........................................................ 89
3.3.2. Kết quả theo dõi sau phẫu thuật 1 tháng .................................... 92
3.3.3. Kết quả theo dõi tái phát - di căn hạch ....................................... 96
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................ 100
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô tuyến giáp ..... 100
4.1.1. Tuổi và giới tính ....................................................................... 100
4.1.2. Triệu chứng lâm sàng ............................................................... 102
4.1.3. Phân loại TNM và chẩn đoán giai đoạn bệnh .......................... 105
4.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng ............................................................ 106
4.2. Đặc điểm xét nghiệm hóa mô miễn dịch và đột biến gen BRAF V600E .110
4.2.1. Kết quả xét nghiệm hóa mô miễn dịch .................................... 110
4.2.2. Kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E...................... 115
4.3. Kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa, xác
định một số yếu tố liên quan ........................................................... 120
4.3.1. Chỉ định và phương pháp phẫu thuật ....................................... 120
4.3.2. Kết quả điều trị sau phẫu thuật - Xác định một số yếu tố liên
quan .................................................................................................... 126
KẾT LUẬN ............................................................................................... 134
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN

CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


v

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
TT

Phần viết đầy đủ

Phần viết tắt

1.

AE

Acridinium ester

2.

Anti - Tg

Anti thyroglobulin

3.

BC

Bạch cầu

4.

BMI

Body Mass Index

5.

BN

Bệnh nhân

6.

BRAF

B-type Rafkinase

7.

CK

Cytokeratin

8.

COX

Cyclooxygenase

9.

CT

Chụp cắt lớp vi tính

10.

DTKQN

Dây thần kinh quặt ngược

11.

FNA

Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ

12.

FT3

Free triiodothyronine

13.

FT4

Free thyroxine

14.

GPB

Giải phẫu bệnh

15.

HBME

Hector Battifora mesothelial

16.

HC

Hồng cầu

17.

HMMD

Hóa mô miễn dịch

18.

HST

Huyết sắc tố

19.

KN

Kháng nguyên

20.

KN

Kháng nguyên

21.

KT

Kháng thể

22.

KT

Kháng thể

23.

KTC

Khoảng tin cậy

24.

NCCN

National Comprehensive Cancer Netwwork

25.

MBH

Mô bệnh học


vi

TT
26.

Phần viết đầy đủ

Phần viết tắt
P53

Tumor protein p53
Positron Emission Tomography

27.

PET

Ghi hình phóng xạ cắt lớp bằng bức xạ
positron

28.

PT

Phẫu thuật

29.

PTTP

Phẫu thuật tuyến giáp

30.

TG

Tuyến giáp

31.

Tg

Thyroglobulin

32.

TM

Tĩnh mạch

33.

TNM

T: Tumor - N: Node - M: Metastasis

34.

TQQN

Thanh quản quặt ngược

35.

TSH

Thyroid stimulating hormone

36.

TWQĐ

Trung ương Quân đội

37.

UTBMTG

Ung thư biểu mô tuyến giáp

38.

UTTG

Ung thư tuyến giáp

39.

WHO

Tổ chức Y tế Thế giới

40.

XN

Xét nghiệm


vii

DANH MỤC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

2.1.

Phân loại giai đoạn bệnh ung thư biểu mô tuyến giáp

53

theo TNM
3.1.

Phân bố theo tuổi và giới

65

3.2.

Lý do chính vào viện

66

3.3.

Thời gian phát hiện khối u đến khi chẩn đoán ung thư

67

3.4.

Một số triệu chứng lâm sàng

67

3.5.

Đặc điểm u tuyến giáp

68

3.6.

Đặc điểm hạch cổ di căn

69

3.7.

Phân loại TNM của ung thư tuyến giáp ở nhóm

70

nghiên cứu
3.8.

Phân loại giai đoạn bệnh ung thư tuyến giáp

70

3.9.

Liên quan thời gian phát hiện bệnh với một số đặc

71

điểm lâm sàng
3.10.

Liên quan giữa di căn hạch cổ với một số đặc điểm

71

lâm sàng
3.11.

Kết quả chọc hút tế bào tại khối u bằng kim nhỏ và

72

kết quả mô bệnh học sau phẫu thuật
3.12.

Liên quan giữa mô bệnh học với một số đặc điểm

73

lâm sàng
3.13.

Đặc điểm xét nghiệm hormone tuyến giáp

74

3.14.

Kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E

74

3.15.

Kết quả xét nghiệm hóa mô miễn dịch

75

3.16.

Liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với một

76

số đặc điểm lâm sàng trước phẫu thuật
3.17.

Liên quan giữa đột biến gen với nồng độ Tg

77


viii

Bảng

Tên bảng

Trang

3.18.

Liên quan giữa kích thước u với dấu ấn miễn dịch

77

3.19.

Liên quan giữa di căn hạch với dấu ấn miễn dịch

78

3.20.

Liên quan giữa giai đoạn với dấu ấn miễn dịch

79

3.21.

Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với giới tính

80

3.22.

Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với tuổi

81

3.23.

Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với mô bệnh học

82

3.24.

Liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với dấu
ấn miễn dịch

83

3.25.

Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với Tg

84

3.26.

Phương pháp phẫu thuật tuyến giáp

85

3.27.

Liên quan giữa phương pháp phẫu thuật với một số
đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

85

3.28.

Thời gian phẫu thuật

86

3.29.

Mối liên quan giữa thời gian phẫu thuật với một số
đặc điểm lâm sàng

87

3.30.

Theo dõi sau phẫu thuật

88

3.31.

Kết quả khi ra viện

88

3.32.

Biểu hiện lâm sàng

88

3.33.

Đặc điểm xét nghiệm hormone tuyến giáp sau phẫu
thuật 1 tháng

3.34.

90

So sánh nồng độ hormone tuyến giáp trước và sau
phẫu thuật 1 tháng

91

3.35.

Số lượng bệnh nhân được tái khám tại từng thời điểm

92

3.36.

Số bệnh nhân được ghi nhận tái phát theo thời gian
theo dõi

92


ix

Bảng

Tên bảng

3.37.

Liên quan giữa tỷ lệ tái phát với một số đặc điểm lâm

Trang

sàng trước điều trị

93

3.38.

Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với tái phát

94

3.39.

Thời gian xuất hiện tái phát với một số đặc điểm liên
quan

94


x

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1.

Phân bố theo tuổi

65

3.2.

Điều trị trước khi vào viện

66

3.3.

3.4.
3.5.

Tỷ lệ bệnh nhân có khối u tuyến giáp dính với tổ
chức xung quanh

86

Tỷ lệ xuất hiện hạch cổ sau phẫu thuật 1 tháng

89

Nguy cơ tái phát ở các bệnh nhân có đột biến gen
BRAF V600E

95


xi

DANH MỤC HÌNH
Hình

Tên hình

1.1.

Vị trí của các tuyến cận giáp và dây thanh quản (nhìn
nghiêng)

1.2.

Trang

1

Hạch di căn vùng cổ bên, trái phát hiện được trên phim
CT và SA

9

1.3.

Hình ảnh di căn hạch bạch huyết bên phải

10

1.4.

Hình ảnh hạch bạch huyết trên siêu âm Doppler màu

11

1.5.

Hình ảnh điển hình của ung thư biểu mô tuyến giáp thể
nhú (nhuộm HE)

1.6.

14

Hình ảnh biến thể nang của ung thư biểu mô tuyến giáp
thể nhú (nhuộm HE)

14

1.7.

Vi thể ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang (H.E x 400)

15

1.8.

Hình ảnh ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú nhuộm

1.9.

hóa mô miễn dich phát hiện CK19

18

Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (CK19 x 400)

19

1.10. Cấu trúc của gen BRAF với các điểm đột biến dòng
mầm (phía dưới) và các đột biến thể soma (phía trên)
tương ứng với các vị trí đột biến trên intron và exon đã

được công bố theo Hiệp hội tuyến giáp Anh (2014)
1.11. Phân chia các vùng hạch cổ

21
29

2.1.

Sơ đồ nghiên cứu

40

2.2.

Tư thế bệnh nhân

57

2.3.

Thì hai: Bộc lộ tuyến giáp và u

58

2.4.

Thì ba: Cắt bỏ tuyến giáo và u

60

2.5.

Kỹ thuật vét hạch cổ

61


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo Hiệp hội bệnh nhân sống sót sau khi mắc ung thư tuyến giáp
(2012), ung thư biểu mô tuyến giáp là ung thư nội tiết phổ biến nhất [1].
Peterson E. và CS (2012) nhận định [2] trong 30 năm qua, nhiều quốc gia đã
ghi nhận sự gia tăng đáng kể tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến giáp,mức tăng
trung bình là 67% ở phụ nữ và 48% ở nam giới từ năm 1973 đến năm 2002. Ở
Mỹ, theo báo cáo của Morrison S.A. và CS (2014) [3] số ca bệnh tăng 25%
trong 3 năm, hơn 56.000 người được chẩn đoán mắc mới ung thư tuyến giáp
vào năm 2012 và có hơn 200.000 người được chẩn đoán mới trên toàn thế
giới trong một năm. Hiệp hội bệnh nhân sống sót sau khi mắc ung thư tuyến
giáp [1] cũng cho rằng khoảng 70% số người được chẩn đoán ung thư biểu
mô tuyến giáp ở độ tuổi từ 20 đến 55 và tỷ lệ nam/ nữ = 7/3.
Theo Nguyễn Sào Trung (2007) [4] ở nước ta, số liệu thống kê cho thấy
tại Hà Nội, tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú là 1,9/100.000 dân,
nữ mắc nhiều hơn nam 1/2,6. Tại thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc bệnh ung
thư biểu mô tuyến giáp ở nữ là 2,8/100.000 dân và ở nam là 1,5/100.000 dân.
Ung thư biểu mô tuyến giáp được chia thành hai thể: biệt hóa và không
biệt hóa. Thể biệt hoá chiếm đa số, bao gồm thể nhú, nang và nhú - nang kết
hợp. Thể không biệt hoá bao gồm thể tuỷ, thể bất định sản.
Theo nghiên cứu của tác giả Mazzaferri E.L. (2009) [5] ung thư biểu
mô tuyến giáp thể biệt hóa phát triển chậm, biểu hiện lâm sàng giống các
bệnh lành tính khác của tuyến giáp nên dễ nhầm lẫn trong chẩn đoán. Thường

phát triển tại chỗ, xâm lấn ra vỏ tuyến giáp, tổ chức xung quanh (thực quản,
khí quản, thanh quản, thâm nhiễm da..), di căn hạch vùng cổ, di căn xa phụ
thuộc loại mô bệnh học và thời gian phát hiện bệnh. Nhà nghiên cứu người
Hàn Quốc Jun H.H. và CS (2014) [6] đã cho rằng lúc đầu u thường nhỏ, nếu
không chú ý có thể không phát hiện được.


2
Theo Kaczka K. và CS (2012) [7] trong đa số các trường hợp, sau phẫu
thuật cắt bỏ nhân tuyến giáp, bệnh lý của tuyến giáp được chẩn đoán bằng mô
bệnh học với phương pháp nhuộm HE thông thường. Tuy nhiên, có những
trường hợp không đủ thông tin cận lâm sàng đề phân biệt giữa tổn thương
lành tính và ác tính nếu chỉ nhuộm HE thông thường. Nhiều nghiên cứu của
các tác giả Lange D. và CS (2004) [8], Demellawy D.E. và CS (2008) [9] và
Fischer S (2008) [10] và những cộng sự của họ đã chỉ ra rằng, hóa mô miễn
dịch với các dấu ấn kháng nguyên - kháng thể đặc trưng có thể giúp phân biệt
rõ ràng và chẩn đoán bệnh lý của tuyến giáp.
Theo Cooper D.S. và CS (2009) [11] phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp là
biện pháp hữu hiệu nhất trong điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú.
Bên cạnh đó, các nhà khoa học đại tài Stack B.C. và CS (2012) [12], Lee B.J.
và CS (2007) [13], Keum H.S. và CS (2012) [14] và những cộng sự cũng cho
rằng nạo vét triệt để hạch cổ ở các nhóm IIa, III, IV và Vb được khuyến cáo
thực hiện khi có chỉ định để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
Hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ (2010) [15] và Hiệp hội tuyến giáp Anh
[16] cho rằng ung thư biểu mô tuyến giáp có tiên lượng tốt nếu được chẩn
đoán sớm, điều trị đúng, kịp thời. Tuy nhiên, có đến 7 - 10% bệnh nhân
ung thư tuyến giáp thể nhú tử vong trong vòng 10 năm kể từ khi được chẩn
đoán.
Tác giả Lathief S. và CS (2016) [17] cho rằng mặc dù hầu hết các ung
thư biểu mô tuyến giáp có thể được xác định trước khi phẫu thuật bằng xét

nghiệm tế bào học, nhưng có khoảng 20 - 30% các trường hợp không thể xác
định được bằng các xét nghiệm thông thường. Nhiều nghiên cứu của các tác
giả như Cheung C.C. và CS (2001) [18], Lange D. và CS (2004) [8],
Nechifor-Boilă A (2014) [19], Demellawy D.E. và CS (2008) [9] và
Wielganowicz M.J. và CS (2003) [20] đã chỉ ra rằng, hóa mô miễn dịch với
các dấu ấn kháng nguyên - kháng thể đặc trưng có thể giúp phân biệt rõ ràng


3
hơn về tình trạng bệnh lý của tuyến giáp. Trong những năm gần đây các
nghiên cứu của tác giả Liu C. và CS (2016) [21] và tác giả Liu X (2014) [22]
ghi nhận được vai trò của đột biến gen BRAF V600E trong chẩn đoán và tiên
lượng ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú.
Những vấn đề này chưa được nghiên cứu có hệ thống ở Việt Nam. Xuất
phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm
sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF V600E và kết quả điều trị ngoại khoa
ung thư tuyến giáp” với mục tiêu:
1. Phân tích một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học, hóa
mô miễn dịch, đột biến gen BRAF V600E trên bệnh nhân ung thư biểu mô
tuyến giáp thể nhú.
2. Xác định một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị và đánh giá kết
quả điều trị ngoại khoa ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú..


4
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đặc điểm lâm sàng
1.1.1. Giải phẫu ứng dụng và sinh lý tuyến giáp
Theo Netter F.H. (2014) [23] tuyến giáp gồm 2 thùy: phải và trái, trải

dài từ vòng sụn thứ 5 lên hai bên sụn giáp. Hai thuỳ nối với nhau bởi eo giáp,
bắt ngang từ sụn khí quản thứ 1 đến 4. Đôi khi có một phần tuyến giáp hình
tam giác gọi là thùy tháp, kéo dài từ bờ trên eo giáp lên trên, thùy này thường
nằm lệch sang trái so với đường giữa.

Hình 1.1. Tuyến giáp (nhìn trước)
*Nguồn: Netter F.H. (2014) [23].
Theo Hiệp hội tuyến giáp Anh [16], hormon tuyến giáp: sinh tổng hợp và nhu
cầu iod:
Tuyến giáp sản xuất hai hormon chính là triiodthyronin (T3) chiếm 10% và
tetraiodthyronin (T4) chiếm tới 90%. Tuy nhiên khi đến mô ngoại vi, phần
lớn T4 được chuyển thành T3. Trong máu T3 có nồng độ thấp hơn và thời


5
gian tồn tại ngắn hơn nhưng tác dụng lại mạnh gấp 4 lần T4. Các hormon
tuyến giáp được tổng hợp tại tế bào nang giáp, quá trình này trải qua 4 giai
đoạn.
1.1.2. Triệu chứng lâm sàng
1.1.2.1. Triệu chứng cơ năng
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [24] trong giai đoạn đầu, triệu
chứng cơ năng thường nghèo nàn, ít có giá trị. Đa số bệnh nhân ung thư tuyến
giáp đến khám vì xuất hiện khối u giáp. U tuyến giáp có thể đã có từ lâu
không thay đổi kích thước nhưng phát triển to hơn trong thời gian ngắn và
cứng hơn. Giai đoạn muộn hoặc khối u kích thước lớn, xâm lấn và thường có
biểu hiện nuốt vướng, khó thở, khàn tiếng. Ung thư thể không biệt hóa phát
triển nhanh, u to dính với mô xung quanh, xâm lấn khí quản gây nghẹt thở.
1.1.2.2. Triệu chứng thực thể
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [24] triệu chứng thực thể ung
thư tuyến giáp gồm:

+ U tuyến giáp: có thể biểu hiện một hay nhiều u tại tuyến giáp với đặc
điểm cứng, bờ rõ, bề mặt nhẵn hay gồ ghề, di động theo nhịp nuốt. Ở giai
đoạn muộn u tuyến giáp thường lớn, mật độ cứng, cố định, trên bề mặt da đỏ,
sùi loét hoặc chảy máu.
+ U tuyến giáp có thể ở một thuỳ, eo hoặc cả hai thuỳ.
+ Hạch cổ: đa số hạch cùng bên (có thể hạch cổ đối bên hoặc hai bên),
hạch cảnh, thượng đòn, dưới hàm, dưới cằm, hạch gai với đặc điểm hạch rắn,
di động, không đau. Một số trường hợp có hạch trước khi tìm thấy u nguyên
phát. Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] ở người trẻ hạch cổ xuất hiện gợi ý
ung thư tuyến giáp ngay cả khi không sờ thấy u tuyến giáp nhưng thực ra ung
thư tuyến giáp đã có thể có từ nhiều năm, một số bệnh nhân đến bệnh viện vì
một di căn xa, qua thăm khám mới phát hiện được u tại tuyến giáp.
Việc phát hiện u ở tuyến giáp trên lâm sàng nhiều khi rất khó khăn,


6
nhất là với các u nhỏ nằm sâu trong mô giáp và cho thấy được hạn chế khi
khám lâm sàng.
Hạch vùng cổ là một dấu hiệu quan trọng giúp cho phát hiện ung thư
tuyến giáp, hạch tập trung ở 2 bên khí quản, bờ ngoài, bờ trong và sau cơ ức
đòn chũm, hố thượng đòn, góc hàm. Có trường hợp ta chỉ sờ thấy hạch di căn
mà chưa sờ thấy u, nhưng thực sự đã có u còn rất nhỏ.
1.2. Đặc điểm cận lâm sàng
1.2.1. Các xét nghiệm miễn dịch
* Định lượng thyroglobulin
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] và Hiệp hội tuyến giáp Anh [16]
công bố năm 2014, nồng độ thyroglobulin (Tg) biến đổi trong ung thư biểu
mô tuyến giáp thể biệt hoá, đặc biệt sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp,
điều trị I-131 và tìm tái phát, di căn.
Tg được tiết ra từ tế bào tuyến giáp lành và tế bào ung thư biểu mô

tuyến giáp thể biệt hoá. Một lượng lớn Tg dự trữ trong tuyến giáp nhằm duy
trì chức năng tuyến giáp và dự trữ hormone. Nồng độ Tg tăng lên thì không
thể phân biệt giữa tổn thương lành và ác tính, nồng độ Tg rất cao gợi ý ung
thư giáp di căn. Tuy nhiên, ở các bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hoá
đã được phẫu thuật và huỷ mô giáp còn lại, việc định lượng nồng độ Tg huyết
thanh có giá trị cao để đánh giá tình trạng tái phát và/ hoặc di căn do ung thư
tuyến giáp. Nhiều nghiên cứu của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] cho thấy các
bệnh nhân đã được xoá bỏ hoàn toàn mô giáp, khi nồng độ Tg huyết thanh >
10 ng/ ml, thường biểu hiện tái phát và/ hoặc di căn. Độ nhạy của xét nghiệm
Tg tăng lên khi bệnh nhân trong tình trạng nhược giáp (ngừng liệu pháp
levothyroxine). Định lượng nồng độ Tg là yếu tố chỉ điểm đặc hiệu ở các
bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá đã được xoá sạch mô giáp
bằng phẫu thuật và I-131 [24].
Theo nghiên cứu của Gao Y. và CS (2009) [25] các bệnh nhân ung thư


7
tuyến giáp di căn xương và di căn phổi có nồng độ Tg cao hơn ở những bệnh
nhân di căn hạch. Ung thư tuyến giáp thể tuỷ và thể không biệt hoá không tiết
ra Tg, do vậy xét nghiệm nồng độ Tg không sử dụng để theo dõi tình trạng tái
phát và di căn ở những bệnh nhân này.
- Định lượng anti - thyroglobulin (Anti-Tg)
Ở người bình thường, Tg không tiếp xúc với các thành phần khác của
cơ thể nên hệ miễn dịch không biết tới nó. Khi các nang tuyến giáp bị tổn
thương, Tg được giải phóng vào máu và là kháng nguyên lạ, sẽ kích thích hệ
liên võng nội mô sản xuất ra tự kháng thể kháng lại Tg. Ở bệnh nhân ung thư
biểu mô tuyến giáp, các tuyến bị phá huỷ và giải phóng Tg vào máu. Thêm
vào đó, quá trình viêm sẽ kích thích tạo kháng thể.
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] và Hiệp hội tuyến giáp Anh [16]
công bố năm 2014, các bệnh nhân có nồng độ Anti-Tg càng cao thì tiên lượng

càng nặng và nguy cơ tái phát càng cao. Nếu sau điều trị I-131 hơn 1 năm mà
Anti-Tg vẫn cao thì có thể bệnh tái phát hoặc di căn. Trong quá trình theo dõi
bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp, xét nghiệm nồng độ Anti-Tg có ý
nghĩa hỗ trợ cùng xét nghiệm nồng độ Tg trong việc phát hiện bệnh tái phát
và di căn. Trong trường hợp định lượng Tg không tăng thì Anti-Tg là yếu tố đại
diện cho bệnh. Khi có mặt Anti-Tg trong huyết thanh, Anti-Tg sẽ kết hợp với Tg
có trong huyết thanh bệnh nhân để tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng
thể. Một lượng Tg nhất định đã kết hợp với Anti-Tg, do đó xét nghiệm Tg thấp
một cách giả tạo, dẫn đến tình trạng xạ hình dương tính còn Tg âm tính.
1.2.2. Chụp X quang vùng cổ và lồng ngực
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] và Hiệp hội tuyến giáp Anh [16]
công bố năm 2014, việc chụp X quang được áp dụng trong thăm dò các bệnh lý
tuyến giáp từ rất sớm. Phương pháp này đặc biệt có giá trị đối với những bướu
giáp nằm sau xương ức, khi thăm khám lâm sàng ở tư thế ưỡn cổ tối đa không sờ
thấy cực dưới của bướu thì chỉ định chụp X quang ngực để xác định bướu sau


8
xương ức là cần thiết. Chụp X quang lồng ngực có thể phát hiện được các bướu
chìm bị bỏ sót do không có dấu hiệu lâm sàng. Chụp X quang hàng loạt có thể
phát hiện được bướu sau xương ức ở 4,9% các trường hợp. Chụp cắt lớp vi tính
có hiệu quả trong việc phát hiện khối u chui xuống sau xương ức, hạch di căn,
tình trạng xâm lấn vào cơ quan xung quanh và sự thay đổi cấu trúc trong khối u,
tình trạng cột sống và sự đè đẩy vào các dây thần kinh tuỷ sống. Theo đánh giá
của Lesnik D. và CS (2013) [26] độ nhạy chung của chụp cắt lớp vi tính (CT)
đánh giá di căn hạch vùng cổ nhóm II, III, IV và VII là 77%.
Trong nghiên cứu của Lesnik D. và CS 2013 [26] ở nhóm bệnh nhân
ung thư tuyến giáp chưa phẫu thuật có 25% bệnh nhân có di căn hạch cổ
không được phát hiện trên siêu âm nhưng được phát hiện trên phim CT. Đối
với bệnh nhân sau phẫu thuật, 27% bệnh nhân có di căn hạch cổ không được

phát hiện trên siêu âm nhưng được phát hiện trên phim CT.

Hình 1.2. Hạch di căn vùng cổ bên, trái phát hiện được trên phim cắt lớp vi
tính và siêu âm.
* Nguồn Lesnik D. và CS (2013) [26]

1.2.3. Siêu âm tuyến giáp
Theo các nghiên cứu của Brito J.P. và CS (2016) [27], Trịnh Minh
Tranh (2013) [28] và Wu L.M. và CS (2012) [29], siêu âm là một phương
pháp chẩn đoán rất có giá trị đối với chẩn đoán hình thái tuyến giáp nói chung
và đặc biệt có giá trị khi phân biệt u đặc với u nang, đánh giá chính xác kích
thước, số lượng, giới hạn u.
Trong nghiên cứu của tác giả Lyshchik A. và CS (2017) [30] thì siêu


9
âm phát hiện cả u nhỏ, nằm sâu, u đặc hay u nang, điểm vôi hóa, xác định vị
trí, kích thước, giới hạn, số lượng u (đơn nhân hay đa nhân). Siêu âm để sàng
lọc u tuyến giáp và kết hợp với chọc tế bào để phát hiện sớm ung thư. Siêu âm
giúp chọc sinh thiết tế bào được chính xác hơn, nhất là u nhỏ đường kính ≤ 5
mm, u ở sâu, không thể sờ thấy trên lâm sàng. Siêu âm thấy tổ chức ung thư
phá vỡ vỏ tuyến giáp hay nằm trong nhu mô tuyến giáp, là dấu hiệu gợi ý ung
thư biểu mô tuyến giáp để có phương pháp phẫu thuật thích hợp.
Theo Asteria C. và CS (2008) [31], khi siêu âm, nếu thấy trong lòng
các nhân giáp có vôi hoá dạng các nốt nhỏ, nên nghi ngờ một ung thư tuyến
giáp thể nhú, nếu vôi hoá dạng cục, nên nghi ngờ ung thư biểu mô tuyến giáp
thể giảm biệt hoá.
Theo Trịnh Thị Thu Hồng và CS (2010) [32], độ nhạy và độ đặc hiệu
của siêu âm tuyến giáp trong dự đoán ung thư đối với bướu giáp đa nhân là
46,6% và 87%.

Hiện nay trên siêu âm có thể xác định vị trí bướu nhân, chiều cao/ chiều
rộng, cấu trúc, ranh giới đường bờ, độ sinh âm, vôi hóa, xâm lấn, di căn hạch...
Từ đó các tác giả trên thế giới đã phân loại theo nhiều bảng phân loại khác nhau
như TIRADS (2011) của Kwak J.Y. và CS [33], TIRADS (2015) của Grant E.G.
và CS [34], Tesslen F.N. và CS (2017) [35], EUROPEAN (2017) [36] giúp các
bác sĩ lâm sàng đánh giá nguy cơ ác tính và có thái độ điều trị phù hợp.
Theo hướng dẫn lâm sàng của Hiệp hội hình ảnh quốc gia của Hoa Kỳ
(2013) [37], siêu âm phát hiện những hạch cổ mà lâm sàng không nhận biết
được, hạch cổ đối bên với u tuyến giáp, kể cả hạch nhỏ 2 - 3 mm. Xác định
ranh giới, sự xâm lấn của u tuyến giáp ra tổ chức xung quanh, các ổ calci hóa
trong tổ chức tuyến giáp (ung thư tuyến giáp thể tủy). Stack B.C. và CS
(2012) [12], Yan D.G. và CS (2013) [38], Fritze D. và CS (2010) [39] nghiên
cứu trên lâm sàng, di căn hạch cổ có thể phát hiện ở 30 - 80% bệnh nhân ung
thư tuyến giáp thể nhú tùy theo phương pháp chẩn đoán và Chan A.C. và CS
(2013) [40], Giordano D. và CS (2012) [41], Wu L.M. và CS (2012) [29] siêu


10
âm có thể phát hiện đến 30% các trường hợp này.
Tuy nhiên trong báo cáo của Ito Y. và CS (2010) [42] và Lesnik D. và
CS (2013) [26], giá trị của siêu âm trong chẩn đoán di căn hạch, đặc biệt các
hạch cổ bên là thấp, dao động trong khoảng 10 - 30%. Độ nhạy chung của
siêu âm trong chẩn đoán di căn hạch vùng cổ là 62%.

Hình 1.3. Hình ảnh di căn hạch bạch huyết bên phải
*Nguồn: theo Fritze D. và CS (2010) [39]

Hình 1.4. Hình ảnh hạch bạch huyết trên siêu âm Doppler màu
*Nguồn: Kim D.W. và CS (2013) [43]

Theo Kim D.W. và CS (2013) [43]: nghiên cứu hình ảnh siêu âm hạch
vùng cổ sau phẫu thuật của 104 bệnh nhân đã điều trị phẫu thuật ung thư tuyến
giáp, trong khoảng thời gian từ tháng 1/2010 - 12/2010. Kết quả cho thấy, siêu
âm phát hiện 115 hạch trong đó số hạch ác tính được chẩn đoán bằng mô bệnh
học là 49 hạch chiếm 42,6%. Hình ảnh siêu âm gợi ý hạch bạch huyết di căn ở
những bệnh nhân sau phẫu thuật ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú bao gồm
một nút nhỏ dạng nang, hoặc nốt vôi hóa rất nhỏ bên trong hạch, hạch hình tròn
mất hồi âm, tăng tưới máu hỗn hợp hoặc trung tâm trên siêu âm doppler.


11
Tuy nhiên, theo Liu Z. và CS (2014) [44], MRI nhạy hơn siêu âm trong
việc phát hiện di căn hạch ở khoang trung tâm trong ung thư biểu mô tuyến
giáp thể nhú, nhưng không có sự khác biệt đáng kể trong chẩn đoán di căn
hạch cổ bên.
1.2.4. Xạ hình tuyến giáp và xạ hình toàn thân bằng I-131
Theo Jozaghi Y. và CS (2013) [45] việc xạ hình tuyến giáp là xét nghiệm
đánh giá hình ảnh chức năng của tuyến giáp và nhân giáp. Phần lớn ung thư
biểu mô tuyến giáp không bắt xạ mà biểu hiện bằng hình ảnh nhân lạnh. Các
nhân lạnh có nhiều khả năng ác tính hơn nhân nóng. Tỷ lệ ác tính ở bệnh nhân
có nhân lạnh là 5 - 15%. Tuy nhiên theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014)
[24], nhân lạnh trên xạ hình cũng có thể là u lành, nang tuyến...Vì vậy, chụp
xạ hình ít có giá trị chẩn đoán xác định và có thể bỏ sót những khối u nhỏ có
kích thước dưới 1 cm do độ phân giải thấp.
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] và Hiệp hội tuyến giáp Anh [16] công
bố năm 2014, việc chụp xạ hình I-131 toàn thân thường được sử dụng để phát
hiện tái phát và di căn nhưng xét nghiệm này chỉ có giá trị sau khi phẫu thuật cắt
toàn bộ tuyến giáp, bằng cách ghi hình với I-131 sau khi đã phẫu thuật tuyến giáp
từ 4 - 6 tuần, khi TSH tăng > 30 µIU/ ml mới đủ điều kiện để làm xét nghiệm. Để
đánh giá kết quả điều trị huỷ mô giáp còn sót sau phẫu thuật, nên ghi hình sau 6 12 tháng sau đợt điều trị trước đó. Đối với ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt

hoá có di căn phổi, xét nghiệm này có giá trị cao trong chẩn đoán. Chụp xạ hình
toàn thân không những có giá trị phát hiện mà còn có giá trị tiên lượng bệnh.
1.2.5. Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] và Jozaghi Y. và CS (2013) [45],
chọc hút bằng kim nhỏ đã giảm được những trường hợp phẫu thuật cắt bỏ
tuyến giáp không cần thiết.
Theo báo cáo của Nguyễn Văn Sung và CS (2012) [46] cùng với các
phương pháp chẩn đoán khác, chọc hút bằng kim nhỏ đã giảm khoảng 50% số


12
các trường hợp phẫu thuật và tăng gấp đôi tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến giáp
được phẫu thuật. Theo Jozaghi Y. và CS (2013) [45] và Trần Văn Tuấn và CS
(2010) [47] chọc hút tế bào bằng kim nhỏ đã làm giảm nguy cơ không phẫu
thuật ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp. Độ nhạy của phương
pháp này so với mô bệnh học là 85 - 90%, trong khi chọc hút các u lành tính,
độ chính xác thấp hơn khoảng 1%. Theo Trịnh Minh Tranh và CS (2009) [48],
Kaenzymov Z.A. và CS (2011) [49], Liu Y. và CS (2013) [50] đã nghiên cứu
chọc hút tế bào tuyến giáp dưới hướng dẫn của siêu âm nhằm làm tăng hiệu
quả của phương pháp chẩn đoán này.
1.2.6. Chụp cắt lớp phát xạ đơn photon
Chụp cắt lớp phát xạ đơn photon: SPECT (single - photon emission
computerised tomography) được Kuhl đề xuất đầu tiên vào những năm 60 của
thế kỷ 20 và được triển khai nhanh trong vài thập niên qua.
1.3. Đặc điểm mô bệnh học
1.3.1. Sinh thiết tức thì
Là phương pháp chẩn đoán nhanh về mô bệnh học trong phẫu thuật để
chẩn đoán ung thư tuyến giáp, được áp dụng theo phương pháp cắt lạnh. Biện
pháp chẩn đoán nhanh về tổn thương mô bệnh học trong quá trình phẫu thuật,
giúp phẫu thuật viên quyết định phương pháp phẫu thuật hợp lý, tránh phẫu

thuật không cần thiết cho 20% bệnh nhân chọc tế bào xác định là ung thư,
tránh phẫu thuật lại vì phẫu thuật nhiều lần dễ gây tổn thương tuyến cận giáp
và thần kinh thanh quản quặt ngược. Theo Jozaghi Y. và CS (2013) [45], sinh
thiết tức thì có độ chính xác 80 - 85%.
1.3.2. Chẩn đoán mô bệnh học
Theo Hiệp hội bệnh nhân sống sót sau khi mắc ung thư tuyến giáp
(2012) [1] việc chẩn đoán mô bệnh học rất quan trọng dù bất kể trước đó đã
có kết quả chẩn đoán tế bào học hay chưa. Việc xác định lại chẩn đoán và
định tuýp mô bệnh học ung thư tuyến giáp giúp các nhà lâm sàng lựa chọn