Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân nhiễm cúm AH1N1 và h5n1 nặng

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm virút cúm là một bệnh truyền nhiễm thường gặp. Trong lịch sử,
virút cúm đã gây ra nhiều vụ đại dịch lớn trên thế giới làm chết hàng triệu
người. Trong vòng 100 năm trở về đây loài người chúng ta đã trải qua hơn 10
vụ dịch cúm [7],[76] và chúng ta luôn phải chuẩn bị để đối phó với những vụ
đại dịch mới [76].
Virut cúm A có giới hạn vật chủ rất rộng, lưu hành phổ biến trên gia
cầm và một số động vật có vú. Nguyên nhân gây các vụ đại dịch cúm ở người là
do vi rút cúm A còn vi rút cúm B và C thường chỉ gây ra các vụ dịch nhỏ [38].
Virut cúm A là loại đặc biệt nhất trong các virus đường hô hấp có khả
năng biến đổi kháng nguyên nhanh chóng [14],[47]. Các vụ đại dịch cúm ở
người và động vật cùng tồn tại tạo khả năng tổ hợp gien giữa các loại vi rút [70].
Những tổ hợp gien mới có độc lực mạnh hơn khi tấn công vào cơ thể người [34].
Nghiên cứu đợt dịch từ 12/2005 đến 2/2009 Vivek Shinde và các cộng sự phát
hiện ra 11 trường hợp ca bệnh mà loại vi rút gây bệnh cúm có chứa gen của 3
loại virut: cúm chim, cúm người và cúm lợn [95]. Vi rút cúm A/H5N1 trước
đây chỉ gây bệnh ở gia cầm thì từ 1997 nó đã được phát hiện gây bệnh ở
người [25], [26].
Có nhiều thay đổi trong biểu hiện lâm sàng của bệnh cúm A ở người.
Tình trạng suy hô hấp có thể tiến đến rất nhanh kèm theo các tổn thương
ngoài phổi như ỉa lỏng, hôn mê suy thận làm nguy cơ tử vong tăng lên [30],
[81], [117], [51]. Bệnh tiến triển nặng đặc biệt ở những bệnh nhân trẻ tuổi
khỏe mạnh không mắc bệnh nền, đây là điều rất khác biệt so với những đợt
đại dịch trước đây [91], [111].
Việt Nam là nước có số ca mắc cúm A/H5N1 cao đứng thứ 3 trên thế
giới và tỷ lệ tử vong cao thứ 2 sau In-đô-ne-sia [65].


2

Khoa hồi sức tích cực bệnh viện Bạch Mai là nơi tiếp nhận nhiều bệnh
nhân nhiễm cúm A/H1N1 và H5N1 nặng từ các bệnh viện tuyến dưới thuộc
khu vực miền Bắc và miền Trung. Tại đây các biện pháp tích cực nhất và
nhiều kỹ thuật mới được áp dụng vào điều trị cho các bệnh nhân này. Cho
đến cuối năm 2010 khoa HSTC bệnh viện Bạch mai là cơ sở duy nhất ở miền
Bắc áp dụng phương pháp lọc máu liên tục có kết hợp quả lọc PMX vào điều
trị cho bệnh nhân mắc cúm nặng.
Trong nước có nhiều đề tài về bệnh nhân cúm nói chung nhưng chưa
có nghiên cứu về bệnh nhân cúm nặng. Trên thế giới có nhiều đề tài về bệnh
nhân cúm nặng nhưng bệnh cảnh lâm sàng có nhiều khác biệt giữa các vùng
địa lý khác nhau [30].
Với mong muốn phải hiểu biết đầy đủ hơn về các triệu chứng lâm sàng
cận lâm sàng và có thể điều trị tốt hơn nữa bệnh cúm A/H1N1 VÀ H5N1
nặng, chúng tôi tiến hành đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng và đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân nhiễm cúm A/H1N1 và
H5N1 nặng tại khoa HSTC bệnh viện Bạch Mai với mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân nhiễm cúm
A/H1N1 và H5N1 nặng.
2. Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân nhiễm cúm A/H1N1 và H5N1 nặng.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Tình hình dịch cúm A/ H1N1 và H5N1 ở Việt Nam và trên thế giới:
Dịch cúm A/ H1N1:
Tháng 3/2009 tại Mê-hi-cô đã bùng nổ dịch cúm H1N1 ghi nhận được
4910 trường hợp mắc bệnh trong đó có 85 trường hợp tử vong với độ tuổi
trung bình dưới 52 tuổi (tỷ lệ tử vong là 1,7%) [74]. Theo báo cáo của

Rogelio Perez-Padilla chỉ trong 1 tháng từ 3/2009 đến tháng 4/2009 có 98
bệnh nhân phải nhập viện vì viêm phổi có suy hô hấp thì 18 bệnh nhân cùng
nguyên nhân gây bệnh là do vi rút cúm A/H1N1. Trong số 18 bệnh nhân, có 7
bệnh nhân tử vong có suy đa tạng và bệnh nhân đều là những người còn trẻ,
hoàn toàn khỏe mạnh cho tới khi mắc bệnh cúm này [74].
Cũng trong khoảng thời gian rất ngắn từ 15/4/2009 đến 5/5/2009 tại Mỹ
bùng nổ đợt dịch cúm A/H1N1 với con số lớn hơn rất nhiều: 642 ca mắc, 2 ca
tử vong. Trong số này, 68 ca đã ở Mê–hi-cô nơi xảy ra đại dịch trước đó
không lâu, trước đó chưa đến 7 ngày [81].
Đại dịch cúm bắt đầu vào tháng 3 năm 2009 gây ra bởi virus cúm
A/H1N1, là sự tổ hợp gen gồm 4 phần trong đó 2 phần từ cúm lợn, một phần
từ cúm người và một phần từ cúm gia cầm [110]. Và việc tiêm chủng phòng
cúm mùa không hoàn toàn giúp con người chống lại loại vi rút có tổ hợp gien
mới này [81].
Đã có nhiều ca bệnh nhân nhiễm cúm A nhập viện trong tình trạng diễn
biến nặng, tiến triển nhanh, không đáp ứng được với các phương pháp điều trị
thông thường và có tỷ lệ tử vong cao [91], [95].


4
Ở các nước phát triển như Pháp, Mỹ nhiều kỹ thuật mới được áp dụng
vào điều trị cho bệnh nhân mắc cúm nhưng số lượng bệnh nhân tử vong vẫn
là con số đáng lo lắng. Thông khí nhân tạo được thực hiện theo ARDSnetwork
cho bệnh nhân cúm nặng có ARDS [90],[96],[41]. Có những bệnh nhân được
cứu sống sau 43 ngày thở máy [90]. ECMO (extracoporeal membrane
oxygenation) hoặc ILA (interventional lung assist) được lựa chọn như là một
giải pháp hữu hiệu để tăng nồng độ oxy máu [77], [76]. Lọc máu liên tục đơn
thuần hoặc kết hợp với màng hấp phụ PMX với mục đích loại bỏ bớt các
cytokines, làm giảm phản ứng viêm của cơ thể giúp giảm bớt thời gian thở
máy và tăng khả năng cứu sống bệnh nhân. Phương pháp này tiến hành đơn

giản hơn so với ECMO, ILA mà cũng đem lại hiệu quả điều trị tốt [20],[89].
Ngày 11/7/2009 Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã nâng cấp báo động
thành đại dịch cúm A/H1N1 ở cấp báo động cao nhất (cấp 6), là cấp báo động
đại dịch lan rộng trong cộng đồng ở ít nhất 2 đại lục [120].
Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), tính đến 3/2010 toàn thế giới đã có
213 nước có dịch cúm, số trường hợp tử vong là 16.813 người [ [115].
Dịch cúm A/H5N1:
Virut cúm A [H5N1] trước đây được phân lập trên gia cầm, chúng
nhanh chóng chuyển biến từ loại có độc lực thấp sang loại có độc lực cao gây
chết hàng loạt gia cầm [118],[50]. Năm 1997, sau đợt dịch cúm ở gà ở Hồng
Kông chúng đã lây nhiễm sang 18 người, trong đó có 6 người tử vong. Bệnh
có liên quan mật thiết đến dịch cúm trên gia cầm. Thường dịch trên người xảy
ra sau dịch trên gia cầm khoảng 7 đến 21 ngày [87].
Từ 3/2006 đến 10/2010 tại Ai cập tổng kết được 119 ca bệnh cúm
A/H5N1. Tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân này khá cao và xu hướng năm sau
cao hơn năm trước. Năm 2006 tỷ lệ tử vong là 10% còn những năm sau tăng
từ 36 đến 56% [43].


5
Trên thế giới, từ khi phát hiện ra vi rút cúm A/H5N1 gây bệnh ở người
vào năm 1997 cho đến cuối 2009 đã có tổng số 383 trường hợp nhiễm vi rút
cúm A/H5N1, trong đó tử vong 63,1%. Tỷ lệ tử vong cao ở các nước
Indonesia, Trung Quốc, Việt Nam, Thái Lan, Campuchia [117].
Ở Việt Nam từ 12/2003 đến cuối 2009 đã xảy ra 4 làn sóng dịch cúm
gia cầm A/H5N1, làm chết hàng triệu con gà vịt. Dịch trên người xẩy ra ở 32
tỉnh với 106 trường hợp mắc và 52 trường hợp tử vong với tỷ lệ 49% [7]. Các
dấu hiệu lâm sàng đặc biệt như hôn mê, ỉa lỏng, chẩy máu niêm mạc thường
xuất hiện ở những bệnh nhân tử vong. Tỷ lệ tử vong rất cao và chủ yếu ở bệnh
nhân trẻ dưới 16 tuổi [51].

1.2. Đặc điểm vi sinh vật học của virus cúm A/H1N1 và cúm A/H5N1.
1.2.1. Đặc điểm sinh học của virut cúm A
1.2.1.1. Hình thái và cấu trúc virut cúm A
HA-Hemagglutinin
NA- Neuraminidase
M1-2-- Matrix Protein(proteintạobộ
khung),
PB- Lipido Bilayer,
NS1,2- non-structural protein(protein
không cấu trúc),
NP- Nucleocapsid protein,
PB1-2 và PA-polymerase B1-2
A protein

Hình 1.1 : Cấu trúc virut cúm A
(Nguồn:s/6684/humanantibodies-neutralize-avian-flu.html)


6
Theo Ủy ban Quốc tế về phân loại
virusTaxonomy.asp?version=2009&bhcp=1),

virut ( />virut

cúm

thuộc

họ

Orthomyxoviridae, bao gồm virut cúm A, B, C, Isavirus và Thogotovirus, là
các virut có vật liệu di truyền là các RNA sợi đơn âm.
Virut cúm A là virut có vỏ bọc, cấu trúc dạng hình cầu với đường kính
từ 80-120nm hoặc hình sợi dài 200-300nm, đường kính 20nm. Vỏ bọc của
virut là hai lớp màng lipid có nguồn gốc từ tế bào chủ, trên màng có khoảng
500 cấu trúc hình gai nhô ra giống như lông. Các cấu trúc này chính là các
kháng nguyên trên bề mặt của virut, dài khoảng 10-14nm, đường kính 46nm, bản chất là các glycoprotein hemagglutinin (HA), và neuraminidase
(NA) nằm xen kẽ với nhau. Sự phân bố của các kháng nguyên trên bề mặt của
hạt virut không đều, tỷ lệ HA/NA khoảng 4/1-5/1. Bên trong màng lipid được
lót bởi một lớp protein mềm M1 (khoảng 3000 phân tử M1).
Dựa vào sự khác biệt về đặc tính kháng nguyên virut, cúm A còn được
chia thành các phân týp khác nhau. Hiện tại có 16 phân týp HA (H1-H16) và
9 phân týp NA (N1-N9) đã được phát hiện [40]. Tất cả các phân týp HA và
NA đều được hiện diện trên các chủng virut lưu hành ở loài thủy cầm [63]
Tuy nhiên, chỉ có một phân týp HA và NA nhất định lưu hành trên người như
H1N1, H1N2, H2N2, H3N2 [80].


7

Hình 1.2: Virut cúm A/ H1N1 dưới kính hiển vi siêu điện tử
(Nguồn: s/6684/human-antibodiesneutralize-avian-flu.html)[78]
Trong thực tế cho đến nay người ta chỉ tìm thấy 03 tổ hợp H1N1, H2N2
và H3N2 có thể gây bệnh ở người [120]. Tổ hợp với H5 và H7 trước đây chỉ
được nhận biết như là nguyên nhân gây bệnh ở gia cầm nhưng ngày nay nó đã
có thể gây ra bệnh cúm trên người khi xâm nhập vào cơ thể người [6], [100].
Ở Hồng Kông các nhà nghiên cứu đã phát hiện cúm A/H5N1 lây truyền từ hổ
sang hổ và gây tử vong cho hai chú hổ trong vườn thú [17].
1.2.1.2. Khả năng biến đổi gien, thay đổi cấu trúc kháng nguyên:
Virut cúm A là loại virut đặc biệt nhất trong các virus đường hô hấp có

khả năng biến đổi kháng nguyên nhanh chóng. Những biến đổi di truyền nhỏ
nhưng diễn ra liên tục trong quá trình lưu hành của virut trong tự nhiên tạo ra
các biến đổi di truyền lớn và hình thành chủng virut mới [33],[123], [100],
[63]. Đây chính là vấn đề đáng lo ngại của virut H5N1 hiện nay. Hiện tại từ


8
chỗ chỉ có khả năng gây bệnh ở gia cầm chúng đã có khả năng gây bệnh ở
người và tỷ lệ tử vong rất cao [60]. Nếu chủng H5N1 trao đổi gien HA hay
NA với một chủng cúm A đã thích nghi ở người sẽ tạo ra chủng mới có khả
năng lây từ người sang người thì đại dịch cúm mới có thể sẽ xảy ra [50],[67].
Tuy chưa gây bệnh nhưng người ta cũng đã tìm thấy vi rút A/H5N1 từ những
nhân viên y tế tham gia chăm sóc bệnh nhân nhiễm cùng loại vi rút này [67].
Từ 1990 tại Nam Mỹ các nhà khoa học đã tìm thấy loại virut cúm A/H1N1
gây bệnh ở người có chứa tổ hợp gien của các loại virut cúm gây bệnh ở gia
cầm, ở người và ở lợn [91],[76],[94].
1.2.2. Đặc điểm dịch tễ học

Hình 1.3: Vật chủ tự nhiên và tính lây nhiễm giữa các loài vật chủ
của virut cúm A
[Nguồn: />
Virut cúm là một tác nhân gây bệnh ở người, đã lưu thông trong quần
thể người ít nhất từ thế kỷ thứ 16 [44]. Virut cúm gây ra những vụ dịch tái


9
diễn mỗi 1 hoặc 3 năm, biểu hiện bệnh chủ yếu ở đường hô hấp và thường
kèm theo sốt, đau mỏi người. Có sự khác biệt rõ ràng trong vấn đề dịch tễ
giữa hai loại virut.
Virut cúm A/H1N1

Virut cúm A/H1N1 lan truyền từ người sang người qua đường hô hấp.
Virut nhân lên trong đường hô hấp sau 4 đến 6 ngày nhiễm trùng. Virut đạt
hiệu giá tối đa sau 48 giờ. Bệnh thường xảy ra vào mùa đông xuân từ tháng
giêng đến tháng tư [6].
Virut cúm A/H1N1cũng có thể lây từ động vật sang người [1], [24].
Virut cúm A /H5N1
Virut cúm A /H5N1 gặp chủ yếu trên các loại gia cầm và chim. Không
chỉ ở gia cầm bệnh mà ở các gia cầm lành cũng có thể phân lập virut. Các nhà
khoa học còn phân lập được virut từ nhiều loại vật chủ khác như động vật có
vú. Đã có nhiều bằng chứng cho thấy sau khi dịch bùng phát ở gia cầm thì
một số động vật có vú cũng bị chết với các biểu hiện giống cúm và virut phân
lập được từ chúng là virut cúm A/H5N1. Năm 2005, ở Thái Lan hai con hổ,
hai con báo và một con mèo nhà bị chết do virut này [100].
Người lây virut cúm A/H5N1 từ gia cầm, đây là loại virut có độc lực
cao đã gây ra đại dịch năm 1918 và đã được chứng minh qua thử nghiệm trên
động vật thí nghiệm [106]. Cơ chế lây lan từ người sang người chưa rõ ràng
[115]. Trong các trường hợp nhiễm virut H5N1, hầu hết các bệnh nhân đều có
tiền sử rõ ràng đã tiếp xúc trực tiếp hoặc sống trong vùng có dịch gia cầm cụ
thể như vặt lông, làm thịt gà sống hoặc chết, tham gia tiêu hủy gà chết, chăm
gà hay chim cảnh, ăn tiết canh hay thịt gia cầm chưa nấu chín [13], [36], [55]
Việc lây nhiễm từ môi trường có thể xảy ra khi môi trường thích hợp cho khả
năng tồn tại lâu dài của virut [78], [112]. Việc lây nhiễm từ người sang người


10
chưa có bằng chứng rõ ràng. Hiện tại virut H5N1 chưa lây nhiễm từ người
sang người nhưng trong tương lai điều này hoàn toàn có thể xảy ra [12], [67] .
Cả hai loại virut này sống lâu trong môi trường nước và có thể sống
tới 30 ngày ở nhiệt độ 0 0C. Thời điểm mùa đông là thuận lợi cho virut phát
triển [6].

1.3. Sinh lý bệnh học:
1.3.1. Cơ chế bệnh sinh:

Hình 1.4: Sự xâm nhập của virut cúm A
(Nguồn: />
Các thụ thể virut đóng vai trò quyết định hướng tính của virut. Ở người,
sự sao chép của virut cúm thường khu trú tại các tế bào thượng mạc của
đường hô hấp trên và dưới [44].
Hướng tính của cúm chim (H5N1) ở người chưa được làm rõ. Trên 1
trường hợp, phân tử RNA của virut được phát hiện ở phổi, ruột và lách bằng
phản ứng PCR nhưng RNA virut này là chuỗi dương, điều đó chứng tỏ virut


11
đang sao chép ở phổi và ruột [107]. Nhiều cá thể bị nhiễm virut cúm chim
H5N1 tại Hông-Kông có các triệu chứng ở hệ tiêu hóa như đường ruột, gan
đồng thời với hệ hô hấp. Virut từ những bệnh nhân này lại có độc lực đối với
hệ thần kinh của chuột nhắt [84]. Năm 2005 de Jong MD, Bach VC, Phan TQ
đã ghi nhận lại trường hợp bệnh nhân ở miền Nam Việt Nam có kết quả RTPCR dịch não tủy dương tính với cúm A/H5N1. Như vậy vi rút này có thể tấn
công con người và cùng một lúc có thể tấn công nhiều cơ quan gây suy đa
tạng.
Độc lực của virut cúm phụ thuộc vào tính phù hợp của neuraminidase
với hemagglutinin. Một virut có độc tính cao khi đã trải qua những biến dị ở
hemagglutinin sẽ cần có những biến dị bù trừ ở neuramidase mới duy trì đựơc
độc lực [17], [49].

Hình 1.4: Giả thuyết cơ chế của “cơn bão cytokines” do virut cúm gây ra
Yếu tố chìa khóa của sự khởi động “cơn bão” chính là tình trạng quá mẫn miễn dịch
không kiểm soát được do vi rút gây ra, trong đó các yếu tố (cytokine) tiền viêm và chất

12
hấp dẫn hóa học(chemokine) được sản xuất quá nhiều và nhanh từ hệ miễn dịch.
(Nguồn : />
Cơ chế gây bệnh:
Cơ chế gây bệnh ở phổi của cúm A/H5N1 và H1N1 đều giống nhau.
Sau khi xâm nhập qua đường hô hấp và nhân lên trong các tế bào biểu mô phế
nang đặc biệt là tế bào biểu mô týp 2 [60],[22]. Các tế bào bị nhiễm vi rút sản
xuất ra một lượng lớn các chất hấp dẫn hóa học(chemokines) và chất tiền
viêm (cytokine). (các protein, peptide hay glycoprotein có chức năng trong
quá trình truyền thông tin giữa các tế bào). Các chất hấp dẫn hóa học
(chemoattractant hay chemokine) và chất tiền viêm (cytokines), đựơc sản xuất
nhanh chóng sau khi các tế bào miễn dịch và tế bào biểu mô týp 2 của phế
nang bị nhiễm virut [9]. Chúng có thể được coi như là những hormones tại
chỗ có tác dụng như những chất có tính hấp dẫn hoá học đối với tế bào của hệ
miễn dịch [71]. Một số cytokines quan trọng nhất đóng vai trò như 1 chất gây
sốt nội sinh và tham gia trong bệnh sinh của sốt là: IL-1α/β, TNF α/β, IL-6,
interferon (IFN) α/γ, IL-8, và macrophage inflammatory protein (MIP)-1α.
Một lượng lớn các cytokine được sản xuất ra cùng một lúc từ các tế bào biểu
mô typ 2 của phế nang, từ các đại thực bào và các T-lympho đã được hoạt hóa
tạo ra "cơn bão cytokine" [22],[34]. Các cytokine lại tiếp tục hoạt hoá các tế
bào miễn dịch như lympho bào T và đại thực bào, kích thích chúng sản sinh
thêm nhiều cytokine hơn nữa. Bình thường, quá trình này được kiểm soát
nhưng trong một số trường hợp phản ứng của các tế bào đối với cytokine vượt
khỏi ngưỡng và vô số tế bào tại một vị trí được hoạt hoá [76]. Lúc này hiện
tượng quá mẫn miễn dịch đã trở nên không kiểm soát được [42].

Đối với mô phổi, virus cúm A/H5N1 và cúm A/H1N1 đều có khả năng
xâm nhập các phế nang của phổi, gây kích thích quá ngưỡng miễn dịch do

13
một lượng lớn cytokine được sản xuất trong các tế bào của phổi dẫn đến tình
trạng xâm nhập của bạch cầu. Nói một cách đơn giản, các bạch cầu cùng "kéo
nhau về phổi". Tương tự như một dòng cổ động viên hay một đám đông quá
khích, hậu quả do chúng để lại là huỷ hoại mô phổi, giãn mạch, tăng tiết dịch
viêm gây tràn dịch vào các phế nang của phổi và biểu hiện khó thở cùng
những triệu chứng khác của cúm xuất hiện [14],[9]. Thường thì gặp hình ảnh
viêm lan toả ở phần dưới và trên của hệ hô hấp làm mất đi các tế bào có lông
mao và dẫn tới cương tụ máu (hyperemia) hoặc thoái hoá tế bào và gây tình
trạng thâm nhiễm các bạch cầu trung tính và tế bào đơn nhân [125]. Cúm
người dẫn đến một phức hợp hiệu ứng bệnh tế bào, chết theo chương trình là
1 loạt các biến cố tế bào để cuối cùng loại bỏ hữu hiệu tế bào và các thành
phần của tế bào [22], [117], [125].

Cơn bão cytokine từ hệ hô hấp này cũng có thể trở thành phản ứng
nguy hiểm cho sự sống bởi nó còn gây tổn thương nhiều cơ quan khác ngoài
phổi [22],[110],[115]. Nó gây nên tình trạng viêm tại chỗ và toàn thân khi các
cytokine được phóng thích. Cùng với chúng là các nội độc tố được giải phóng
từ các tác nhân gây bệnh làm cho bệnh nhân nhanh chóng rơi vào tình trạng
suy đa tạng hoặc sốc nặng [39].
Một thử nghiệm trên người cho thấy sau khi tiêm một lượng anti-CD28
(monoclonal antibody TGN 1412) vào người khỏe mạnh thì ngay lập tức và
rất nhanh chóng xuất hiện tình trạng bài tiết rất nhiều cytokines gây ra tình
trạng đáp ứng viêm hệ thống của toàn bộ cơ thể [42]. Ngay sau đó là tình
trạng suy thận, đông máu nội mạch rải rác, thâm nhiễm phổi rồi suy hô hấp.
Cũng tương tự như vậy khi thử nghiệm với anti-CD20, anti-CD3, antiCD25... Đầu tiên nồng độ TNF-α sau đó là interferon và interleukin-6 tăng lên
nhanh chóng [31], [15].

14
Do đặc điểm của quá trình bệnh lý nên cơ thể có hệ miễn dịch khoẻ
mạnh lại mẫn cảm với bệnh hơn. Chính vì vậy những người trẻ tuổi lại mẫn
cảm hơn trẻ em hay người già [8],[74],[81],[95],[127].
Nguyên nhân gây tử vong ở những bệnh nhân mắc cúm thường là do
suy đa tạng, suy hô hấp, và sốc không hồi phục [108]. Đối với cúm A/H5N1
nguyên nhân tử vong chủ yếu là do suy đa tạng [121],[100]. Trong nghiên cứu
của Wiku Adisasmito trên toàn bộ 308 bệnh nhân nhiễm cúm A/H5N1 từ 12
nước trên thế giới, nồng độ cytokine trong máu bệnh nhân nhiễm cúm đươc
đo lường và kết quả cho thấy nồng độ này cao gấp nhiều lần ở bệnh nhân
nhiễm cúm A/H5N1 và đặc biệt rất cao ở những bệnh nhân nhiễm cúm
A/H5N1 tử vong [11].
Biểu hiện của bệnh cúm A/H1N1 và cúm A/H5N1 là gần giống nhau,
nhưng mức độ nguy hiểm và tử vong của cúm A/H5N1 rất cao. Điểm khác
nhau chính để có thể hướng tới chẩn đoán chính xác là yếu tố dịch tễ [7]. Cúm
A/H1N1 lây từ người sang người nên nhiều khi khó khai thác được nguồn lây
nhiễm, trong khi đó cúm A/H5N1 có nguồn lây rõ ràng là gia cầm [111].
Bội nhiễm vi khuẩn thường gặp ở cúm ngừơi và gây ra bệnh nặng và tử
vong cao chủ yếu ở người già. Các vi khuẩn, thường gặp nhất là
Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, và Haemophilus influenza
. Đối với cúm gia cầm nhiều trường hợp không tìm thấy bằng chứng của bội
nhiễm. Theo nhiều tác giả có điều này là do tiến triển của bệnh cúm A/H5N1
tiến triển quá nhanh không kịp thời gian để bội nhiễm thì bệnh nhân đã tử
vong [125].
1.3.2. Miễn dịch


15
Bệnh cúm tạo nên tình trạng nhiễm trùng cấp tính trên cơ thể ký chủ và
khởi phát một loạt các phản ứng miễn dịch kích hoạt hầu như tất cả các thành

phần của hệ thống phòng vệ miễn dịch [83].
Những đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể, do nhiễm virut hoặc do
tiêm chủng, cho phép từng cá thể và quần thể có miễn dịch bảo vệ lâu dài
chống lại chủng virut liên quan. Tuy nhiên, đối với virut cúm, tình trạng suy
giảm miễn dịch xảy ra sau nhiễm bệnh hoặc do tiêm vac-xin qua các cơ chế
chuyển dịch. Khả năng chuyển đổi kháng nguyên nhanh chóng của virut cúm
A cũng là một trong những nguyên nhân gây ra thất bại của việc tiêm chủng
[91],[81].
1.4. Đặc điểm lâm sàng bệnh cúm A:
Các thể thông thường của cúm A, B, C ở người thường nhẹ và giống
nhau, không đặc hiệu, không cần phải có hỗ trợ nhiều của y tế. Bệnh nhân có
thể được điều trị ở nhà, không cần phải nhập viện [121],[119],[72],[73]. Dựa
vào các biểu hiện lâm sàng, WHO đã phân loại mức độ nghiêm trọng của
bệnh cúm thể cúm thường và thể cúm nặng ác tính [120].
1.4.1. Thể cúm thường
o Thời kỳ ủ bệnh: nhiều nhất là 7 ngày [51], thường là từ 2 đến 4 ngày
và không có triệu chứng gì [117].
o Thời kỳ khởi phát: thường có các triệu chứng sau
 Đột ngột sốt cao 39-40oC, có thể có rét run.
 Đau mỏi toàn thân
 Nhức đầu buồn nôn
o Thời ký toàn phát : Nổi bật với các hội chứng và triệu chứng sau
 Hội chứng nhiễm virut:


16
 Sốt cao liên tục 39-40oC, kéo dài 4-7 ngày, đôi khi chỉ khoảng
3 ngày.
 Môi khô, mạch nhanh huyết áp dao động.
 Nước tiểu có thể ít đi và sẫm mầu hơn khi không bù được

nước, dịch.
 Hội chứng hô hấp: Đối với cúm thường thì có biểu hiện: viêm
long đường hô hấp trên (chảy nước mũi, hắt hơi, đau họng, đau ngực, ho
khan, ho có đờm ,..). Viêm thanh khí quản, khó thở nghe phổi không có ral
hoặc ít ral ẩm.
 Các triệu chứng khác hiếm gặp hơn: nôn, ỉa lỏng [95], [105],
viêm kết mạc mắt đỏ…
1.4.2.Thể cúm nặng (ác tính)
 Bệnh diễn biến rất nhanh, sốt cao liên tục kèm theo các biểu hiện
thần kinh : vật vã lo lắng, rối loạn ý thức, hôn mê, co giật [76],[31],[105].
 Suy hô hấp nặng: khó thở, thở nhanh, SPO 2 tụt, co rút cơ hô hấp,
ho lẫn đờm có thể có bọt hồng hoặc máu, nghe phổi nhiều ral ẩm… với đặc
điểm diễn biến rất nhanh. Tình trạng suy hô hấp được đánh giá và theo dõi
liên tục qua các dấu hiệu lâm sàng, kết quả khí máu. Tỉ số giữa chỉ số PaO2 và
FiO2 (P/F)được dùng để đánh giá mức độ tổn thương phổi. P/F nhỏ hơn
200mmHg thì tổn thương phổi lúc này được coi là tổn thương dạng ARDS[9].
 Rối loạn chức năng đông máu: giảm tỷ lệ protrombin, tăng
APTT [19], [111],[117], [18].
 Rối loạn vận mạch, hệ tuần hoàn: mạch nhanh, huyết áp tụt.
 Rối loạn chức năng các cơ quan và các hệ cơ quan khác: gan,
thận, thần kinh…


17
 Suy đa phủ tạng: Những bệnh nhân này thường tiên lượng rất
nặng, có thể tử vong [8],[34].
1.4.3. Các biến chứng của bệnh cúm
o Bội nhiễm vi khuẩn, nấm [15].
Biến chứng viêm phổi:
 Thường do các vi khuẩn Streptococcus, Pneumococcus, Pfeiffer ...

 Biến chứng này đã từng là nguyên nhân chính dẫn đến tỷ lệ tử vong
cao trong đại dịch năm 1918 [76], [94].
 Nhiễm nấm sảy ra khi bệnh nhân phải điều trị dài ngày bằng kháng
sinh hoặc là một nhiễm trùng bệnh viện [121].
o Biến chứng tim mạch: viêm cơ tim, viêm nội tâm mạc, viêm màng
ngoài tim dẫn đến rối loạn nhịp, rối loạn dẫn truyền, tràn dịch màng ngoài tim
rồi suy tim [60].
o Biến chứng toàn thân: nhiễm trùng máu, suy giảm hệ thống miễn dịch,
suy đa tạng. Biến chứng suy đa tạng là biến chứng nguy hiểm nhất và là
nguyên nhân chính gây ra tình trạng tử vong của các bệnh nhân mắc cúm
nặng [61]. Đặc biệt các bệnh nhân nhiễm cúm A/H5N1, biến chứng suy đa
tạng nâng tỷ lệ tử vong lên đến 78% (năm 2008) trong số bệnh nhân nhiễm
cúm A/H5N1 trên toàn thế giới [11].
Những biến chứng này chính là nguyên nhân kéo dài quá trình điều trị
của các bệnh nhân mắc bệnh cúm nặng [31].
1.4.5. Các yếu tố tiên lượng bệnh nặng: [94],[121], [51] [24]
o Bệnh nhân đến cấp cứu muộn sau 48 giờ.
o Bệnh mãn tính: hô hấp, tiết niệu (thận), tiêu hóa (gan),tâm thần…


18
o Suy giảm miễn dịch: Người bệnh có thai; Người già; Bệnh nhân ung
thư, Bệnh nhân nhiễm HIV, Bệnh nhân đang điều trị bằng các thuốc ức chế
miễn dịch [24].
1.5. Cận lâm sàng
1.5.1. Các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm cúm A/H1N1 và cúm A/H5N1
Cho tới nay, toàn bộ các kỹ thuật xét nghiệm có thể áp dụng trong chẩn
đoán virut cúm A bao gồm: phân lập virut, phát hiện kháng nguyên, phát hiện
RNA của virut bằng ký thuật RT-PCR, Real-time RT-PCR và phát hiện sự
tăng hiệu giá kháng thể trong huyết thanh bệnh nhân. Kỹ thuật xét nghiệm đòi

hỏi có độ tin cậy cao, thời gian xét nghiệm nhanh và dễ thực hiện [55],[52].
Trong điều kiện cho phép ở Việt Nam cho tới cuối năm 2010 chúng ta
có thể áp dụng vào thực tế lâm sàng thuận tiện nhất là RT-PCR, và Test nhanh.
- Test nhanh: Được thực hiện với kháng thể. Nó cho phép xác định sự có
mặt của kháng nguyên cúm A hay B mà không xác định được phân typ.
Phương pháp này có độ nhạy không cao nhưng có kết quả nhanh. Không nên
quá chủ quan khi có kết quả âm tính [34],[48],[8]. Có hai trường hợp bệnh
nhân là người Indonesia có kết quả cùng âm tính với Test nhanh cúm A nhưng
khi làm RT-PCR thì cho kết quả dương tính với cúm A (H5N1) [34], [110],
[51].
- RT-PCR (Revers Transcription-Polymerase Chain reaction) và Realtime RT-PCR: Là kỹ thuật dựa trên việc phát hiện các trình tự gien đặc hiệu
cho virut cúm A và đặc hiệu cho phân typ của virut cúm A là HA và NA. [31].
Độ nhậy và độ đặc hiệu cao, dùng để khẳng định chẩn đoán [54], [51].
1.5.2. Các xét nghiệm máu
Xét nghiệm máu cho thông tin về các thay đổi ở công thức máu, chức
năng gan như tăng men AST và ALT, rối loạn đông máu, suy chức năng


19
thận…. Rất nhiều nghiên cứu trên bệnh nhân cúm nặng cho thấy tình trạng rối
loạn đông máu ở các mức độ xảy ra ngay từ khi bệnh nhân vào khoa Hồi
sức tích cực [117],[18],[55]. Các rối loạn điển hình ở hệ huyết học là: giảm
số lượng bạch cầu chung, dòng bạch cầu trung tính, dòng bạch cầu lympho,
tiểu cầu [55], [86].
Một nghiên cứu trên 67 bệnh nhân nhiễm cúm A/H5N1 ở Việt Nam từ
2004 đến 2006, ở những bệnh nhân tử vong thấy xuất hiện tình trạng giảm
bạch cầu trung tính và tăng men gan từ rất sớm [66]. Và nhiều nghiên cứu
khác cho thấy ở những bệnh nhân bị tử vong, đều có tăng men AST và ALT từ
rất sớm trong đó AST tăng nhiều hơn [60],[83]. Sau tình trạng giảm men gan
là tình trạng giảm protrombin và các yếu tố đông máu khác. Tình trạng suy

giảm chức năng gan cấp này càng nặng hơn khi bệnh nhân rơi vào tình trạng
sốc.
Đường máu tăng được ghi nhận ở hầu hết các bệnh nhân nặng và đã từng
được coi như là dấu hiệu độc lập tiên lượng trước bệnh cúm nặng. Nhưng cho
đến nay cơ chế của dấu hiệu tăng đường máu chưa được khám phá. Giải phẫu
tử thi của những bệnh nhân có tăng đường máu này, người ta thấy tuyến tụy
không bị tổn thương [122].
Khí máu được theo dõi liên tục để đánh giá tình trạng suy hô hấp và tổn
thương các cơ quan khác. Đây là xét nghiệm cần và không thể thiếu đối với
nhóm bệnh nhân xếp loại nặng [89].
1.5.3. X- quang tim phổi
Tổn thương ở phổi là tổn thương chính và cũng là nguyên nhân gây tử
vong ở các bệnh nhân mắc cúm [22], [57].
Những hình ảnh tổn thương thường gặp trên phim chụp X quang phổi
trong bệnh cúm:


20
 Tổn thương thâm nhiễm nhu mô phổi(hình mờ, không đối xứng,
không có hệ thống, rải rác vùng hai đáy và xung quanh rốn phổi).
 Hình mờ nhạt có hệ thống khu trú hoặc nặng hơn là đông đặc ở 1 hoặc
2 bên, tổn thương 3-4 thùy phổi hay toàn bộ phổi.
 Nhiều khi là tổn thương phổi kẽ khu trú dạng lưới hay nốt không qúa
một phân thùy [28].
 Có kết hợp: tràn dịch, tràn khí màng phổi, bóng tim to ... [5], [128].
So với các tổn thương viêm phổi do nguyên nhân khác, tổn thương viêm
phổi nguyên nhân do virut cúm có điểm đặc biệt:
 Các dấu hiệu X-quang nhiều khi rất phong phú nhưng lại mâu thuẫn
với các dấu hiệu thực thể, dấu hiệu lâm sàng nghèo nàn. Hình ảnh tổn thương
trên phim đã có nhưng chưa xuất hiện tình trạng khó thở trên lâm sàng [5].

 Hình ảnh tổn thương trên phim x-quang thay đổi rất nhanh nên
thường phải chụp nhiều lần tùy theo thay đổi của tình trạng lâm sàng của
bệnh nhân [121].

Lúc vào viện

12 giờ sau vào khoa

18 giờ sau vào khoa

25 giờ sau vào khoa


21
Hình 1.5: Ảnh x-quang phổi của bệnh nhân mắc cúm A/H5N1.
Bệnh nhân nam 27 tuổi. Tử vong.
Nguồn: Phim x-quang phổi của bệnh nhân H.M.Đ điều trị
tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện Bạch Mai năm 2008.
1.6. Chẩn đoán
1.6.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh nhân nhiễm cúm A/H1N1 và
cúm A/H5N1
Theo nhiều hiệp hội hô hấp, bệnh truyền nhiễm trên thế giới, khi có đầy
đủ trang thiết bị, việc chẩn đoán xác định bệnh cúmA/H5N1 và A/H1N1 được
khẳng định khi có đầy đủ các điều kiện như sau [65],[68], [71],[121]:
o Có yếu tố dịch tễ rõ ràng.
o Sốt cao, thường trên 380C.
o Kèm theo một trong các dấu hiệu: ho, đau họng, khó thở.
o Các Test chẩn đoán xác định bệnh: khi có kết quả dương tính với một
hoặc nhiều hơn những test sau:
 Phân lập được virut.

 RT-PCR dương tính với chủng loại cúm A/H5N1 và A/H1N1.
 Tìm được kháng nguyên của virut bằng phân tích miễn dịch huỳnh
quang cúm dựa vào kháng thể tương ứng.
 Tăng lượng kháng thể gấp 4 lần giũa 2 lần xét nghiệm huyết thanh.
Đứng trước tình hình dịch bệnh ngày càng phát triển, Bộ Y tế Việt Nam
đã cân nhắc và đưa ra phác đồ chẩn đoán bệnh cúm phù hợp với điều kiện
kinh tế xã hội Việt Nam như sau [phụ lục 07]:
o Yếu tố dịch tễ:
Trong vùng dịch
Tiếp xúc với người bệnh, với gia súc bị bệnh.
o Dấu hiệu lâm sàng:


22
 Sốt 38oC trở lên.
 Có một trong các triệu chứng hô hấp như ho, đau ngực hay khó thở.
 Có các triệu chứng của hệ tuần hoàn như nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, sốc.
 Có các triệu chứng khác như đau cơ, đau đầu, tiêu chảy. Tổn thương ở
hệ thần kinh. Suy đa tạng.
Theo một số nghiên cứu và tổng kết, bệnh nhân nhiễm cúm AH5N1 có
bệnh cảnh lâm sàng đặc biệt hơn so với cúm A/H1N1. Xuất hiện triệu chứng
ban đầu là tiêu chảy cấp sau đó nhanh chóng chuyển sang hôn mê rồi mới đến
suy hô hấp và tỷ lệ tử vong của bệnh này cao hơn so với cúm AH1N1 [111],
[112]. Bệnh cảnh lâm sàng đặc biệt này đôi khi gây ra sự chậm chễ trong chẩn
đoán và làm tăng nguy cơ tử vong của bệnh nhân.
o Dấu hiệu cận lâm sàng:
 Số lượng bạch cầu bình thường hoặc giảm.
 Độ bão hòa oxy máu giảm. Giảm SpO2 và PaO2. PaO2/FiO2 giảm
dưới 300 khi có tổn thương phổi cấp (ALI) hoặc dưới 200 khi có suy hô hấp
cấp tiến triển (ARDS) [9].

 Hình ảnh tổn thương X-quang diễn tiến nhanh, thay đổi hằng ngày [60].
o Chẩn đoán vi sinh vật [1],[2], [121]:
 Lấy bệnh phẩm: ngoáy họng, lấy dịch tỵ hầu, dịch phế quản.
 Xét nghiệm giúp chẩn đoán xác định bệnh là xét nghiệm RT-PCR
dương tính với cúm A/H1N1 và cúm A/H5N1.
1.6.2. Chẩn đoán, phân loại lâm sàng theo mức độ:
Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), CDC, hướng dẫn chẩn đoán và điều
trị bệnh nhân cúm của hội hô hấp các nước Đức, Mỹ, Trung Quốc đều có một
quan điểm chung là phân loại bệnh nhân theo hai mức độ như trên đã trình


23
bầy. Những bệnh nhân được xếp vào nhóm cúm thường có thể điều trị tại nhà
còn nhóm bệnh nặng ác tính cần được nhập viện và điều trị tại khoa lây của
bệnh viện hay khoa hối sức cấp cứu [71],[121], [24],[65].
Theo hướng dẫn của hiệp hội hô hấp nước Anh, các bệnh nhân nghi
nhiễm cúm cần được theo dõi sát và nếu có ít nhất 02 trong số những biều
hiện như sau sẽ xếp vào loại nặng và lưu lại ở bệnh viện điều trị [121]:
1. Nhiệt độ cao trên 37o8.
2. Nhịp tim cao hơn 100 lần/phút.
3. Nhịp thở cao hơn 24 lần/phút.
4. Huyết áp tâm thu thấp hơn 90mmHg.
5. Độ bão hòa oxy thấp hơn 90%.
6. Không có khả năng ăn uống bằng đường miệng.
7. Trạng thái tâm lý có thay đổi bất thường.
Trong hoàn cảnh thực tế ở Việt Nam, bộ y tế Việt Nam đã đưa ra phác đồ
chẩn đoán các mức độ lâm sàng của bệnh cúm như sau [1],[2]:

Loại

Tình
trạng
hô hấp

SpO2

PaO2

X quang phổi

Tổn
thương
các tạng

Nhẹ

Không
khó thở

> 92%

> 80mmHg

Thâm nhiễm khu
trú một bên hoặc
tổn thương không
rõ rệt

Không

Trung
bình

Khó thở,
tím

88 - 92%

60 – 80 mmHg

Thâm nhiễm khu
trú hai bên hoặc
lan tỏa một bên

Không

Nặng

Khó thở,
tím

< 88%

< 60mmHg

Thâm nhiễm lan
tỏa hai bên

Suy đa
tạng, sốc

24

Sử dụng các thang điểm SOFA (sequential organ failure assessment
score): đánh giá rối loạn chức năng tạng hàng ngày ở các bệnh nhân nhiễm
khuẩn và các bệnh nhân hồi sức nói chung.
Thang điểm này đánh giá rối loạn chức năng của 06 hệ cơ quan: Tim
mạch, hô hấp, gan, thận, thần kinh trung ương và huyết học. Mỗi tạng tối đa
cho 4 điểm. Điểm SOFA có giá trị từ 0 đến 24 điểm.
Hiện nay, để đánh giá tình trạng suythì nhiều tác giả thường sử dụng
bảng điểm SOFA vì nó có nhiều ưu điểm:
1. Thứ nhất, thang điểm này cho phép đánh giá diễn biến của rối loạn
chức năng của các tạng một cách liên tục, điều này phù hợp với quan niệm
hiện nay: sự phát triển của MOFS là một quá trình động, diễn biến liên tục,
không tuân theo quy luật "tất cả hoặc không" như các định nghĩa trước đây áp
dụng.
2. Thứ hai, thang điểm SOFA cho phép đánh giá sự suy của các tạng chủ
yếu một cách tách biệt. Cuối cùng là sự tiện lợi trên lâm sàng và đã được
kiểm chứng bằng nghiên cứu lớn, đa trung tâm.
Theo bảng điểm SOFA: Chẩn đoán suy tạng khi điểm SOFA ≥ 3 và tăng
1 điểm SOFA so với khi nhập viện [46], [92].
Thang điểm APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health
Evaluation) Mức điểm 0-71 điểm, độ lớn của điểm và nguy cơ tử vong tỷ lệ
thuận. bảng điểm này có nhược điểm lớn là chỉ đánh giá suy tạng theo kiểu
"có hoặc không" và mới chỉ được kiểm chứng về giá trị dự báo tử vong. Trong
thang điểm sử dụng 12 chỉ số sinh lý và 2 chỉ số về bệnh kèm theo [114].
Cả hai thang điểm dùng để tiên lượng kết quả điều trị của bệnh nhân
nằm trong khoa hồi sức tích cực. Thay đổi thang điểm trong 24 và 48 giờ tỷ lệ
thuận với nguy cơ tử vong của bệnh nhân [46],[114],[38].

1.7. Điều trị bệnh nhân cúm nặng


25
Đứng trước tình hình đại dịch cúm A/H1N1 và cúm A/H5N1 ngày càng
gia tăng, mức độ bệnh ngày càng nặng, nhiều hiệp hội đã đưa ra hướng dẫn
điều trị bệnh cúm A. Tổ chức y tế thế giới (WHO) cũng đã triệu tập nhiều nhà
khoa học trên thế giới cùng thống nhất và đưa ra phác đồ thống nhất hướng
dẫn điều trị bệnh cúm của tổ chức y tế thế giới [68], [119].
1.7.1. Nguyên tắc điều trị chung:
o Cách ly bệnh nhân.
o Thuốc kháng virut(antivirals) : thuốc được dùng càng sớm càng tốt
Như phần cơ chế bệnh sinh đã trình bầy, các vi rút tấn công các tế bào
của cơ thể làm sản sinh ra các chất hấp dẫn hóa học và tiền viêm làm kích
hoạt toàn bộ hệ miễn dịch. Chính vì vậy dùng thuốc kháng vi rút sớm sẽ kịp
thời ngăn chặn từ đầu việc hình thành cơn bão cytokines và làm giảm các
phản ứng tiếp theo [79], [121].
Có hai nhóm thuốc chính dành cho điều trị bệnh cúm là thuốc ức chế
neuraminidase (neuraminidase inhibitors)và adamantanes(ức chế kênh i-on
M2 tên tiến Anh là M2 ion channel inhibitor) [11],[59],[72],[119].
 Nhóm thuốc ức chế neuraminidase có hai loại được lưu hành trên
thị trường là zanamivir và oseltamivir. Hai loại thuốc này dùng cho điều trị
cả cúm A và B.
Oseltamivir dùng đường uống, nên dùng thuốc càng sớm càng tốt [21],
[29], [56], [59],[79]. Nhiều tác giả cho rằng nên dùng oseltamivir sớm trước
48 giờ kể từ lúc khởi bệnh sẽ có tiên lượng điều trị tốt hơn [121]. Theo Iain
Stephenson và các cộng sự oseltamivir được cho từ sớm hơn trong vòng 2430 giờ đầu đem lại hiệu quả rõ rệt [51]. Với bệnh nhân nhiễm cúm A/H5N1
nặng nếu mắc bệnh trong thời gian đang có dịch cúm A/H1N1 lưu hành thì
liều cần được tăng lên gấp đôi là 150mg mỗi 12 giờ [120], [127].